肝癌術(shù)后治療與復(fù)發(fā)風(fēng)險控制

畢新宇

原發(fā)性肝癌目前是我國第四位常見惡性腫瘤及第三位腫瘤致死病因，其中肝細(xì)胞癌(簡稱肝癌)，占原發(fā)性肝癌的85%～90%，嚴(yán)重威脅我國人民健康[1]。近年來肝癌的治療不斷進步，新的治療理念、治療方法不斷涌現(xiàn)。但局部消融、肝移植和肝切除仍是目前公認(rèn)的肝癌根治性治療手段。以射頻消融為代表的局部消融治療對于小肝癌尤其是直徑≤2 cm的肝癌可達到與肝切除相似的療效，但其無瘤生存率仍遜于肝切除，且對于臨近膽囊或位于肝臟表面臨近周圍臟器的肝癌，由于易因副損傷而導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，使得射頻消融難以實施。而肝移植由于費用昂貴及供體短缺，亦限制了其在臨床的廣泛推廣應(yīng)用。因此，到目前為止，手術(shù)切除仍然是肝癌患者獲得長期生存的最重要治療手段，對于不合并門脈高壓及血清膽紅素正常的早期患者，手術(shù)切除后5年生存率可達70%。但遺憾的是，肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是肝癌外科治療需要面臨的最為嚴(yán)峻的問題，總復(fù)發(fā)率可達40%～70%[2]，即使是小肝癌，復(fù)發(fā)率仍可達到40%以上。術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗和患者死亡的最主要原因，因此，如何降低肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是提高肝癌外科治療療效的關(guān)鍵。

1 肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移

目前認(rèn)為，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)主要為兩種方式，一種是原發(fā)灶的播散，另一種是在肝硬化基礎(chǔ)上的多中心發(fā)生。早期復(fù)發(fā)多與原發(fā)灶播散相關(guān)，而晚期復(fù)發(fā)多與多中心發(fā)生有關(guān)，但究竟以哪個時間點判斷早期還是晚期復(fù)發(fā)各中心報道并不相同，目前也沒有公認(rèn)的界限。另外，肝切除數(shù)年后仍可見肝外遠處轉(zhuǎn)移，提示晚期亦可有原發(fā)灶轉(zhuǎn)移因素的存在。同時，影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素很多，不同文獻報道并不相同，其中最重要的包括：腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、有無血管侵犯、肝臟功能、肝硬化程度、血清AFP水平、肝硬化程度、病理分級、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否R0切除等[3]。這都說明，肝癌存在廣泛的異質(zhì)性，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原因十分復(fù)雜。

2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險控制

國內(nèi)外學(xué)者一直在積極尋找能夠有效降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的方法，但到目前仍沒有經(jīng)過高級別證據(jù)證明且被廣泛接受的輔助或新輔助治療方案。術(shù)后化療或TACE治療并不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)，全球多中心三期臨床研究亦證明，靶向藥物索拉非尼亦不能降低肝癌根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)概率[4]。其他如維甲酸、維生素K2、卡培他濱、131I標(biāo)記的碘油肝動脈灌注、干擾素等，雖有一定的療效，但臨床獲益仍不肯定[5]。也有研究顯示，對于高危復(fù)發(fā)的肝癌患者，術(shù)后TACE、口服索拉非尼、術(shù)中肝動脈或門靜脈插管化療能夠降低術(shù)后復(fù)發(fā)，對于切緣小于1 cm的中央型肝癌，術(shù)中放療也能降低術(shù)后復(fù)發(fā)[6]，但是上述研究多為單中心、小樣本的回顧性研究，證據(jù)級別不高，尚需要高級別證據(jù)支持。因此，如何降低肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，基于目前的研究狀況，筆者認(rèn)為，降低肝癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險應(yīng)著眼于以下幾點。

2.1 嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤大小、數(shù)目、分期密切相關(guān)，相比于歐美指南較為嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證，中國及亞太專家對于手術(shù)更為積極。這雖然能夠使部分患者獲得手術(shù)機會并獲得好于TACE或系統(tǒng)治療的療效，但必然會提高術(shù)后復(fù)發(fā)概率。外科醫(yī)生應(yīng)該牢記，終極目標(biāo)不是單純切除腫瘤，而是盡最大努力延長患者的生存。選擇手術(shù)不應(yīng)著眼于技術(shù)上能否切除，更應(yīng)著眼于患者能否從手術(shù)中獲益。因此，術(shù)前仔細(xì)評估腫瘤的分期，全面判斷患者是否存在高危復(fù)發(fā)因素，預(yù)估術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，選擇最適宜的患者行手術(shù)治療，是降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。

2.2 積極抗病毒治療 在我國，85%以上的肝癌與乙型肝炎病毒感染相關(guān)，病毒感染的狀態(tài)與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究表明，積極地抗病毒治療，能夠有效地降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)概率，改善生存，因此在抗腫瘤治療的同時一定要考慮對乙肝病毒的治療。2014版《HCV/HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識》明確指出，HBV相關(guān)性肝癌患者若檢測HBV DNA陽性，在肝癌綜合治療方案基礎(chǔ)上，均應(yīng)給予核苷類似物抗病毒治療。HBV相關(guān)性肝癌檢測HBV DNA陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測HBV DNA；如監(jiān)測過程中 HBV DNA陽性且間隔2周復(fù)查仍為陽性，則可選擇核苷類似物長期治療[7]。

2.3 重視肝癌的個體化綜合治療 隨著腫瘤綜合治療理念的不斷深入，多學(xué)科綜合治療(multiple disciplinary team,MDT)已成為惡性腫瘤治療的最佳模式。由于肝癌在生物學(xué)行為，病因?qū)W，組織病理及分子分型等方面存在廣泛的異質(zhì)性，且肝癌治療領(lǐng)域不斷出現(xiàn)新的理念，新的技術(shù)，傳統(tǒng)的治療方法也在不斷進步。這就使得單靠一個科室，一個醫(yī)生很難為患者提供最佳的治療方案，單靠手術(shù)也不能使患者獲得更大的生存獲益。因此，無論肝癌的術(shù)前評估，治療方式的制定以及術(shù)后輔助治療，都需要由MDT討論決定，通過制定個體化綜合治療方案并根據(jù)患者對治療的反應(yīng)不斷調(diào)整，才能盡最大可能降低術(shù)后復(fù)發(fā)，提高總體療效。

2.4 嚴(yán)密定期隨訪 可以預(yù)見，在新的有效的輔助治療手段出現(xiàn)前，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是困擾肝癌外科治療的最主要因素，也是外科醫(yī)生在相當(dāng)長一段時間內(nèi)需要面臨的最重要問題。但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并不代表治療的失敗或終結(jié)，如果早期發(fā)現(xiàn)，大部分患者仍能夠通過積極的再次手術(shù)或者綜合治療獲得滿意的療效，甚至再次達到無瘤生存。因此肝癌術(shù)后定期隨訪至關(guān)重要，術(shù)后2年內(nèi)為復(fù)發(fā)高峰期，需要每3個月進行復(fù)查，2年后可每半年復(fù)查1次。一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可在MDT指導(dǎo)下給予積極治療，以獲得更長期的生存。

綜上所述，雖然肝癌的治療取得了長足的進步，但術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是困擾肝癌外科治療的主要問題，在MDT指導(dǎo)下，根據(jù)患者的病理類型、臨床分期及高危因素，制定合理的個體化綜合治療方案是現(xiàn)階段的最佳治療模式。而積極開展廣泛而深入的基礎(chǔ)和臨床研究，尋找新的治療靶點和新的治療方法，是今后的研究方向。尤其值得一提的是，全球每年50%以上新發(fā)病例是在中國，大量病例資源使我們在臨床研究方面具備得天獨厚的優(yōu)勢，更應(yīng)該開展高水平的多中心前瞻性臨床研究，為降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移尋找有效方法并提供高級別證據(jù)支持，這是作為肝癌大國的中國學(xué)者的義務(wù)與責(zé)任。

[1] Chen W,Zheng R,Baade PD,et al. Cancer Statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2] Hasegawa K, Kokudo N, Makuuchi M, et al. Comparison of resection and ablation for hepatocellular carcinoma: a cohort study based on a Japanese nationwide survey[J]. J Hepatol, 2013,58(4):724-729.

[3] 閻濤, 趙建軍, 畢新宇, 等. 肝細(xì)胞肝癌術(shù)后預(yù)后因素分析[J].中華腫瘤雜志,2013,35(1):54-58.

[4] Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2015,16(13):1344-1354.

[5] Lu LC, Cheng AL, Poon RT. Recent advances in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence[J]. Semin Liver Dis, 2014,34(4):427-434.

[6] Wang WH, Wang Z, Wu JX, et al. Survival benefit with IMRT following narrow-margin hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma close to major vessels[J]. Liver Int, 2015,35(12):2603-2610.

[7] 肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家組. HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識[J].中華肝臟病雜志,2014,22(5):321-326.