免疫抑制宿主并發(fā)肺部感染的臨床診治進(jìn)展

鄺中淑, 趙英珺， 宋振舉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診科，上海 200032

隨著器官移植開展、惡性腫瘤放化療、自身免疫性疾病(autoimmune disease，AD)診斷的增加及艾滋病發(fā)生率的升高，免疫抑制劑的使用率不斷增加，免疫抑制宿主(immunocompromised host, ICH)也呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(shì)。肺是ICH并發(fā)感染最常見的靶器官，其感染極易與間質(zhì)性肺炎、肺泡內(nèi)出血、肺水腫和藥物所致的肺損傷相混淆，病原體早期診斷困難，診治往往棘手，且患者病死率高。目前，ICH并發(fā)肺部感染已經(jīng)成為我國(guó)肺部感染臨床診治的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問(wèn)題[1]。

本文總結(jié)了近年來(lái)各類免疫低下者并發(fā)肺部感染的臨床研究，探究其共同特性，旨在為臨床ICH并發(fā)肺部感染的診治提供參考。

1 免疫抑制的分類

免疫抑制按照其發(fā)生機(jī)制可分為中性粒細(xì)胞減少或功能障礙(中性粒細(xì)胞數(shù)<500/mm3)、體液免疫缺陷(低丙種球蛋白血癥或異常球蛋白血癥)和細(xì)胞免疫缺陷(CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μL)[2]。免疫抑制發(fā)生時(shí)，常有多種機(jī)制共同參與。體液免疫缺陷患者常見的感染病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體等；細(xì)胞免疫缺陷患者易感染病毒、胞內(nèi)細(xì)菌(如軍團(tuán)菌)、真菌；中性粒缺乏的患者常感染革蘭氏陰性菌及真菌[3]。因此，本文從免疫功能受損類型方面對(duì)ICH并發(fā)肺部感染進(jìn)行總結(jié)。

2 常見ICH并發(fā)肺部感染臨床特點(diǎn)

2.1 HIV/AIDS并發(fā)肺部感染 HIV可引起感染者細(xì)胞和體液免疫功能障礙，以損傷細(xì)胞免疫為主，導(dǎo)致AIDS，由此引發(fā)一系列機(jī)會(huì)性感染(opportunistic infections,OIs)，使HIV/AIDS患者的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率升高。

HIV/AIDS患者常見的肺部OIs包括肺結(jié)核(26.6%)、卡氏肺孢子蟲肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia, PCP , 22.4%)、巨細(xì)胞病毒感染(21.7%)[4]。近年來(lái)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)及預(yù)防性抗感染使HIV/AIDS并發(fā)肺部OIs患者的發(fā)病率及死亡率均有所下降，但如何早期明確感染病原體仍是臨床中的難題。

HIV合并結(jié)核(tuberculosis, TB)感染是威脅HIV/AIDS患者生命的首要因素。常見的TB診斷方法包括影像學(xué)(胸部X線、CT)、微生物學(xué)痰液檢測(cè)及血清T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)。然而，對(duì)病情危重的HIV/AIDS并發(fā)TB患者，臨床中常由于肺外表現(xiàn)、誘導(dǎo)痰液困難、標(biāo)本含菌量少等問(wèn)題使診斷受限。近期一項(xiàng)RCT研究[5]通過(guò)檢測(cè)尿液中脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)來(lái)判斷TB，發(fā)現(xiàn)該方法能夠高效、快速和低成本地診斷HIV相關(guān)性TB，有助于降低HIV/AIDS合并TB患者的醫(yī)院內(nèi)死亡率。

有研究[6]表明，當(dāng)血液中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μL時(shí)，提示PCP可能性大。Tasaka等[7]認(rèn)為 ，對(duì)于疑似PCP患者，尤其是并發(fā)呼吸衰竭患者，首選非侵入性的血清G試驗(yàn)檢測(cè)。此外，血清白介素-8、乳酸脫氫酶(LDH)、白介素-6 /白介素-10水平也可以在一定程度上預(yù)測(cè)PCP患者的嚴(yán)重性及死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2.2 惡性腫瘤并發(fā)肺部感染 惡性腫瘤患者由于其疾病特點(diǎn)、手術(shù)操作及放化療，機(jī)體免疫力低下，院內(nèi)感染率明顯高于其他疾病患者，其主要表現(xiàn)為體液免疫缺陷和中性粒細(xì)胞減少。朱波等[9]研究報(bào)道，惡性腫瘤放化療患者院內(nèi)感染率為6.93%，其感染部位以呼吸道為主(53.05%)，病原體以革蘭陰性菌為主。近年來(lái)，惡性腫瘤患者真菌感染亦不斷增加。頻繁的放化療引起骨髓抑制，導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，加之治療過(guò)程中有創(chuàng)操作(如放置深靜脈導(dǎo)管)較多，使該類患者真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加。其中化療致粒細(xì)胞減少者發(fā)熱7 d后，真菌感染危險(xiǎn)性會(huì)進(jìn)一步增加[10]。

惡性腫瘤患者常伴中性粒細(xì)胞減少，其肺部感染往往較嚴(yán)重。但也有研究[11]認(rèn)為，盡管伴有中性粒細(xì)胞減少的惡性腫瘤患者更易發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎(CAP)，但其臨床結(jié)局與中性粒細(xì)胞正常者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 器官移植并發(fā)肺部感染 近年來(lái)，隨著器官移植的廣泛開展，移植受體和移植器官存活率顯著提高，但排斥反應(yīng)、免疫抑制劑導(dǎo)致的感染仍是引起患者并發(fā)感染和死亡的主要原因。

有研究[12]發(fā)現(xiàn)，約70%的患者移植術(shù)后1年內(nèi)至少發(fā)生1次感染，移植早期感染引起的死亡率達(dá)78%；而移植后死亡的感染患者中，約70%發(fā)生在肺部，其中細(xì)菌感染占64%、病毒感染占31%、真菌感染占5%。

關(guān)于實(shí)體器官移植的研究[13]表明，最易并發(fā)肺部感染的是心臟和肺移植，其次是肝移植，腎臟移植患者并發(fā)肺部感染率最小。移植患者肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)取決于基礎(chǔ)疾病、終末期器官功能障礙程度以及需要機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間等因素[14]?？赡艿母腥驹窗ㄒ浦财陂g院內(nèi)感染、受體潛伏感染及由移植物傳播的潛在或未識(shí)別的供體感染[15]。移植后1個(gè)月內(nèi)的感染主要由于手術(shù)、侵入性操作所致，常見革蘭陰性菌和多重耐藥菌感染；移植術(shù)后1～6個(gè)月，宿主免疫抑制程度最明顯，常見OIs(以曲霉菌及卡氏肺孢子蟲為主)；移植6個(gè)月后，宿主免疫抑制程度下降，感染常由社區(qū)相關(guān)性病原所致[16]。此外，不同器官移植受體出現(xiàn)肺部感染的時(shí)間也有差異，心肺移植后的感染時(shí)間多在術(shù)后4～6個(gè)月，肝移植后2～6個(gè)月是肺部感染高發(fā)時(shí)期，而腎移植后肺部感染則多發(fā)于術(shù)后5個(gè)月內(nèi)[17-18]。

此外，異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)宿主在移植術(shù)后30 d內(nèi)，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞缺乏、急性移植物抗宿主病(GVHD)，其導(dǎo)致感染的病原體以革蘭陰性菌為主；移植后30～100 d，主要由細(xì)胞免疫缺陷及急性GVHD引發(fā)感染；移植100 d后，出現(xiàn)體液免疫、細(xì)胞免疫缺陷、慢性GVHD，但其肺部感染率較前明顯下降[19]。

2.4 AD并發(fā)肺部感染 AD是一組病因未明的慢性炎癥性疾病，患者淋巴細(xì)胞過(guò)度活化，自身抗體大量產(chǎn)生，多系統(tǒng)、多器官的廣泛損害為其基本特征，激素及免疫抑制劑治療是臨床常見的治療方式。

Falagas等[20]的一項(xiàng)關(guān)于結(jié)締組織病(connective tissue diseases, CTDs)患者感染發(fā)病率和死亡率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)51%的患者并發(fā)感染，其中29%患者發(fā)展為嚴(yán)重感染。研究[21]表明，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的使用是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者并發(fā)感染最明顯的危險(xiǎn)因素。目前一般認(rèn)為淋巴細(xì)胞減少是CTDs患者并發(fā)嚴(yán)重感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。

此外，Lv等[23]首次發(fā)現(xiàn)，采用霉酚酸酯治療的IgA腎病患者可并發(fā)包括PCP在內(nèi)的遲發(fā)性重癥肺炎(18.75%)。該研究中，肺部感染多出現(xiàn)在治療后3個(gè)月，認(rèn)為慢性腎功能不全可能與重癥肺炎相關(guān)，也提示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會(huì)作為檢測(cè)PCP的參考指標(biāo)；IgA腎病患者并發(fā)重癥肺炎時(shí)死亡率高達(dá)33.33%，大于HIV并發(fā)PCP者。Finn等[24]認(rèn)為，ICH患者持續(xù)使用中位劑量為30 mg/d的潑尼松12周后，常會(huì)并發(fā)PCP。目前，關(guān)于AD發(fā)肺部感染的研究不斷增多，尤以PCP常見，其他如巨細(xì)胞病毒、隱球菌等感染有待進(jìn)一步深入研究。

3 ICH并發(fā)肺部感染的診斷

3.1 ICH與免疫正常者并發(fā)肺部感染的鑒別診斷 ICH并發(fā)肺部感染患者與免疫功能正常的肺部感染患者有以下2方面不同：(1) ICH并發(fā)肺部感染患者病原體往往難以明確，且混合感染多見；(2)由于患者的免疫功能受損，缺乏適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，ICH并發(fā)肺部感染患者早期常表現(xiàn)為乏力或僅有低熱等不典型臨床癥狀，且影像學(xué)檢查常異常，但后期進(jìn)展迅速且變化較大。此外，鑒別ICH患者新發(fā)肺部感染與原發(fā)病累及肺往往十分困難，診斷ICH并發(fā)肺部感染需排除原發(fā)疾病肺浸潤(rùn)或藥物性肺損傷等非傳染性肺炎[2,25]。

3.2 ICH并發(fā)肺部感染病原體檢測(cè) 對(duì)于疑似肺部感染的ICH者，明確感染病原體方法包括非侵入性檢查和侵入性檢查。非侵入性檢查有其創(chuàng)傷小、安全、方便的特點(diǎn)，包括傳統(tǒng)的呼吸道標(biāo)本涂片/培養(yǎng)、血培養(yǎng)、血清學(xué)檢查及分子生物學(xué)手段；一些新型的特異性生物標(biāo)志，如(1→3)-β-D-葡聚糖、半乳甘露聚糖、S-腺苷基甲硫氨酸(SAM)、乳酸脫氫酶、糖鏈抗原KL-6等[26]，在鑒別真菌、細(xì)菌、病毒感染中具有一定的參考意義；實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增(qRT-PCR)可用于鑒別定植與感染。侵入性檢查包括纖維支氣管鏡肺活檢(TBLB)、胸腔鏡手術(shù)(VATS)、支氣管肺泡灌洗(BAL)等，患者病情允許的情況下可采用。

4 ICH并發(fā)肺部感染的治療

ICH出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)時(shí)，應(yīng)區(qū)分感染與非感染性性因素，而非一味地經(jīng)驗(yàn)性抗感染。治療后病情未得到控制時(shí)除了更換抗生素之外，也應(yīng)考慮藥物性肺炎、放射性損傷、腫瘤肺部浸潤(rùn)等非感染因素。鑒別感染與非感染性性因素不僅有助于抗生素的選擇，也對(duì)糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑的使用有指導(dǎo)意義。對(duì)于一些特殊ICH，可選擇預(yù)防性抗感染，如CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/uL的HIV/AIDS患者[6]、allo-HSCT患者[27]術(shù)后6個(gè)月，可預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲唑(TMP-SMX)避免PCP。也有指南[28]指出，ICH可針對(duì)不同病毒接種疫苗預(yù)防感染。

ICH嚴(yán)重肺部感染者機(jī)械通氣的選擇也是臨床醫(yī)師的難題。有創(chuàng)機(jī)械通氣往往意味著高死亡率，因此應(yīng)盡早選擇氧療策略，避免有創(chuàng)機(jī)械通氣。早期的小樣本臨床研究[29]表明，無(wú)創(chuàng)通氣(NIV)可以降低其插管率及死亡率。但隨后的多中心隨機(jī)試驗(yàn)[30]發(fā)現(xiàn)，相較于單純氧療，早期NIV并不能降低28 d死亡率、縮短ICU住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間。Frat等[31]發(fā)現(xiàn)，高流量鼻導(dǎo)管氧療(HFNO)患者的插管率及死亡率低于NIV，認(rèn)為HFNO可能是一種潛在的氧療方式，而選擇NIV時(shí)應(yīng)慎重。但Lemiale等[32]通過(guò)比較HFNO與標(biāo)準(zhǔn)氧療，認(rèn)為HFNO不能降低氣管插管率和28 d死亡率?？赡芤虿±龜?shù)不同以及混雜因素的影響，不同研究得出不同結(jié)論，有待隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)HFNO的療效及安全性。

5 小 結(jié)

相較于免疫功能正常者，ICH肺部感染的臨床表現(xiàn)常不典型，診治較為困難。早期診斷和及時(shí)有效的治療有助于降低ICH肺部感染患者的發(fā)病率和死亡率。盡管目前ICH并發(fā)肺部感染的診斷方法有了很大的進(jìn)步，但患者死亡率仍較高。因此，臨床應(yīng)該了解不同ICH并發(fā)肺部感染的特性，盡早采取相應(yīng)措施，以改善ICH預(yù)后。

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