炎癥細胞因子與肺部感染關(guān)系的研究進展

張翠平， 邵長周

復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032

肺部感染是一種臨床常見多發(fā)病，發(fā)病率與死亡率一直居高不下。細胞因子是介導(dǎo)細胞間相互作用的可溶性分子，通過與靶細胞上的受體結(jié)合發(fā)揮免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等作用。多種炎癥細胞因子與肺部感染的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。一方面，肺部感染發(fā)生時，一些細胞因子的表達量會發(fā)生變化；另一方面，細胞因子表達過高、過低或缺陷都可能影響肺部感染的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸。本研究就近年來一些炎癥細胞因子在肺部感染中的產(chǎn)生、變化及作用等研究進展進行綜述。

1 白細胞介素-1β(IL-1β)

IL-1是由多種有核細胞產(chǎn)生的、具有多種生物學功能的細胞因子，有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的重要作用。其中，IL-1β是機體重要的炎癥前因子，可誘導(dǎo)中性粒細胞等趨化浸潤，擴大炎癥范圍。在小鼠銅綠假單胞菌(PA)肺部感染模型中，IL-1β的mRNA表達水平升高，減少IL-1β表達后，小鼠肺部炎癥水平減弱[1]，提示IL-1β參與介導(dǎo)肺部感染后的炎癥反應(yīng)。然而，重癥肺炎患者體內(nèi)IL-1β分泌顯著增加，過量的IL-1β誘導(dǎo)炎癥過度反應(yīng)，嚴重時可發(fā)生膿毒性休克、多臟器功能衰竭等。研究[2]顯示，使用IL-1β拮抗劑可能會減輕肺部炎癥，改善患者病情。

此外，IL-1β在肺部感染中還起到免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)等積極作用。如在PA肺炎早期，IL-1β即可通過聚集各種免疫細胞至感染部位以及增加其他細胞因子的釋放，而幫助機體及時清除細菌[3]。在大鼠肺血吸蟲感染模型中，IL-1β表達增加，對機體清除血吸蟲及蟲卵發(fā)揮重要作用[4]。

2 IL-4

IL-4能促進B細胞增殖、分化，增強血清免疫球蛋白 E(IgE)介導(dǎo)的體液免疫。同時，IL-4參與多種致病原引起的肺部感染的免疫應(yīng)答。肺炎支原體(MP)感染患者血清中IL-4水平顯著升高，且肺泡灌洗液(BALF)中IL-4水平較肺炎鏈球菌組和正常對照組明顯升高[5]，提示肺炎支原體肺炎(MPP)患者體內(nèi)Th2型細胞因子占優(yōu)勢，而相應(yīng)的作為Th1功能指標的γ干擾素(IFN-γ)表達低下。這種適應(yīng)性免疫反應(yīng)的失衡可能與MPP患者的疾病嚴重程度和肺外癥狀有關(guān)[6]。研究[7]表明，特應(yīng)性人群對多種病毒和細菌感染肺部后產(chǎn)生Th2樣免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為IL-4和IgE水平升高，如人類偏肺病毒(hMPV)或PA感染時，特應(yīng)質(zhì)患者血清中IL-4水平升高，而IFN-γ水平降低，該免疫功能失衡可能與特應(yīng)性患者感染病原后更易誘發(fā)哮喘有關(guān)。亦有研究[8]發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)IL-4高表達的PA肺部感染小鼠對細菌的清除率降低，而IL-4低表達小鼠的肺部病理損傷明顯減輕、死亡率低。有生物膜形成的PA相對于浮游菌造成肺部感染時，IL-4高表達，呈現(xiàn)肺部細菌浸潤多及肺部病理損害重，易形成慢性炎癥反應(yīng)[9]。

3 IL-6

IL-6是一種生物學活性廣泛的炎癥前因子，當出現(xiàn)感染而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)或組織破壞時，IL-6可以被迅速誘導(dǎo)產(chǎn)生，并能通過促進急性期免疫應(yīng)答而參與宿主防御反應(yīng)范圍。在免疫應(yīng)答早期，IL-6對體液免疫和細胞免疫均有調(diào)節(jié)作用。研究[10]顯示，在支原體和細菌性肺炎急性期，IL-6分泌水平升高，其可能通過誘導(dǎo)T細胞分化成熟，從而進一步釋放炎癥細胞因子，擴大炎癥反應(yīng)范圍。IL-6可以誘導(dǎo)幼稚性T細胞分化形成Th17細胞[11]，而機體清除肺炎鏈球菌是通過IL-17促進中性粒細胞的募集活化來實現(xiàn)的[12]。有研究[13]報道，通過原核表達獲得的肺炎鏈球菌表面的毒性蛋白(PspA)可以促進單核細胞合成和分泌IL-6等細胞因子，故推測IL-6可能在調(diào)節(jié)機體抗肺炎鏈球菌的免疫應(yīng)答中扮演重要角色。肺炎衣原體感染的相關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)，IL-6在感染早期顯著升高，高水平的IL-6導(dǎo)致B細胞功能異常，這可能與衣原體肺炎的發(fā)病有關(guān)。

4 IL-8

IL-8是CXC趨化因子家族成員之一，能誘導(dǎo)中性粒細胞等多種白細胞發(fā)生趨化運動，被認為是機體炎癥反應(yīng)開始的標志。研究[15]表明，IL-8參與了不同病原體肺部感染的炎癥反應(yīng)，有利于清除致病原，但過量的IL-8可能引起組織病理損害。肺孢子菌(PC)肺炎患者體內(nèi)IL-8水平升高，有利于機體殺滅PC，但過表達的IL-8會導(dǎo)致肺組織損傷，可能導(dǎo)致機體呼吸衰竭甚至死亡。而在PA感染時，IL-8分泌顯著增加，趨化大量中性粒細胞至感染部位，引起中性粒細胞相關(guān)的組織損傷，最終導(dǎo)致PA相關(guān)的肺疾病[16]。在MP引起的肺部感染中，升高的IL-8可趨化中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T細胞等聚集于肺部引起病理損傷，還可進一步通過中性粒細胞的趨化和脫顆粒引起廣泛的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致病情進展[17]。

5 IL-10

IL-10是體內(nèi)強有力的抗炎因子，可以避免過度的炎癥反應(yīng)引起的組織損傷，同時是一種具有免疫抑制功能的細胞因子，過表達可能降低機體清除致病原的能力，導(dǎo)致持續(xù)感染。姜小麗等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌感染小鼠肺部后，IL-10分泌明顯升高，并保持高水平至細菌清除，肺部炎癥減弱，說明IL-10在肺炎鏈球菌感染后可能發(fā)揮抑制炎癥過度反應(yīng)的作用。有研究[19]顯示，普通社區(qū)獲得性肺炎(CAP)組患者的IL-10水平高于重癥CAP組及正常對照組，提示重癥CAP患者體內(nèi)低水平的IL-10抗炎作用有限，可能導(dǎo)致疾病進展。國外有學者[20]發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染后誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生，IL-10引起的免疫抑制可導(dǎo)致病毒持續(xù)感染或繼發(fā)感染。有趣的是，有研究[21]發(fā)現(xiàn)淋巴細胞瘤(EB)病毒可編碼產(chǎn)生IL-10類似物，該類似物可對宿主產(chǎn)生免疫抑制，有利于病毒的生存。但又有研究[22]結(jié)果發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者體內(nèi)IL-10持續(xù)顯著升高可能預(yù)示不良預(yù)后。以上研究說明，IL-10在肺部感染過程中作用結(jié)果的雙重性。

6 IL-12

IL-12是主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生的一種促炎細胞因子，在介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答中起重要作用。IL-12可以促進Th0細胞向Th1細胞方向分化，增強Th1細胞、細胞毒性T淋巴細胞、NK細胞等介導(dǎo)的細胞免疫效應(yīng)，在機體抵抗細菌及胞內(nèi)病原體感染方面發(fā)揮重要作用。IL-12在抵抗病毒感染方面的作用已經(jīng)越來越受到重視，通過滴鼻給予重組IL-12(rhIL-12)有助于小鼠體內(nèi)病毒的清除[23]。rhIL-12用于治療病毒性肝炎已進入臨床試驗階段。肺炎鏈球菌感染可引起IL-12的分泌，提示IL-12可能在抗細菌感染方面也發(fā)揮著作用[24]。IL-12在MP引起的肺部感染中的作用意見不統(tǒng)一。國外有研究[25]發(fā)現(xiàn)，IL-12敲除小鼠比正常小鼠能更快清除MP，恢復(fù)時間縮短；而使用IL-12滴鼻治療MP感染小鼠病原體清除減慢，氣道炎癥加重[26]。國內(nèi)則有研究[27]認為，IL-12對MPP患兒有免疫保護作用，IL-12水平降低導(dǎo)致MPP患兒免疫力低下，不利于疾病恢復(fù)。

7 IL-17

IL-17通常指的是IL-17A，是極強的炎癥前因子，可促進趨化因子如IL-8、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、生長調(diào)節(jié)因子-α(GRO-α)等的釋放，招募并激活多種炎癥細胞，尤其是中性粒細胞聚集于炎癥部位，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。近年來大量研究證明，IL-17在各種病原微生物引起的感染中均發(fā)揮著重要的作用。

研究[12]發(fā)現(xiàn)，在肺炎克雷伯桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等細菌引起的肺部感染中，IL-17均能通過直接或促進趨化因子的釋放間接募集中性粒細胞，增強機體對肺部細菌的清除作用，起到免疫保護的作用。而在PA引起的肺部感染的急慢性的不同狀態(tài)下，IL-17可能起著不同的作用。IL-17在PA急性肺部感染中募集中性粒細胞，發(fā)揮積極的免疫保護作用[28]。而在PA慢性肺部感染中，IL-17只起到維持呼吸道慢性炎癥的作用，并不能清除肺部的細菌[29]。

在支原體肺炎中，IL-17對MP的清除作用也是通過募集中性粒細胞實現(xiàn)的[12]。但是，Hassan等[30]研究認為，IL-17在支原體肺炎中還起到了促炎作用，造成肺炎的急性發(fā)作和病情加重。IL-17在病毒感染中的作用與之類似。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，IL-17對流感病毒性肺炎起到保護作用；也有研究[32]認為，IL-17可促進病毒肺炎發(fā)作，造成肺部病理損傷。

在真菌引起的肺部感染中，IL-17發(fā)揮的作用在宿主不同免疫狀態(tài)下可能有所不同。研究[33]發(fā)現(xiàn)，粒細胞缺乏小鼠感染肺孢子菌后，IL-17起免疫保護作用。在免疫受抑制的小鼠煙曲霉感染模型中，IL-17能通過增強肺泡巨噬細胞和中性粒細胞的作用，起到抗真菌效應(yīng)[34]。但在非粒細胞缺乏宿主的肺孢子菌肺炎中，有研究[35]認為IL-17起免疫損傷作用。

8 IL-18

IL-18又稱干擾素誘導(dǎo)因子，能增強T細胞和NK細胞的免疫效應(yīng)，具有強大的促進Th1細胞和NK細胞產(chǎn)生IFN-γ的能力。研究[36-37]表明，IL-18可能與流感病毒感染的免疫應(yīng)答有關(guān)。IL-18-/-鼠流感病毒感染模型中，IL-18缺乏使得NK細胞活性降低，不利于宿主早期清除病毒，但不影響后期及時清除病毒[36]。但也有學者[37]指出，IL-18的產(chǎn)生并不利于宿主抵抗病毒侵襲，無助于提高宿主生存率。在MP肺部感染期的急性期，患者血清中IL-18水平升高，經(jīng)過治療后，IL-18水平降低[38]。重癥肺炎患者IL-18水平低于輕癥患者，且往往伴有喘息，肺部炎癥反應(yīng)及病理損傷更嚴重[39]。這些研究結(jié)果提示，IL-18可能在MP感染后的免疫應(yīng)答中扮演重要角色。

9 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α是一種主要由激活的單核巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥前因子，是炎癥反應(yīng)發(fā)生過程的關(guān)鍵因子，可通過增強中性粒細胞、細胞毒性T細胞等的免疫活性參與機體免疫應(yīng)答，在機體抵抗病原體感染過程中發(fā)揮重要的作用。研究[40]顯示，TNF-α表達被阻斷的小鼠，更容易感染肺炎鏈球菌，且感染后死亡率更高。TNF-α對肺孢子菌引起的感染、呼吸道合胞病毒(RSV)感染及RSV合并細菌感染等均具有保護防御作用[41-42]。然而，TNF-α作為促炎因子，過表達會引起機體出現(xiàn)過強的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織器官病理損害。國外有研究[43]發(fā)現(xiàn)，PA生物膜形成菌較其浮游菌能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生更多的TNF-α，PA的生物膜可通過刺激肺巨噬細胞產(chǎn)生更多的TNF-α，導(dǎo)致肺部炎癥反應(yīng)過度，引起嚴重的肺損傷。重癥CAP相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，死亡患者中TNF-α顯著高于存活者，提示TNF-α參與了CAP疾病進展，TNF-α過高者可能預(yù)后不良[44]。因此，為了減輕TNF-α引起的炎癥損害，臨床上已經(jīng)在使用TNF-α拮抗劑治療部分慢性炎癥性疾病。

10 其 他

肺部感染的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸與機體內(nèi)眾多細胞因子的參與密切相關(guān)，其中的關(guān)聯(lián)性正在研究中。IL-2在免疫應(yīng)答中也起重要作用，尤其是調(diào)節(jié)機體的細胞免疫功能，IL-2活性反應(yīng)了機體內(nèi)Th細胞的功能。研究[45]顯示，MP感染患兒體內(nèi)IL-2水平低下，提示患兒Th細胞功能低下，細胞毒性T細胞(CTL)的細胞毒作用弱，機體細胞免疫功能下降。IL-3與肥大細胞和嗜堿性粒細胞功能有關(guān)，它可以促進肥大細胞分泌組胺，參與過敏反應(yīng)。研究[46]表明，IL-3水平升高是MPP患兒發(fā)生哮喘時氣管炎癥反應(yīng)的主要因素之一。IL-13是一種功能與IL-4類似的細胞因子，可促進B細胞增殖和IgE合成，被認為是支氣管哮喘發(fā)病的炎性介質(zhì)之一。多項研究[47-48]表明，RSV和MP感染后引起的氣道高反應(yīng)與IL-13水平升高密切相關(guān)。IL-32是一種多功能的細胞因子，在固有免疫應(yīng)答及適應(yīng)性免疫應(yīng)答中均發(fā)揮著重要作用。研究[49]顯示，IL-32具有抗病毒活性，H1N1病毒可刺激患者體內(nèi)產(chǎn)生IL-32，而IL-32能反饋性地抑制病毒的復(fù)制[50]。

綜上所述，在肺部感染引起的炎癥反應(yīng)瀑布群中，各種細胞因子的作用可能互相影響和作用。肺部感染的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸可能是各種細胞因子在群體作用中綜合作用的結(jié)果。

[ 1 ] 張玉昆,胡夢萍,姚光喜.銅綠假單胞菌肺炎大鼠血漿內(nèi)毒素與肺組織白細胞介素1和腫瘤壞死因子的關(guān)系[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,10(18):55-59.

[ 2 ] OSAWA R, WILLIAMS K L, SINGH N. The inflammasome regulatory pathway and infections: role in pathophysiology and clinical implications[J]. J Infect, 2011, 62(2): 119-129.

[ 3 ] PATANKAR Y R, MABAERA R, BERWIN B. Differential ASC requirements reveal a key role for neutrophils and a noncanonical IL-1β response to Pseudomonas aeruginosa[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2015,309(8):L902-L913.

[ 4 ] EL RIDI R, WAGIH A, SALEM R, et al. Impact of interleukin-1 and interleukin-6 in murine primary schistosomiasis[J]. Int Immunopharmacol,2006,6(7):1100-1108.

[ 5 ] LEE K Y. Pediatric respiratory infections by Mycoplasma pneumoniae[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2008, 6(4): 509-521.

[ 6 ] PIIPPO-SAVOLAINEN E, KORPPI M. Wheezy babies-wheezy adults? Review on longterm outcome until adulthood after early childhood wheezing[J]. Acta Paediatr, 2008, 97 (1): 5-11.

[ 7 ] LAN F, ZHANG N, GEVAERT E, et al. Viruses and bacteria in Th2-biased allergic airway disease[J]. Allergy, 2016, 71(10): 1381-1392.

[ 8 ] GILDEA L A, GIBBONS R, FINKELMAN F D, et al. Overexpression of interleuldn-4 in lungs of mice impairs elimination of Histoplasma capstdatum[J]. Infect Immun, 2003, 71(7):3787-3793.

[ 9 ] YAN P, CHEN Y Q, KONG J L, et al. Expression of IL-4 in a rat model of chronic pulmonary infection with biofilm formation induced by Pseudomonas aeruginosa[J]. J Microbiol lmmunal, 2007, 5(1):23-28.

[10] 夏 琪.血清炎性細胞因子、PCT和CRP在支原體與細菌性肺炎中的水平變化及臨床意義[J].中國微生態(tài)學雜志,2015,27(8):935-937.

[11] KIMURA A, KISHIMOTO T. IL-6: regulator of Treg/Th17 balance[J]. Eur J Immunol, 2010, 40(7): 1830-1834.

[12] TSAI H C, VELICHKO S, HUNG L Y, et al. IL-17A and Th17 cells in lung inflammation: an update on the role of Th17 cell differentiation and IL-17R signaling in host defense against infection[J]. Clin Dev Immunol, 2013, 2013:267971.

[13] 鄧濟甦,曹 炬,徐 蕾. 肺炎鏈球菌蛋白PspA誘導(dǎo)人類單核細胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和趨化因子的研究[J]. 免疫學雜志,2013, 29(4):296-300.

[14] RODRIGUEZ N, DIETRICH H, MOSSBRUGGER I, et al. Increased inflammation and impaired resistance to Chlamydophila pneumoniae infection in Dusp1(-/-)mice:critical role of IL-6[J]. J leukoc Biol, 2010, 88(3):579-587.

[15] 龔 銳,姚云清,魯文輝. 肺孢子菌肺炎相關(guān)細胞因子的研究進展[J]. 中國生物制品學雜志,2016, 29(4):443-448.

[16] CHAI W, ZHANG J, DUAN Y, et al. Pseudomonas pyocyanin stimulates IL-8 expression through MAPK and NF-κB pathways in differentiated U937 cells[J]. BMC Microbiol, 2014,14:26.

[17] 陳良東,周建波,張 廷,等. 肺炎支原體肺炎患兒TNF-α、IL-6、IL-8及T細胞亞群變化意義[J]. 臨床肺科雜志,2011,16(9):1374-1376.

[18] 姜小麗,楊寶輝,楊 婷,等.肺炎鏈球菌感染小鼠早期肺組織細胞因子變化研究[J].免疫學雜志,2013,29(6):484-489.

[19] 謝崇偉,李偉峰,李 理,等.早期檢測血清TNF-α、IL-1β、IL-10在社區(qū)獲得性肺炎中的臨床意義[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床,2016,13(10):1310-1312.

[20] YU X, ZHANG X, ZHAO B, et al. Intensive cytokine induction in pandemic H1N1 influenza virus infection accompanied by robust production of IL-10 and IL-6[J]. PLoS One, 2011, 6(12): e28680.

[21] 王 慈,潘 凌,朱 平. 淋巴系統(tǒng)腫瘤發(fā)病與EB病毒和IL-10基因多態(tài)性的關(guān)系[J]. 中國實驗血液學雜志,2011,19(2):528-531.

[22] 章車明,劉勵軍,吳曙華. 重癥肺炎患者血清和肺泡灌洗液IL-6和IL-10的動態(tài)變化及臨床意義[J]. 中國急救醫(yī)學,2006, 26(12):950-951.

[23] 劉紅梅,歐陽昌漢. 重組IL-12腺病毒載體對肺炎小鼠NK細胞功能的影響[J].細胞與分子免疫學雜志,2009,25(12):1179-1180.

[24] 肖鳳靜,馬越云,蘇明權(quán),等.肺炎鏈球菌RNA誘導(dǎo)細胞分泌細胞因子活性的研究[J]. 中國病原生物學雜志,2011, 6(1):17-21.

[25] SALVATORE C M, FONSECA-ATEN M, KATZ-GAYNOR K, et al. Respiratory tract infection with mycoplasma pneumoniae in interleukin-12 knockout mice results in improved bacterial clearance and reduced pulmonary inflammation[J]. Infect Immun, 2007, 75(1):236-242.

[26] SALVATORE C M, FONSECA-ATEN M, KATZ-GAYNOR K, et al. Intranasul interleukin-12 therapy inhibits Mycoplasma pneumoniae clearance and sustains airway obstruction in murine pneumonia[J]. Infect Immun, 2008, 76(2):732-738.

[27] 況 琦,陳 靜.肺炎支原體白細胞介素-12及腫瘤壞死因子變化[J]. 醫(yī)藥論壇雜志,2007, 28(20):33-35.

[28] 徐西琳,邵 冰,唐忠志,等. 白介素-17在銅綠假單胞菌肺部感染防御機制中的作用[J]. 中國感染與化療雜志,2013,13(1):8-13.

[29] DUBIN P J, KOLLS J K. IL-23 mediates inflammatory responses to mucoid Pseudomonas aeruginosa lung infection in mice[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, 292(2): L519-L528.

[30] HASSAN J, IRWIN F, DOOLEY S, et al. Mycoplasma pneumoniae infection in a pediatric population: analysis of soluble immune markers as risk factors for asthma[J]. Hum Immunol, 2008, 69 (12): 851-855.

[31] HAMADA H, GARCIA-HEROANDEZ MDE L, REOME J B, et al. Tc17, a unique subset of CD8 T cells that can protect against lethal influenza challenge[J]. J Immunol, 2009, 182(6): 3469-3481.

[32] LI C, YANG P, SUN Y, et al. IL-17 response mediates acute lung injury induced by the 2009 pandemic influenza A (H1N1)virus[J]. Cell Res, 2012, 22(3): 528-538.

[33] ARMSTRONG-JAMES D P, TURNBULL S A, TEO I, et al. Impaired interferon gamma responses, increased interleukin-17 expression, and a tumor necrosis factor-alpha transcriptional program in invasive aspergillosis[J]. J Infect Dis, 2009, 200(8): 1341-1351.

[34] WERNER J L, METZ A E, HORN D, et al. Requisite role for the dectin-1β-glucan receptor in pulmonary defense against Aspergillus fumigatus[J]. Immunol, 2009, 182(8):4938-4946.

[35] ZELANTE T, DE LUCA A, BONIFAZI P, et al. IL-23 and the Th17 pathway promote inflammation and impair antifungal immune resistance[J]. Eur J Immunol, 2007, 37(10): 2695-2706.

[36] LIU B, MORI I, HOSSAIN M J, et al. Interleukin-18 improves the early defence system against influenza virus infection by augmenting natural killer cell-mediated cytotoxicity[J]. J Gen Viral, 2004, 85 (Pt 2): 423-428.

[37] VAN DER SLUIJS K F, VAN ELDEN L J, ARENS R, et al. Enhanced viral clearance in interleukin-18 gene-deficient mice after pulmonary infection with influenza A virus[J]. Immunology, 2005, 114(1): 112-120.

[38] DING S, WANG X, CHEN W, et al. Decreased interleukin-10 responses in children with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J]. Plos One, 2016, 11(1): e0146397.

[39] CHUNG H L, SHIN J Y, JU M, et al. Decreased interleukin-18 response in asthmatic children with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J]. Cytokine, 2011, 54(2): 218-221.

[40] TAKASHIMA K, TATEDA K, MATSUMOTO T, et al. Role of tumor necrosis factor alpha in pathogenesis of pneumococcal pneumonia in mice[J]. Infect Immun, 1997, 65(1):257-260.

[41] CHEN W X, HAVEL E A, HARMSEN A C. Importance of endogenous TNF-α and IFN-γ in host resistence against PC infection[J]. Infect Immun, 1992,60:1279.

[42] 尤海章,周衛(wèi)芳,季 偉,等. 呼吸道合胞病毒支氣管肺炎外周血高遷移率族蛋白B-1，腫瘤壞死因子-α和T細胞亞群檢測及臨床意義研究[J]. 中國實用兒科雜志,2012, 27(11):830-833.

[43] 閆 萍,陳一強,孔晉亮,等. 大鼠慢性銅綠假單胞菌生物膜肺部感染TNF-α的測定及意義[J]. 中國病理生理雜志,2008, 24(10):1997-2001.

[44] LEE Y L, CHEN W, CHEN Y L, et al. Systemic and brochoalveolar cytokines as predictors of in-hospital mortality in severe community-acquired pneumonia[J]. J Crit Care, 2010, 25(1): 176.

[45] 劉文彬,趙文利,湯雪琴,等. 肺炎支原體肺炎IL-2、slL-2R、IL-6、IL-8檢測[J]. 四川醫(yī)學,2012, 33(9):1671-1672.

[46] 賀 豐,郝一文. 肺炎支原體肺炎伴喘息患兒血清白細胞介素-3和血管內(nèi)皮生長因子檢測的臨床意義[J]. 兒科藥學雜志,2015, 21(10):4-6.

[47] 董曉艷,鮑一笑. 白介素-13與哮喘、呼吸道合胞病毒感染后喘息的相關(guān)性[J]. 國際兒科學雜志,2008, 35(3):208-210.

[48] 譚洪珍,張培珍. 探究TNF-α、IL-13在支原體肺炎兒童血中的表達及臨床意義[J]. 中國婦幼健康研究,2015,26(4):828-830.

[49] ZHOU Y, ZHU Y. Important role of the IL-32 inflammatory network in the host response against viral infection[J].Viruses, 2015, 7(6): 3116-3129.

[50] LI W, SUN W, LIU L, et al. IL-32: a host proinflammatory factor against influenza viral replication is upregulated by aberrant epigenetic modifications during influenza A virus infection[J]. J Immunol, 2010, 185(9): 5056-5065.