妊娠期糖尿病與腸道菌群關(guān)系的研究進展

孫 璐， 李一卉， 袁慶新

南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，南京 210029

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)發(fā)病率逐年增加，影響母嬰健康。GDM的發(fā)生由多種環(huán)境及遺傳因素促成。遺傳背景及激素改變造成胰島素抵抗(insulin resistance，IR)；胰島β細胞功能缺陷也參與其中。腸道菌群的基因組信息總和被稱為腸道元基因組，作為控制人體健康的第二基因組,其與人體自身基因組共同影響著機體的生理代謝過程[1]。

近年來關(guān)于1型和2型糖尿病與腸道菌群的關(guān)系成為內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域的研究熱點，GDM與腸道菌群的關(guān)系也受到重視。腸道菌群失調(diào)引起的能量過度儲存及代謝性內(nèi)毒素血癥等參與GDM的發(fā)病。如何通過補充益生元、益生菌糾正腸道菌群失調(diào)，預(yù)防GDM的發(fā)生，以及彌補孕期單純胰島素治療的不足，受到越來越多的關(guān)注。

1 GDM孕婦腸道菌群的變化特點

1.1 腸道菌群概述 腸道菌群是存在于人體腸道黏膜表面的細菌，影響人體的生理病理狀態(tài)[2]。腸道菌群細胞數(shù)量(1014)約為人體細胞數(shù)量(1013)的10倍，總質(zhì)量約為1.5 kg。數(shù)量如此巨大的細菌攜帶的基因數(shù)是人體自身基因數(shù)的100倍[3]。在生物分類門中，腸道細菌中絕大多數(shù)(90%)屬厚壁菌門及擬桿菌門，其次是變形菌門，少量屬于疣微菌門、放線菌門、梭菌、藍藻菌門、螺旋體門、VadinBE97菌門和古生菌[4]。其中，厚壁菌門細菌由乳桿菌屬、支原體、芽胞桿菌屬、梭菌屬等200多個菌屬組成；擬桿菌門可分為3大類：桿菌、普雷沃氏菌及卟啉單胞菌，包括20多種菌屬。雙歧桿菌屬放線菌門，約包括9個菌種及20個亞種，其中長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌常見。Zhang等[5]對中國健康人群腸道菌群進行調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中，有16個細菌屬的相對含量大于1%，其中10個屬于厚壁菌門及擬桿菌門，不同個體間兩個優(yōu)勢菌門的比值差異較大，且與體質(zhì)量無關(guān)；考拉桿菌屬是中國人群腸道中含量最多且個體差異最大的細菌。

根據(jù)腸道菌群對宿主健康的影響可分為有益菌、有害菌及中性菌。有益菌指對人體有利而無害的細菌，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等；有害菌則指對人體產(chǎn)生危害的細菌，如變形桿菌、假單胞菌和韋氏梭菌等；中性菌又稱條件致病菌，指在一定條件下對人體有害，數(shù)量控制于合理范圍內(nèi)則對人體不造成危害，如腸球菌、大腸桿菌及弧菌科等。正常情況下，腸道菌群處于平衡狀態(tài)，與人體之間互利共存，起到保護和維持機體健康的作用。同時，腸道菌群也是一個動態(tài)變化的“器官”，易受飲食、運動、抗生素使用、壓力甚至用餐次數(shù)等的影響[6]。一旦腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，則可能導(dǎo)致機體發(fā)生多種疾病，如肥胖、糖尿病、肝病、炎癥性腸病、腸易激綜合癥、艾滋病、心腦血管疾病、神經(jīng)精神性疾病等[7]。

腸道菌群多樣性可分為α多樣性和β多樣性。前者指同一地點或群落中物種的多樣性，是反映群落內(nèi)部物種相對豐度的指標(biāo)；后者指在不同地點或群落中物種組成的差異，是由各個物種對不同環(huán)境的不同反應(yīng)造成的[8]。不同民族、地域、生活方式以及個體生理狀態(tài)，均可對腸道菌群的多樣性產(chǎn)生重要影響[9]。不同民族、城鄉(xiāng)人群腸道菌群呈現(xiàn)明顯聚類，如蒙古族城市居民腸道菌群多樣性和豐度低于牧區(qū)牧民，藏族城市居民腸道菌群多樣性和豐度高于牧區(qū)牧民[5]。

1.2 健康孕婦腸道菌群的變化 妊娠過程中母體出現(xiàn)一些代謝變化，如IR、血脂異常及高血壓等。這些變化有利于母體適應(yīng)妊娠生理狀態(tài)，且能夠為胎兒提供更好的生長和發(fā)育環(huán)境[10]。在妊娠這個特殊時期，腸道菌群的豐度、多樣性及組成發(fā)生顯著改變，可能與妊娠期間出現(xiàn)的相關(guān)代謝變化有一定關(guān)聯(lián)。

Koren等[11]對健康孕婦糞便進行研究發(fā)現(xiàn)，隨著孕期延長，約69.5%的孕婦腸道變形菌門豐度增加，57%的孕婦放線菌門豐度增加。其中，變形菌門與炎癥相關(guān)，且T3期比T1期含有更多的炎癥標(biāo)記物，如腫瘤壞死因子α (TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)等；而厚壁菌門及擬桿菌門的相對豐度基本未發(fā)生變化。腸道菌群β多樣性在T1期與非妊娠組相似，在T3期則明顯比T1期和非妊娠組高，這樣的變化可能與免疫和激素的改變相關(guān)，而與孕前體質(zhì)指數(shù)(BMI)、GDM發(fā)展情況、孕產(chǎn)次數(shù)無關(guān)；T3期的高β多樣性一直延續(xù)至產(chǎn)后，并發(fā)生在嬰兒的腸道菌群；兒童4歲時的腸道菌群β多樣性與其母親妊娠T1期相似。同樣，α多樣性也不受孕前BMI和健康狀態(tài)的影響，T1期的α多樣性比T3期高。

也有與Koren等的結(jié)論不一致的觀點，如文獻[12]報道，孕期腸道菌群在受檢人群整體沒有明顯變化。造成這種差異的原因可能與兩組研究人群腸道菌群組成存在明顯差異及研究方法不同有關(guān)。孕婦腸道菌群變化受妊娠前體質(zhì)量及妊娠期體質(zhì)量增加的影響，超質(zhì)量的孕婦腸道中擬桿菌及厚壁菌門的葡萄球菌豐度顯著高于正常體質(zhì)量的孕婦[13]。

在小鼠糞便的研究[10]中發(fā)現(xiàn)，妊娠小鼠腸道中21種菌屬的相對豐度明顯改變，其中4種菌屬豐度增加明顯，相對豐度大于1%，包括黏液素降解菌、梭菌屬、擬桿菌屬及雙歧桿菌屬。黏液素降解菌的豐度在孕早期(小鼠孕0.5～5.5 d)最大，在中后期(10.5～15.5 d)下降一半；雙歧桿菌屬的相對豐度在妊娠開始時增加不明顯，在小鼠孕5.5 d左右出現(xiàn)峰值，之后逐漸降至正常；擬桿菌屬豐度在妊娠開始(小鼠孕約0.5 d)即增加，且整個孕期都維持相對較高的狀態(tài)。有5類菌群相對豐度呈減少趨勢，其中糞芽孢菌屬和梭菌屬(軟壁菌門，丹毒絲菌科)及八疊球菌屬(厚壁菌門，梭狀芽孢桿菌科)在孕早期下降最明顯。而厚壁菌門與擬桿菌門比例在整個孕期無明顯變化，這與對人類孕期腸道菌群的研究結(jié)果一致。

1.3 GDM孕婦腸道菌群的變化 已有大量研究證實腸道菌群失調(diào)參與糖尿病的發(fā)病，并起著重要作用。Qin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸道菌群出現(xiàn)中度紊亂，一些常見的產(chǎn)丁酸鹽細菌如羅氏菌屬和柔嫩梭菌屬豐度下降，而多種條件致病菌豐度增加；另外，維生素和輔因子合成相關(guān)細菌、有硫酸鹽還原能力和抗氧化功能的細菌及黏液素降解菌發(fā)生顯著變化，使宿主的異生物質(zhì)代謝及氧化應(yīng)激發(fā)生改變，進而導(dǎo)致糖尿病發(fā)病。通過16sRNA基因測序及定量PCR方法研究糖尿病患者糞便菌群發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的厚壁菌門、梭菌類、雙歧桿菌豐度顯著低于非糖尿病者，腸糞球菌、擬桿菌門及變形菌門稍多于非糖尿病個體；擬桿菌與厚壁菌比值以及普氏擬桿菌與大腸桿菌比值與血糖水平呈正相關(guān)，而與BMI無關(guān)[15-17]。

臧文娟等[18]的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者腸道內(nèi)雙歧桿菌含量較正常人群明顯增加，原因可能為2型糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下，自身腸道菌群發(fā)生應(yīng)激性改變，導(dǎo)致雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，從而改善機體慢性炎癥反應(yīng)及代謝性內(nèi)毒素血癥，但這與上述研究結(jié)果相矛盾。由于腸道微生態(tài)系統(tǒng)復(fù)雜及研究方法的不同，各項關(guān)于腸道菌群的研究結(jié)果不盡相同。

GDM是指妊娠后首次出現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常，其發(fā)病原因與2型糖尿病的發(fā)病機制相似。近年來，腸道菌群的改變與GDM發(fā)病的關(guān)系漸受關(guān)注。已有文獻[11]報道，GDM孕婦腸道菌群的豐度在T1期最低，但菌群的組成無明顯差異。孕婦腸道菌群β多樣性的變化與健康狀態(tài)無關(guān)，因此GDM孕婦腸道菌群β多樣性從T1期至T3期的變化與正常孕婦相似。GDM對子代腸道菌群不產(chǎn)生消極影響，GDM和非GDM子代腸道菌群的α多樣性無差異。有研究[19]對產(chǎn)后3～16個月的GDM患者和健康對照者的糞便進行16S rRNA測序，結(jié)果表明，無論GDM患者產(chǎn)后血糖是否正常，其厚壁菌門相對豐度均少于健康對照者，兩組之間α多樣性無明顯差異。

目前對于GDM孕婦腸道菌群改變的研究相對較少，其與健康孕婦腸道菌群組成及多樣性是否存在明顯差異尚有爭議，有待進一步研究。

2 腸道菌群在GDM發(fā)病中的重要作用

2.1 GDM的發(fā)病機制 GDM發(fā)病與IR及胰島β細胞功能缺陷密切相關(guān)，而IR是最關(guān)鍵的發(fā)病機制。妊娠激素的改變、炎性及脂肪細胞因子參與GDM的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.1 妊娠期母體激素水平改變 妊娠期孕婦胎盤泌乳素、雌激素、孕激素、孕酮及皮質(zhì)醇等胰島素拮抗激素水平增加，從而發(fā)生生理性IR；而孕婦對葡萄糖的攝取增加以及體質(zhì)量的增加，加重了妊娠期的IR。β細胞需增加胰島素分泌量以代償不斷加重的IR，當(dāng)不足以代償時，則發(fā)生GDM。有GDM病史或2型糖尿病家族史的孕婦，妊娠期IR更明顯。

2.1.2 炎性及脂肪細胞因子作用 孕婦體內(nèi)多種炎性及脂肪細胞因子分泌失調(diào)在GDM的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。有文獻[20-21]報道，與正常孕婦相比，GDM患者血清中瘦素、C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α及IL-6水平顯著升高，脂聯(lián)素水平則明顯降低，導(dǎo)致高胰島素血癥及IR；而血清抵抗素的變化及作用仍有爭議。IL-6升高到一定水平，可損害胰島β細胞的分泌功能。TNF-α除了通過各種途徑引起IR，還可直接導(dǎo)致胰島β細胞損害。血清CRP、TNF-α可能作為GDM的預(yù)測因子，而脂聯(lián)素水平降低可能是GDM的獨立危險因素。

2.2 腸道菌群對GDM發(fā)病的作用 腸道菌群通過影響人體能量平衡，促進脂肪合成和存儲，使機體營養(yǎng)過剩，引起肥胖及IR。人體本身不能消化的植物多糖可被腸道細菌降解為短鏈脂肪酸，其對腸上皮細胞有營養(yǎng)作用，且能進入血液為機體供能；腸道菌群的產(chǎn)物能減慢腸道蠕動，使?fàn)I養(yǎng)充分吸收。各種因素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)，如厚壁菌門、雙歧桿菌數(shù)量減少，革蘭氏陰性擬桿菌、變形桿菌增加，可能導(dǎo)致腸道屏障破壞，增加黏膜通透性，使脂多糖(LPS)入血，而LPS是革蘭陰性菌表面細胞壁成分，可促進炎癥因子產(chǎn)生，進而引發(fā)系統(tǒng)性低度慢性炎癥，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起IR[22]。但腸道菌群破壞腸道屏障，導(dǎo)致IR的具體機制仍不清楚。

此外，腸道菌群刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥因子，其可能通過多種途徑導(dǎo)致胰島β細胞結(jié)構(gòu)受損與功能障礙，促進β細胞凋亡，引起胰島素分泌不足[23]。

3 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在GDM治療中的新進展

GDM確診后，可先行飲食和運動療法。大部分患者可通過飲食和運動療法將血糖維持在理想水平。若血糖控制不佳，則需藥物治療。胰島素是指南推薦的一線用藥，其幾乎不通過胎盤，不會對胎兒造成不良影響，但孕期母體IR的加重可能使胰島素用量增加，甚至影響降糖效果?？诜堤撬幦缍纂p胍及格列苯脲等的使用尚有爭議。二甲雙胍為美國食品與藥物管理局規(guī)定的妊娠期B類藥物，可以減輕妊娠期IR，不增加體質(zhì)量，且孕婦低血糖發(fā)生率低。二甲雙胍治療GDM的作用機制除抑制肝糖原分解、促進腸道糖吸收等外，腸道菌群可能參與其中。Shin等[24]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可顯著降低腸道菌群多樣性，增加黏液素降解菌水平，這種腸道菌群可以改善腸道黏膜通透性，增加具有產(chǎn)生短鏈脂肪酸能力的細菌，通過減少腸道內(nèi)毒素進入血液而減輕炎癥反應(yīng)及IR[25]。但二甲雙胍可通過胎盤，是否增加胎兒畸形結(jié)論尚不一致，亦缺乏孕期服用二甲雙胍對胎兒遠期效應(yīng)的研究。另外，其胃腸道不良反應(yīng)可能限制其在部分孕婦中的應(yīng)用。

由于上述治療的局限性，一些孕婦血糖難以達標(biāo)，因此，需要探索新的治療途徑。其中補充益生菌、益生元及糞菌移植成為研究熱點。

3.1 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑概述 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是由正?；畹奈⑸锛捌浯x產(chǎn)物和生長促進物質(zhì)制成的制劑，可促進菌群失調(diào)的恢復(fù)。其包括益生菌、益生元和合生元。

益生菌指含活菌或包括菌體組分及代謝產(chǎn)物的死菌的微生物制劑，攝取一定數(shù)量能夠?qū)λ拗鹘】涤幸鎇26]。國內(nèi)常用的菌種為長型雙歧桿菌、保加利亞制品和益生菌強化食品，同時也包括含凍干細菌的片劑和膠囊。

益生元能選擇性地促進腸內(nèi)一種或多種有益菌生長繁殖，自身不被宿主消化，達到益生菌同樣的效果，減少有害菌，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡[27]，如雙歧因子、低聚糖等，廣泛應(yīng)用于發(fā)酵乳制品、面包等。

合生元為益生菌與益生元的合并制劑，既可發(fā)揮益生菌的生理性細菌活性，又可選擇地增加這種菌的數(shù)量使益生作用更持久。

3.2 益生菌對GDM的預(yù)防 目前，關(guān)于補充益生菌對孕婦代謝及妊娠結(jié)局影響的研究較少，芬蘭的一項隨機對照試驗將256例健康孕婦分為3組：接受飲食指導(dǎo)和益生菌干預(yù)組、接受飲食指導(dǎo)和安慰劑組及對照組，其中補充的益生菌包括鼠李糖菌株(1010CFU)和雙歧桿菌菌株(1010CFU)。研究結(jié)果顯示，相比其他兩組，接受飲食指導(dǎo)和益生菌干預(yù)的孕婦糖耐量及胰島素敏感性得到改善，糖化血紅蛋白水平呈下降趨勢；GDM發(fā)生率(13%)低于對照組(34%)和接受飲食指導(dǎo)及安慰劑組(36%)；產(chǎn)后12個月內(nèi)發(fā)生腹型肥胖的風(fēng)險減低[28-30]。

Wickens等[31]的研究中有212例孕婦接受一種益生菌菌株的干預(yù)，211例接受安慰劑作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組GDM的發(fā)生率(8.2%)低于對照組(13.8%)。一項研究[32]選擇了540例超質(zhì)量和肥胖孕婦，給一半的人補充鼠李糖菌株和雙歧桿菌菌株，分析后發(fā)現(xiàn)補充益生菌可以減少GDM高危風(fēng)險孕婦GDM的發(fā)生。

3.3 益生菌對GDM的治療 GDM孕婦服用益生菌膠囊或含有益生菌成分的酸奶，可以減輕IR，調(diào)控血糖，進而減少妊娠期高血壓、羊水過多、先兆子癇、胎兒宮內(nèi)窘迫、巨大兒、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局的發(fā)生[33]。益生菌主要作用機制[34]包括：(1)改善及穩(wěn)定腸道及陰道菌群以促進有利的代謝活動和產(chǎn)生有益的代謝產(chǎn)物；(2)減輕腸道滲透性，改善腸道屏障功能，減少代謝內(nèi)毒素血癥；(3)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)；(4)調(diào)節(jié)免疫及炎癥因子的分泌；(5)調(diào)節(jié)胃腸道消化酶的產(chǎn)生，改善能量代謝。

Jafarnejad等[35]及Asemi等[36]的研究則發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦補充益生菌后，空腹血糖及糖化血紅蛋白沒有得到改善，但可阻止血清胰島素水平升高以及IR進一步發(fā)展。出現(xiàn)不同研究結(jié)果可能與益生菌菌株的特異性和不同人群腸道菌群的差異性有關(guān)。

3.4 益生菌治療GDM的局限性 益生菌菌株是宿主的共生菌且通常安全性很高，目前相關(guān)不良事件報道較少。但服用某些菌株仍存在風(fēng)險，如免疫功能不全的患者服用乳酸桿菌可能引起感染。有研究[37]使用羅非魚模擬人體免疫缺陷的狀態(tài)，給羅非魚連續(xù)食入益生菌菌株，突然停止后引起羅非魚的腸道菌群及代謝紊亂，宿主對致病菌嗜水氣單胞菌的敏感度提高，死亡率增加。對于免疫缺陷人群及新生兒，腸道菌群失調(diào)及機會致病菌感染可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，給此類人群補充益生菌需謹(jǐn)慎。補充益生菌是否會對孕婦及哺乳婦女產(chǎn)生不利影響、增加不良妊娠結(jié)局仍存在爭議，需要更多臨床研究來證實其安全性。

而且，目前沒有益生菌能長期在腸道定植，定植所需劑量未明確；而停用益生菌后，其作用只能維持1～2 d，最長1周作用即消失。益生菌要發(fā)揮作用必須達到足夠的活性菌數(shù)量，其活性問題限制了益生菌的廣泛應(yīng)用。關(guān)于益生菌對人類代謝性疾病的影響，尚需要更多臨床試驗來證實。

3.5 糞菌移植對GDM的治療 除了上述對補充益生菌、益生元防治GDM的研究之外，近年來也有對糞菌移植防治GDM的探討。已有研究證實糞菌移植在一些疾病中有明顯的臨床療效，如腸易激綜合征和復(fù)發(fā)型艱難梭菌感染等。近年來，糞菌移植在代謝性疾病中越來越受重視。Vrieze等[38]將瘦者糞便菌群移植給代謝綜合征患者發(fā)現(xiàn)，治療6周后患者腸道中產(chǎn)丁酸的有益菌數(shù)量增加，胰島素敏感性提高。糞菌移植通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)病態(tài)的微生態(tài)系統(tǒng)，改善腸道菌群，從而減輕IR，提高胰島素敏感性，輔助治療糖尿病。對于血糖難以控制的孕婦，可考慮糞菌移植治療，但此方面文獻報尚少，這將成為研究GDM防治的新方向。

4 總 結(jié)

腸道菌群作為與人體密不可分的“環(huán)境”因素，影響著宿主的營養(yǎng)、能量代謝和免疫等生理功能。各種原因引起的腸道菌群失調(diào)參與1型、2 型糖尿病及GDM等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，越來越多的研究致力于補充微生態(tài)調(diào)節(jié)劑及糞菌移植對代謝性疾病的預(yù)防及治療，已有研究顯示補充益生菌、益生元對于GDM有防治作用。對于腸道菌群與GDM的研究仍有爭議和局限，有待進行更多地臨床研究及更深入的探索，以期為預(yù)防和治療GDM提供新的理論依據(jù)和治療途徑。

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