醫(yī)用增材制造醫(yī)療器械的質(zhì)控重點(diǎn)與標(biāo)準(zhǔn)化工作進(jìn)展

韓倩倩 李茂 王春仁 楊昭鵬

【提要】 可利用3D打印技術(shù)制造的醫(yī)療器械種類包括齒科器械、骨科器械和心血管器械等。由于技術(shù)的獨(dú)特性，應(yīng)該從工藝全環(huán)節(jié)對3D打印的醫(yī)療器械展開質(zhì)量控制研究，涵蓋原材料、工藝驗(yàn)證、設(shè)備、數(shù)據(jù)傳輸和風(fēng)險(xiǎn)管理等。此外，也有必要建立評價(jià)方法的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量控制研究和標(biāo)準(zhǔn)化工作有助于推進(jìn)增材制造技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的安全有效應(yīng)用。本文對醫(yī)用增材制造醫(yī)療器械質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)和標(biāo)準(zhǔn)化工作的進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為該行業(yè)的研發(fā)提供幫助。

醫(yī)用增材制造技術(shù)（3D打?。┦巧镝t(yī)用材料學(xué)、工程學(xué)和生命科學(xué)交叉匯融并迅速發(fā)展的新興制造學(xué)科?，F(xiàn)階段，3D打印技術(shù)可以應(yīng)用于手術(shù)演練模型的制造、個(gè)性化骨科植入醫(yī)療器械的制造，以及組織工程支架的制造。組織工程支架打印結(jié)合細(xì)胞打印，為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中復(fù)雜結(jié)構(gòu)的組織和器官的構(gòu)建帶來了希望[1-2]。

目前，3D打印的具體成型技術(shù)有8種。①擠出成型技術(shù)，精確度20～100 μm，可打印液體類材料和凝膠類材料，應(yīng)用于高分子類復(fù)雜結(jié)構(gòu)醫(yī)療器械的制造和手術(shù)演練模型的構(gòu)建；②噴墨式成型技術(shù)，精確度50 μm，可打印高分子材料和陶瓷材料，應(yīng)用于齒科產(chǎn)品的制造；③光固化成型技術(shù)，精確度0.5～50 μm，可用于打印凝膠、高分子和陶瓷復(fù)合材料；④激光/電子束熔融成型技術(shù)，精確度5～10 μm，可打印金屬材料，應(yīng)用于骨科植入物的制造；⑤三維拼裝成型技術(shù)，精確度100 μm，可打印凝膠高分子和陶瓷復(fù)合材料；⑥熔融層積成型技術(shù)，精確度100 μm，可打印熱敏樹脂及復(fù)合材料；⑦選區(qū)激光燒結(jié)技術(shù)，精確度50 μm，可打印高分子和陶瓷材料；⑧生物激光打印技術(shù)，精確度10 μm，可打印液體和凝膠類材料[3]。

3D打印技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療器械制備有其獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢。首先，可加工材料的范圍廣，金屬、高分子、凝膠甚至液體類材料都可通過3D打印成型為醫(yī)療器械產(chǎn)品；其次，可制造精密復(fù)雜結(jié)構(gòu)和個(gè)性化結(jié)構(gòu)。醫(yī)療器械種類繁多，很多器械具有獨(dú)特、精密、復(fù)雜結(jié)構(gòu)，對其用途的發(fā)揮至關(guān)重要。3D打印技術(shù)可以精確控制內(nèi)部復(fù)雜結(jié)構(gòu)，使工藝的可控性增強(qiáng)[4]。

醫(yī)用增材制造技術(shù)可分為4個(gè)技術(shù)應(yīng)用層次。第一，個(gè)體化體外模型制造，例如在進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤手術(shù)前進(jìn)行模擬，將有助于提高手術(shù)操作的精準(zhǔn)性；第二，個(gè)性化植入體制造，如骨科、齒科等個(gè)性化植入體的制造；第三，可降解組織工程支架制備；第四，細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)體的體外構(gòu)建，即細(xì)胞打印技術(shù)。在個(gè)性化體外模型制造領(lǐng)域，手術(shù)演練模型被界定為二類醫(yī)療器械，已經(jīng)有3D打印技術(shù)制備的下頜骨手術(shù)演練模型和肝腫瘤切除模型應(yīng)用于臨床。在個(gè)性化植入體制造方面，個(gè)性化的骨科植入物已用于骨腫瘤切除后的骨組織修復(fù)?？山到饨M織工程支架制備方面，有可降解的3D打印腦膜修復(fù)材料；細(xì)胞3D打印可應(yīng)用于體外構(gòu)建組織工程血管和腫瘤藥物篩選應(yīng)用模型的制備[5-6]。

1 醫(yī)用增材制造技術(shù)在國內(nèi)外的監(jiān)管現(xiàn)狀

該技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用的巨大前景得到了各國的高度重視，歐盟和美國均正在積極設(shè)立專項(xiàng)研究計(jì)劃，推動(dòng)3D打印技術(shù)的應(yīng)用和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)的建設(shè)。2017年12月5日，美國FDA正式發(fā)布的Technical Considerations Additive For Manufactured Devices（FDA指南草案-增材制造醫(yī)療器械的技術(shù)考量），相當(dāng)于中國技術(shù)審評的指導(dǎo)原則，詳細(xì)地說明了應(yīng)用3D打印技術(shù)制造醫(yī)療器械應(yīng)該考慮到的風(fēng)險(xiǎn)和要求。2007年，歐盟批準(zhǔn)了由EMB技術(shù)制備的關(guān)節(jié)臼杯的上市。

我國一直重視醫(yī)用增材制造技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。增材制造骨科植入物2014年在中國被列入 《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械》。2017年12月，中國食品藥品檢定研究院（中檢院）成立醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)工作組，展開對醫(yī)用增材制造技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化研究和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定計(jì)劃。2018年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，旨在鼓勵(lì)醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展，為申請人進(jìn)行定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。

2 增材制造醫(yī)療產(chǎn)品的質(zhì)量控制重點(diǎn)

2.1 數(shù)據(jù)和軟件的驗(yàn)證

論證應(yīng)涵蓋患者影像數(shù)據(jù)采集和處理、三維建模的整個(gè)過程，包括軟件的兼容性、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換正確性和完整性。應(yīng)選取最差情況測試所有文件轉(zhuǎn)換過程，確保預(yù)期性能。應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件的名稱和版本號。

2.2 原材料質(zhì)量控制

應(yīng)建立對打印原材料的表征技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，包括原材料的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、粉末流動(dòng)性等。

2.3 設(shè)備改裝的合理性

3D打印設(shè)備用于醫(yī)療產(chǎn)品的打印時(shí)，往往要經(jīng)過改裝。對于改裝的合理性和效果要經(jīng)過驗(yàn)證。

2.4 工藝穩(wěn)定性的驗(yàn)證

打印過程中，每個(gè)工藝環(huán)節(jié)要建立驗(yàn)證方法。

2.5 制造和臨床經(jīng)驗(yàn)的匱乏所帶來的風(fēng)險(xiǎn)

對于3D打印技術(shù)用于醫(yī)療領(lǐng)域，現(xiàn)階段還處于不斷探索和驗(yàn)證的階段。很多應(yīng)用和制造環(huán)節(jié)存在的問題尚未完全發(fā)現(xiàn)。在應(yīng)用過程中，要貫徹風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，分析風(fēng)險(xiǎn)因素，盡量避免風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

2.6 診斷、制造、治療全過程的合理銜接

對于個(gè)性化定制的3D打印產(chǎn)品，要關(guān)注從診斷、采集數(shù)據(jù)、建模、打印全過程的銜接，避免因銜接不合理導(dǎo)致的產(chǎn)品缺陷和不安全因素。

2.7 亟需建立的標(biāo)準(zhǔn)

包括：原材料性能驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)備性能驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)、軟件的驗(yàn)證和確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)；加工工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證方法的標(biāo)準(zhǔn)；臨床三維數(shù)據(jù)采集、建模、輸出的可靠性和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)；成品安全性和有效性確認(rèn)的檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)。

3 醫(yī)用增材制造技術(shù)在國內(nèi)外的標(biāo)準(zhǔn)化研究進(jìn)展

在機(jī)械工業(yè)增材制造領(lǐng)域，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織增材制造技術(shù)委員會(huì)[TC261技委會(huì)（ISO/TC261）]和美國材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)[42技委會(huì)（ASTM F42）]從事相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)化工作。但是他們的工作僅圍繞機(jī)械工業(yè)和航天領(lǐng)域的增材制造，沒有涉及醫(yī)療領(lǐng)域。ISO/TC261分為4個(gè)工作組：術(shù)語、方法、過程和材料，以及測試方法和數(shù)據(jù)處理。ASTM分為試驗(yàn)方法、設(shè)計(jì)、材料和工藝工程、環(huán)境健康和安全、工藝實(shí)現(xiàn)、術(shù)語、設(shè)計(jì)策略等。這兩個(gè)技委會(huì)針對3D打印技術(shù)出臺了3項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，涵蓋廣義技術(shù)分類、定義及過程數(shù)據(jù)處理。對于基本加工過程、原材料和材料性能等標(biāo)準(zhǔn)，目前在國際上也處于缺乏狀態(tài)。醫(yī)用增材制造領(lǐng)域，現(xiàn)在國際上尚處于空白狀態(tài)。我國的國標(biāo)委已批準(zhǔn)中機(jī)生產(chǎn)力促進(jìn)中心成為ISO/TC261在國內(nèi)的技術(shù)對口單位，以P成員身份參加相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)化活動(dòng)。但是，其標(biāo)準(zhǔn)化活動(dòng)主要圍繞機(jī)械工業(yè)和航天領(lǐng)域，同樣未涉及醫(yī)療領(lǐng)域。目前，中檢院正在著重進(jìn)行3D打印用于醫(yī)療領(lǐng)域的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的推進(jìn)工作。中國食品藥品檢定研究院自2015年開始籌備全國醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)，研制標(biāo)準(zhǔn)體系，現(xiàn)以工作組的形式推進(jìn)，為成立技術(shù)委員會(huì)奠定基礎(chǔ)。

4 醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)化工作的必要性和重要性

標(biāo)準(zhǔn)化工作的重要性毋庸置疑，確立標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)有據(jù)可依，審評審批也有據(jù)可依，否則無法評判正確與否。希望通過標(biāo)準(zhǔn)化工作，能夠?yàn)閲冶O(jiān)管部門設(shè)立相關(guān)的監(jiān)管法規(guī)，并為行業(yè)交流提供平臺。標(biāo)準(zhǔn)化工作的推進(jìn)主要涉及以下幾個(gè)方面：①促進(jìn)我國增材制造技術(shù)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程；②加強(qiáng)與其他國家及組織在標(biāo)準(zhǔn)化工作方面的交流與合作；③為國家監(jiān)控部門建立監(jiān)管的相關(guān)法規(guī)提出建設(shè)性意見；④為制定特殊風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)控制等法規(guī)性指導(dǎo)原則提供技術(shù)支持；⑤建立技術(shù)和方法，原材料標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)和工藝標(biāo)準(zhǔn)。

推進(jìn)醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)化工作符合國家戰(zhàn)略發(fā)展需求。

《國務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》的第五項(xiàng)中，強(qiáng)調(diào)“完善標(biāo)準(zhǔn)體系和市場準(zhǔn)入制度，加快建立有利于戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和重要產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系，優(yōu)化市場準(zhǔn)入的審批管理程序”。2015年2月，工業(yè)和信息化部、發(fā)改委、財(cái)政部等研究制定的《國家增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展推進(jìn)計(jì)劃》中提出：研究建立支撐體系、完善扶持制度，形成較為完善的產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)體系。

推動(dòng)醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)化工作符合行業(yè)戰(zhàn)略發(fā)展需求。增材制造技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用有多種生產(chǎn)和成品產(chǎn)量控制上的新需求，標(biāo)準(zhǔn)化工作一定要及時(shí)跟上。新技術(shù)引發(fā)新風(fēng)險(xiǎn)，亟需建立標(biāo)準(zhǔn)化評價(jià)方法。增材制造技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用有其獨(dú)特性，有必要成立獨(dú)立的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)。

5 結(jié)語

醫(yī)用增材制造技術(shù)是國家科技和公眾輿論的關(guān)注點(diǎn)，隨著這項(xiàng)技術(shù)具體應(yīng)用于產(chǎn)品制造，很多具體工藝環(huán)節(jié)需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價(jià)方法和驗(yàn)證方法。針對3D打印醫(yī)療器械的質(zhì)量評價(jià)方法展開研究，培養(yǎng)人才，推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化工作的開展。監(jiān)管機(jī)構(gòu)、標(biāo)準(zhǔn)化組織和各個(gè)利益相關(guān)方應(yīng)站在全行業(yè)高度，互為補(bǔ)充和聯(lián)合，才可以確保標(biāo)準(zhǔn)化工作有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，從而實(shí)現(xiàn)以標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)行業(yè)和技術(shù)的健康有序的發(fā)展。