PI3K/Akt信號(hào)通路在肝臟缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

陳 勇， 付 貞， 范 林， 熊 艷， 葉啟發(fā)*， 秦 偉

1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢大學(xué)肝膽疾病研究院，武漢大學(xué)移植醫(yī)學(xué)中心，移植醫(yī)學(xué)技術(shù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430071 2. 青海大學(xué)附屬醫(yī)院腹部腔鏡外科，西寧 810001 3. 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，衛(wèi)生部移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，長(zhǎng)沙 410013

肝臟創(chuàng)傷后或肝臟手術(shù)如肝臟部分切除、肝臟移植過(guò)程中，常需要阻斷入肝血流，而血液恢復(fù)后，肝臟功能不能立即恢復(fù)，大量的炎性因子及氧自由基等會(huì)加重肝臟再灌注后損傷，導(dǎo)致患者術(shù)后肝功能延遲恢復(fù)或者功能衰竭，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。多項(xiàng)研究[3-6]表明，PI3K/Akt、p38MAPK、Notch、Wnt/β-certain、等信號(hào)通路作用于肝臟缺血再灌注過(guò)程并相互影響。其中，PI3K/Ak作為經(jīng)典的抗凋亡通路，在肝臟缺血再灌注早期即被激活，發(fā)揮抗凋亡、抗炎、抗氧化應(yīng)激和自噬等作用，從而減輕肝臟缺血再灌注損傷[7-13]。本文將就該通路的功能特點(diǎn)與其在肝臟缺血再灌注損傷保護(hù)中的作用作一綜述。

1 PI3K/Akt信號(hào)通路概述

PI3K/Akt信號(hào)通路主要由磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和蛋白激酶B(protein kinase B, PKB，Akt)組成。PI3K是由催化亞基p110和調(diào)節(jié)亞基p85組成的異源性二聚體，具有脂類激酶和蛋白激酶的雙重活性。在哺乳動(dòng)物中，主要有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、缺氧、過(guò)氧化氫等細(xì)胞外刺激PI3K后[14]，使其調(diào)節(jié)亞基p85解除對(duì)催化壓基p110的抑制，PI3K二聚體空間構(gòu)象發(fā)生改變，進(jìn)而被激活，促使底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)轉(zhuǎn)變?yōu)榱字＜〈?3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作為第二信使與Akt的PH結(jié)構(gòu)域相互作用，導(dǎo)致Akt瞬間易位到細(xì)胞膜。Akt在3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PKD1)和3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶2(PKD2)作用下，Thr-308和Ser-473位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)閜-Akt。Akt也稱為PKB，是相對(duì)分子質(zhì)量為57 000的絲氨酸、蘇氨酸激酶，主要分布于細(xì)胞胞質(zhì)中，由3個(gè)高度同源但功能不同的亞基組成，即Akt1、Akt2、Akt3。每個(gè)亞基都由1個(gè)PH結(jié)構(gòu)域、1個(gè)絲氨酸/蘇氨酸特異性的中間激酶結(jié)構(gòu)域、1個(gè)羥基末端疏水結(jié)構(gòu)域組成。不同的亞基在體內(nèi)的分布也不相同，Akt1主要分布于大腦、心臟和肺部；Akt2主要分布于骨骼肌、心臟、肝臟、腎臟和胚胎；Akt3主要分布于大腦、心臟和腎臟。Akt作為PI3K的下游靶向分子，當(dāng)其激活時(shí)，可通過(guò)磷酸化作用于下游靶蛋白Bad、NF-κB、caspase-9等，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性，減輕細(xì)胞損傷程度，因此在肝臟缺血再灌注過(guò)程中有顯著的保護(hù)作用[15]。內(nèi)源性第10號(hào)染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白酶(phosphatase and tensin homolog deleted onchromosome ten, PTEN)、多磷酸肌醇-5-磷酸酶Ⅱ(SH2-containing inositol 5-phosphatase, SHIP2)和外源性抑制劑LY294002或wortmannin均可負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路，導(dǎo)致第二信使PIP3逆行轉(zhuǎn)化為PIP2，阻斷其保護(hù)作用。

2 PI3K/Akt在肝臟缺血再灌注損傷中的作用

2.1 PI3K/Akt與炎癥因子 研究[12, 16-17]顯示，缺血再灌注損傷與炎癥因子介導(dǎo)關(guān)系密切。Kim等[7]研究PI3K/Akt在一氧化碳預(yù)處理肝臟缺血再灌注損傷中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，一氧化碳預(yù)處理后，肝臟中p-Akt和p-GSK-3β(S9)水平明顯增高，促炎因子TNF-α、IL-6、CXCL表達(dá)降低，抗炎因子IL-10升高，蘇木精 -伊紅染色和血肝酶學(xué)顯示細(xì)胞損傷明顯減輕。結(jié)果說(shuō)明一氧化碳預(yù)處理可誘導(dǎo)肝臟PI3K/Akt通路的激活，并通過(guò)磷酸化作用抑制下游因子GSK-3β的活性，進(jìn)而降低炎性因子的表達(dá)，增強(qiáng)抗炎能力，減輕肝細(xì)胞損傷程度。

Li等[18]研究PI3K/Akt通路在丹參酮ⅡA預(yù)處理對(duì)大鼠肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用時(shí)，預(yù)處理組腹腔注射10 mg·kg-1·d-1丹參酮ⅡA預(yù)處理，1周后行原位肝臟移植，缺血期為30 min。結(jié)果顯示，各實(shí)驗(yàn)組總PI3K、Akt差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但預(yù)處理組p-PI3K、p-Akt較其他組表達(dá)增高，提示丹參酮ⅡA增強(qiáng)了PI3K/Akt信號(hào)通路激活；與缺血再灌注組相比，預(yù)處理組高遷移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein, HMGB1)、炎癥因子(TNF-α和IL-4)降低和抗炎因子(IL-10和TGF-β)增高；肝功能(ALT、AST、TBIL)、病理和DNA 斷裂的原位末端標(biāo)記法(TUNEL)檢查顯示，預(yù)處理組肝臟損傷較輕。結(jié)果提示，丹參酮ⅡA預(yù)處理可能啟動(dòng)了PI3K/Akt信號(hào)通路，其通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，進(jìn)而減輕了肝細(xì)胞損傷程度。

2.2 PI3K/Akt與氧化應(yīng)激 正常情況下，體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[19]。肝臟缺血再灌注后，過(guò)量活性氧(ROS)生成引起氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素[20-21]。ROS過(guò)量生成后，PI3K/Akt信號(hào)通路被激活，進(jìn)而活化內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)，NO釋放增加[22]。ROS主要包括陰離子(O2-)、過(guò)氧化氫分子(H2O2)、羥自由基(OH-)等。Jia等[8-9]研究證實(shí)，肝臟缺血與復(fù)灌各5 min并連續(xù)3個(gè)周期的預(yù)處理，肝臟保護(hù)效果最佳。在此基礎(chǔ)上，行大鼠原位肝移植，在復(fù)灌時(shí)和3 h后分別獲取肝臟組織和門(mén)靜脈血液。肝臟組織免疫印跡檢測(cè)顯示，各組間Akt、eNOS蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與未預(yù)處理組相比，預(yù)處理組p-Akt、p-ser1176-eNOS明顯升高，氧化應(yīng)激(ROS、H2O2等)、硝化應(yīng)激(3-NT)和肝功能指標(biāo)(ALT、AST)顯著降低，同時(shí)病理檢查提示預(yù)處理組肝臟損傷減輕。這可能與缺血預(yù)處理上調(diào)PI3K/Akt/eNOS/NO表達(dá)并抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.3 PI3K/Akt與細(xì)胞凋亡 PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)下游多個(gè)凋亡相關(guān)靶蛋白而促進(jìn)細(xì)胞存活[23-24]。多項(xiàng)研究[25-26]證實(shí)，一氧化氮(NO)在缺血再灌注損傷中具有保護(hù)作用。Fu等[27]在大鼠自體肝移植缺血再灌注損傷前30 min，經(jīng)尾靜脈注射重組人紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)，分別獲取再灌注后各時(shí)間點(diǎn)血液及肝臟標(biāo)本，Western印跡結(jié)果顯示，各組間Akt和eNOS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但rHuEPO預(yù)處理組p-Akt、p-eNOS、NO含量增加、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)降低、肝臟細(xì)胞凋亡和損傷程度較輕。可見(jiàn)，rHuEPO預(yù)處理減輕肝細(xì)胞凋亡和損傷程度可能與其激活PI3K/Akt信號(hào)通路，增加p-Akt、p-eNOS、NO含量相關(guān)。

Zhang等[11]的研究中，大鼠肝臟缺血再灌注損傷前，依次吸入5 min 70%氦氣和30%氧氣混合氣體、空氣，3個(gè)周期，然后制作小鼠70%肝臟熱缺血90 min模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理組p-Akt水平在復(fù)灌早期即升高；凋亡調(diào)節(jié)蛋白p-Bad、p-GSK-3β、Bcl-2升高，caspase-3下降。IкBα在復(fù)灌1 h后降低，炎性因子CD11b+、CD68+和MPO+下降；血肝酶指標(biāo)和凋亡細(xì)胞計(jì)數(shù)等提示肝臟損傷程度明顯減輕。上述結(jié)果提示，氦氣預(yù)處理能較早啟動(dòng)PI3K/Akt信號(hào)通路，并增加細(xì)胞抗凋亡能力，減輕炎癥反應(yīng)，緩解大鼠缺血再灌注損傷。

Gui等[28]用齊墩果酸(oleanolic acid，OA)預(yù)處理大鼠，Western 印跡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理和未預(yù)處理組間AKT、GSK-3β蛋白表達(dá)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在術(shù)前及缺血再灌注各時(shí)間點(diǎn)，OA預(yù)處理組p-PI3K、p-Akt、p-GSK-3β(Ser9)表達(dá)較高；血清ALT、IL-1β檢測(cè)和病理檢查證實(shí)，OA預(yù)處理組肝損傷較輕。結(jié)果說(shuō)明，OA預(yù)處理能誘導(dǎo)PI3K/Akt的激活，磷酸化GSK-3β，減輕肝細(xì)胞凋亡程度，進(jìn)而改善肝臟功能。

Sheng等[29]在大鼠肝臟冷缺血再灌注損傷前用小檗堿預(yù)處理，Western印跡檢測(cè)結(jié)果顯示，與未預(yù)處理組相比，小檗堿組p-Akt(Ser473)表達(dá)升高，mTOR表達(dá)下降，Bax和caspase-3表達(dá)下降，Bcl-2表達(dá)升高，Bax/Bcl-2比值降低；小檗堿組凋亡指數(shù)降低；小檗堿組肝臟組織Suzuki評(píng)分降低；小檗堿組缺血再灌注后各時(shí)間點(diǎn)肝組織丙二醛(MDA)降低，超氧化物歧化酶(SOD)升高。結(jié)果說(shuō)明，小檗堿預(yù)處理可以通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而抑制下游凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，提高細(xì)胞抗凋亡能力，同時(shí)增強(qiáng)其抗氧化能力，進(jìn)而減輕肝臟缺血再灌注及氧化應(yīng)激所致?lián)p傷。

Koh[30]建立了褪黑素預(yù)處理小鼠肝臟缺血再灌注損傷模型，與未預(yù)處理組相比，褪黑素預(yù)處理組肝酶指標(biāo)降低、細(xì)胞凋亡程度減輕，p-PKD1、p-Akt、p-Bad和p-Foxo1表達(dá)升高，cleaved-PAPR降低。結(jié)果說(shuō)明，褪黑素預(yù)處理能激活PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而磷酸化下游相關(guān)促凋亡蛋白，抑制其促凋亡活性，進(jìn)而減輕肝臟缺血再灌注損傷。

2.4 PI3K/Akt與自噬 當(dāng)缺血缺氧時(shí)，ATP合成減少、ROS大量生成、鈣超載等不利因素可激活自噬[31-34]。自噬主要通過(guò)溶酶體機(jī)制及時(shí)將衰老及受損的線粒體和過(guò)量的氧自由基清除，維持線粒體正常功能，進(jìn)而緩解肝臟缺血再灌注損傷[35-36]。但氧自由基、鈣離子含量超過(guò)自噬的清除率時(shí)，自噬不能清除全部受損的線粒體，最終導(dǎo)致氧化磷酸化、ATP耗盡，引起細(xì)胞不可逆性死亡[37-38]。因此，自噬不足是肝細(xì)胞損傷的關(guān)鍵機(jī)制[12]。mTOR依賴的自噬信號(hào)通路主要是由PI3K來(lái)完成[39]。

Yang等[40]的研究中，維生素D預(yù)處理組小鼠缺血再灌注損傷肝臟抗氧化能力(MnSOD、過(guò)氧化氫酶活性、GSH/GSSG比例)較未預(yù)處理組升高，肝細(xì)胞損傷評(píng)分、ROS及MDA降低，細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-2及MPO+降低，IL-10升高，自噬相關(guān)標(biāo)志蛋白LC3Ⅰ/Ⅱ、Beclin-1、 Atg-7增加，PTEN表達(dá)降低，p-AKT表達(dá)升高。由此說(shuō)明，維生素D預(yù)處理能解除PTEN對(duì)Akt通路的抑制作用，并增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，減輕肝臟損傷程度。

Zhong等[41]研究了維甲酸受體α(ATRA)預(yù)處理后，PI3K/Akt信號(hào)通路在肝臟缺血再灌注中的作用，分別于缺血再灌注后6、20 h獲取血液和肝臟組織標(biāo)本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未預(yù)處理組相比，ATRA預(yù)處理組血清肝酶及肝臟組織Suzuki評(píng)分下降，Bcl-2表達(dá)上調(diào)，cleaved-caspase 3表達(dá)下調(diào)，炎癥因子FNF-α、IL-1β和IL-6含降低，F(xiàn)oxo3a、p-Akt水平升高，下游Foxo1明顯降低，自噬標(biāo)志蛋白Beclin-1，LC3Ⅰ/Ⅱ增加，與自噬活性成反比的p62降低。結(jié)果說(shuō)明，ATRA預(yù)處理可以激活Foxo3a/p-Akt/Foxo1通路，增強(qiáng)肝細(xì)胞自噬、抗凋亡、抗炎等能力，減輕肝臟缺血再灌注損傷。

3 總結(jié)與展望

肝臟在創(chuàng)傷、占位性病變切除和肝臟移植手術(shù)過(guò)程中，存在不同程度的缺血，當(dāng)血液重新恢復(fù)供應(yīng)后，大量的炎性因子、氧自由基蓄積等引起缺血再灌注損傷，導(dǎo)致術(shù)后肝臟功能延遲恢復(fù)甚至衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺血再灌注期間，由于缺氧、細(xì)胞因子等刺激可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路，并發(fā)揮積極的保護(hù)作用。該通路被激活后可以通過(guò)下游相關(guān)靶向通路及蛋白發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡及增強(qiáng)自噬等作用，進(jìn)而減輕肝臟缺血再灌注損傷。因此，調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路有望成為臨床預(yù)防和減輕肝臟缺血再灌注損傷的有效靶向通路。

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