ICU獲得性肌無力的研究進(jìn)展

宛榮豪 陳一凡 李磊 高亮

ICU 獲得性肌無力（intensive care unit-acquired muscle weakness，ICUAW）是ICU危重癥疾病患者康復(fù)過程中的常見并發(fā)癥。研究表明，ICU的患者在機(jī)械通氣治療5～7 d恢復(fù)意識(shí)時(shí)，有26%～65%的患者出現(xiàn)肌無力，其中有25%的患者在恢復(fù)意識(shí)后至少7 d內(nèi)仍然存在肌無力；在長期機(jī)械通氣（≥10 d）的患者中，ICUAW確診率高達(dá)67%[1-4]。另一項(xiàng)研究得出，在ICU中治療達(dá)24 h的患者有11%發(fā)生ICUAW，當(dāng)治療時(shí)間延長達(dá)7～10 d，有24%～55%的患者在恢復(fù)意識(shí)時(shí)存在ICUAW[5-7]。因此，為提高對(duì)ICUAW的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)ICUAW的防治，對(duì)重癥患者的康復(fù)非常重要。

一、ICUAW的定義及分類

由于ICUAW的復(fù)雜性，目前并沒有一個(gè)可以靈活應(yīng)用于臨床的標(biāo)準(zhǔn)定義和分類標(biāo)準(zhǔn)。迄今為止，相對(duì)權(quán)威的闡述是由美國胸科協(xié)會(huì)于2014年擬定的ICUAW診斷指南中所給出的定義——在危重疾病期間發(fā)生發(fā)展的、不能用危重疾病以外的其他原因解釋的、以廣泛性的肢體乏力為表現(xiàn)的臨床綜合征[8]。但是，Stevens等[9]認(rèn)為“ICUAW”一詞只是對(duì)臨床表現(xiàn)的描述而不能解釋病因，因此提出了另一個(gè)合理的分類方案，即將ICUAW分為危重癥多發(fā)性神經(jīng)?。╟ritical illness polyneuropathy，CIP）、危重癥 肌 病 （critical illness myopathy，CIM）、危重癥肌肉神經(jīng)病（criticalillnessmyoneuropathy，CIMN）。CIP是指具有電生理學(xué)證據(jù)的軸突神經(jīng)病性肌無力；CIM是指有肌肉電生理學(xué)或組織學(xué)證據(jù)的肌無力；CIMN是指有電生理學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn)的CIP和CIM[9]。

二、ICUAW的基本特征

ICUAW以對(duì)稱的形式發(fā)生于四肢（特別是下肢），尤其是在近端神經(jīng)肌肉區(qū)（如肩部和髖部）最為顯著。有時(shí)累及呼吸肌，而面部和眼部肌肉則很少累及。CIP患者肌酸激酶水平是不升高的，憑借這一特點(diǎn)可以區(qū)分CIP和格林-巴利綜合征。CIMN是一種原發(fā)性肌病，電生理學(xué)表現(xiàn)為動(dòng)作電位幅度的降低和間期的延長，組織病理學(xué)分析顯示出肌內(nèi)有選擇性的粗肌絲的丟失，即反映出肌球蛋白的丟失和肌肉的壞死[10,11]。通過簡單的查體很難區(qū)分CIMN和CIP。因?yàn)檫@兩種情況下都表現(xiàn)為肢體及呼吸肌的乏力和感覺功能的保留。

三、ICUAW病理生理機(jī)制

（一）軸突變性

目前認(rèn)為ICUAW的病理生理機(jī)制是相當(dāng)復(fù)雜的，涉及神經(jīng)及肌肉的結(jié)構(gòu)和功能的改變。在CIP中，病理檢查發(fā)現(xiàn)是軸突變性[12]。這種軸突變性的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，部分原因是神經(jīng)活檢的侵襲性[13]。通過觀察CIP患者外周神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞中E-選擇素的表達(dá)，提示了如膿毒癥模型中所描述的內(nèi)皮細(xì)胞活化、微血管滲漏及微血管中環(huán)境的改變[14]。因此有研究人員推測(cè)微循環(huán)障礙導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和軸突變性，而且高血糖可能會(huì)通過誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能障礙來加劇這一現(xiàn)象[15]。

（二）快鈉通道失活

Rich和Pinter[16]認(rèn)為鈉通道的失活可能與CIP、CIM、CIMN均有關(guān)，報(bào)道稱通過對(duì)CIMN動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)快鈉通道的失活導(dǎo)致肌纖維失去興奮性。

（三）骨骼肌萎縮

ICU中還有很多因素會(huì)對(duì)肌肉的結(jié)構(gòu)和功能造成不利影響。在危重癥患者尤其是敗血癥患者中，由于炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)的存在，會(huì)使骨骼肌發(fā)生分解代謝進(jìn)而出現(xiàn)肌肉萎縮[17]。通過研究發(fā)現(xiàn)死于危重癥的患者的骨骼肌中，線粒體功能障礙要比幸存者的線粒體功能障礙更嚴(yán)重，而肌力的下降與全身炎癥反應(yīng)綜合征和氧化應(yīng)激相關(guān)[18,19]。在機(jī)械通氣的動(dòng)物模型中被廣泛描述的膈肌萎縮，在對(duì)人體的研究中也有發(fā)現(xiàn)[20-22]。而這種膈肌萎縮的原因可能是機(jī)械通氣與泛素蛋白酶體系系統(tǒng)活性的增加，肌球蛋白重鏈的低水平以及萎縮蛋白酶B信號(hào)的增強(qiáng)有關(guān)[23]。Levine等[21]指出，在人體膈肌完全不活動(dòng)后膈肌纖維完全萎縮僅需短短的18 h。Jaber等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ICU患者的膈肌肌力在機(jī)械通氣后數(shù)小時(shí)內(nèi)下降，并且在接下來的6 d內(nèi)進(jìn)行性下降。有證據(jù)表明，ICU患者的臥床狀態(tài)與肌肉萎縮有關(guān)。在傳統(tǒng)的ICU護(hù)理模式中，患者處于長期臥床休息狀態(tài)，特別是在機(jī)械通氣治療期間，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是前提。Griffiths團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比研究，使接受神經(jīng)肌肉阻滯劑治療的呼吸衰竭患者一條腿經(jīng)?；顒?dòng)而另一條腿常規(guī)制動(dòng)來作為對(duì)照，從而發(fā)現(xiàn)經(jīng)?；顒?dòng)的一條腿的肌肉纖維萎縮和消瘦程度降低[24]。

四、ICUAW的診斷

（一）肌肉力量的臨床評(píng)估

關(guān)于ICUAW的診斷，目前指南推薦使用醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（Medical Research Council，MRC）提出的床邊肌肉力量總分評(píng)估。該評(píng)估方法將12個(gè)肌肉群中的每一個(gè)肌群（包括肩部外展、肘屈曲、手腕伸展、髖屈曲、膝伸展和踝關(guān)節(jié)背屈）的肌力得分指定在0（無收縮）～5（正常肌力）之間進(jìn)行評(píng)分?？偡衷礁弑硎炯×υ綇?qiáng)，綜合評(píng)分＜48分是ICUAW的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。當(dāng)然MRC總分是有一定缺陷的：（1）該評(píng)分系統(tǒng)要求患者清醒和充分合作，很顯然的是ICU的患者很多都不能滿足這一要求；（2）不能區(qū)分CIMN和CIP；（3）MRC總分也具有上限效應(yīng)；（4）4（低于正常強(qiáng)度）和5（正常強(qiáng)度）之間的實(shí)際差異可能是主觀的等[25]。

（二）電生理檢查

正是由于MRC總分評(píng)估體系存在不足之處，研究人員對(duì)替代診斷工具的興趣依然存在，其中包括神經(jīng)傳導(dǎo)研究和肌電圖在內(nèi)的全面電生理檢測(cè)。然而這些檢測(cè)相當(dāng)麻煩，在許多ICU中不容易獲得，耗時(shí)且昂貴。神經(jīng)傳導(dǎo)研究通常顯示出復(fù)合肌肉動(dòng)作電位，在罹患CIP的情況下，感覺神經(jīng)動(dòng)作電位可能降低，并且神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；騼H稍微降低[26]。在CIP和CIM中，肌電圖上都可能出現(xiàn)自發(fā)電活動(dòng)。重癥患者的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位也可能由于水腫而減少。需要合作患者的自愿肌肉收縮或者更復(fù)雜的電生理學(xué)方法如直接肌肉刺激可以用于區(qū)分CIP和CIM[27]。然而，電生理異常和肌無力之間的相關(guān)性還沒有在大量患者群體中研究，特別是沒有肌無力的電生理異常的重要性尚不清楚。

（三）生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物的使用是針對(duì)未來的更好的新型療法。ICUAW患者肌酸激酶可能增加，但不是一個(gè)好的生物標(biāo)志物。在ICUAW患者中，作為軸突損傷生物標(biāo)志物的神經(jīng)絲氨酸水平也升高[28]。峰值神經(jīng)絲氨酸水平表現(xiàn)出良好的鑒別力，但是這個(gè)峰值僅在患者可臨床評(píng)估之后才出現(xiàn)，因此不能進(jìn)行早期診斷[28]。盡管目前還沒有經(jīng)過驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，但I(xiàn)CUAW的新型標(biāo)志物，如生長分化因子-15（growth and differentiation factor-15，GDF-15）等正在研究中。

五、ICUAW的防治

（一）治療膿毒癥

膿毒癥的積極治療被認(rèn)為是ICUAW的基石。雖然在一般情況下膿毒癥的抗炎治療效果令人失望，但尚未研究出具體的神經(jīng)肌肉效應(yīng)，針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的與肌萎縮有關(guān)的炎癥介質(zhì)，如GDF-15，可能會(huì)打開新的視野。

（二）控制血糖

在血糖控制方面，運(yùn)用胰島素治療維持正常血糖的患者和在腎閾值范圍內(nèi)的高血糖患者相比，前者顯然降低了CIP/CIM的電生理征兆的發(fā)生率，但是需要在ICU患者中延長機(jī)械通氣。隨后的多中心試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格控制血糖正常的患者與接受胰島素治療但保持血糖水平稍高的患者相比死亡率增加[29]。因此，血糖的最佳目標(biāo)仍然是一個(gè)爭論的問題，目前正在努力更加安全地控制ICU中的葡萄糖。

（三）合理制動(dòng)

減少制動(dòng)時(shí)間是預(yù)防ICUAW中的另一個(gè)重要目標(biāo)。降低鎮(zhèn)靜是實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的方法之一，針對(duì)鎮(zhèn)靜的患者所需的舒適性和安全性制定全面有利最小水平的鎮(zhèn)靜方法[30]。這種策略的實(shí)際影響尚未研究。根據(jù)治療后肌肉力量和合作水平調(diào)整早期物理治療時(shí)間，這是重癥監(jiān)護(hù)病房中安全可行并且可以改善結(jié)果的另一種策略。此外，與接受標(biāo)準(zhǔn)物理治療的患者相比，使用床邊測(cè)力計(jì)進(jìn)行被動(dòng)或主動(dòng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的長期住院患者出院時(shí)股四頭肌力量得到改善[31]。每周臥床時(shí)間超過5 d的患者，從入住ICU后第5天開始，每天進(jìn)行20 min的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，出院時(shí)患者的功能狀況和健康相關(guān)的生活質(zhì)量也得到改善[31]。訓(xùn)練還包括個(gè)別定制的日常項(xiàng)目，在無反應(yīng)的患者中開始進(jìn)行被動(dòng)有效的運(yùn)動(dòng)范圍練習(xí)，如床上活動(dòng)、直立坐姿、轉(zhuǎn)換訓(xùn)練和最終步行。該試驗(yàn)的二次分析報(bào)告指出，在糾正了其他危險(xiǎn)因素之后，早期運(yùn)動(dòng)和增加胰島素劑量獨(dú)立地阻止了ICUAW[32]。盡管ICU患者早期運(yùn)動(dòng)有明顯的益處，但各中心和臨床環(huán)境的日常實(shí)踐似乎有很大差異，存在很多障礙，妨礙了廣泛的實(shí)施。同外周肌肉訓(xùn)練類似，盡早動(dòng)員膈肌運(yùn)動(dòng)以允許自主呼吸。相當(dāng)數(shù)量的ICU患者無法及早、積極地參與動(dòng)員。在這個(gè)人群中，肌肉電刺激在理論上可以用于在這個(gè)階段激活和肌肉訓(xùn)練。一些研究表明了肌肉電刺激對(duì)危重患者的潛在有益效果，但目前仍然沒有確切的證據(jù)[33]。

（四）營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良最初也被認(rèn)為是ICUAW的主要危險(xiǎn)因素之一，在使用腸外營養(yǎng)的營養(yǎng)缺乏癥患者中似乎是顯而易見的。最近Puthacheary等[34]對(duì)這種模式提出了挑戰(zhàn)，他們報(bào)告了在ICU的第1周期間增加的蛋白質(zhì)攝入與更顯著的肌肉萎縮有關(guān)。另外，與早期補(bǔ)充腸內(nèi)營養(yǎng)不足相比，在ICU的第1周期間避免腸外營養(yǎng)，減少了ICUAW的發(fā)生率并且促進(jìn)了其康復(fù)[35]。這種有益的效果被解釋為增強(qiáng)了肌纖維中的自噬質(zhì)量控制。這些研究結(jié)果表明，危重疾病的早期分解代謝階段不能通過人工營養(yǎng)來避免。某些分解代謝途徑，特別是自噬，可能對(duì)維持肌肉質(zhì)量和功能至關(guān)重要。因此，肌纖維自噬值得進(jìn)一步研究，可能作為未來的治療策略的方向之一。此外，在ICU的第1周，通過腸內(nèi)途徑而不是全腸內(nèi)喂養(yǎng)的早期營養(yǎng)喂養(yǎng)在急性呼吸窘迫綜合征之后1年內(nèi)對(duì)身體功能或強(qiáng)度測(cè)量無不利影響[36]。

綜上所述，大多數(shù)危重病的幸存者都有一定程度的功能障礙，其中一個(gè)主要原因是就是ICUAW，與機(jī)械通氣時(shí)間、ICU治療時(shí)間等密切相關(guān)。在危重癥疾病的康復(fù)過程中，ICUAW可能是ICU幸存者生活質(zhì)量降低及生存期縮短的重要原因之一。因此必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防ICUAW研究工作的重要性，今后需要更多的研究使ICUAW患者獲益。

[1] Ali NA,O'Brien JM Jr,Hoffmann SP,et al.Acquired weakness,handgrip strength,and mortality in critically ill patients[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,178(3):261-268.

[2] Sharshar T,Bastuji-Garin S,Stevens RD,et al.Presence and severity of intensive care unit-acquired paresis at time of awakening are associated with increased intensive care unit and hospital mortality[J].Crit Care Med,2009,37(12):3047-3053.

[3] De Jonghe B,Sharshar T,Lefaucheur JP,et al.Paresis acquired in the intensive care unit:a prospective multicenter study[J].JAMA,2002.288(22):2859-2867.

[4] Mirzakhani H,Williams JN,Mello J,et al.Muscle weakness predicts pharyngeal dysfunction and symptomatic aspiration in long-term ventilated patients[J].Anesthesiology,2013,119:389-397.

[5] Nanas S,Kritikos K,Angelopoulos E,et al.Predisposing factors for critical illness polyneuromyopathy in a multidisciplinary intensive care unit[J].Acta Neurol Scand,2008,118(3):175-181.

[6] Hermans G,Van Mechelen H,Clerckx B,et al.Acute outcomes and 1-year mortality of intensive care unit-acquired weakness.A cohort study and propensity-matched analysis[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(4):410-420.

[7] Tzanis G,Vasileiadis I,Zervakis D,et al.Maximum inspiratory pressure,a surrogate parameter for the assessment of ICU-acquired weakness[J].BMC Anesthesiol,2011,11:14.

[8] Fan E,Cheek F,Chlan L,et al.An official American Thoracic Society Clinical Practice guideline:the diagnosis of intensive care unit-acquired weakness in adults[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(12):1437-1446.

[9] Stevens RD,Marshall SA,Cornblath DR,et al.A framework for diagnosing and classifying intensive care unit-acquired weakness[J].Crit Care Med,2009,37(10 Suppl):S299-308.

[10] Kress JP,Hall JB.ICU-acquired weakness and recovery from critical illness[J].N Engl J Med,2014,371(3):287-288.

[11] NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Liu B,et al.Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients[J].N Engl J Med,2012,367(12):1108-1118.

[12] Latronico N,Fenzi F,Recupero D,et al.Critical illness myopathy and neuropathy[J].Lancet,1996,347(9015):1579-1582.

[13] Hermans G,Van den Berghe G.Clinical review:intensive care unit acquired weakness[J].Crit Care,2015,19:274.

[14] Van den Berghe G,Schoonheydt K,Becx P,et al.Insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients[J].Neurology,2005,64(8):1348-1353.

[15] Bolton CF.Neuromuscular manifestations of critical illness[J].Muscle Nerve,2005,32(2):140-163.

[16] Rich MM,Pinter MJ.Crucial role of sodium channel fast inactivation in muscle fibre inexcitability in a rat model of critical illness myopathy[J].J Physiol,2003,547(Pt 2):555-566.

[17] Garnacho-Montero J,Madrazo-Osuna J,García-Garmendia JL,et al.Critical illness polyneuropathy:risk factors and clinical consequences:a cohort study in septic patients[J].Intensive Care Med,2001,27(8):1288-1296.

[18] Carre JE,Orban JC,Re L,et al.Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,182(6):745-751.

[19] Reid MB,Moylan JS.Beyond atrophy:redox mechanisms of muscle dysfunction in chronic inflammatory disease[J].J Physiol,2011,589(Pt 9):2171-2179.

[20] PowersSK,ShanelyRA,CoombesJS,etal.Mechanical ventilation results in progressive contractile dysfunction in the diaphragm[J].J Appl Physiol(1985),2002,92(5):1851-1858.

[21] Levine S,Nguyen T,Taylor N,et al.Rapid disuse atrophy of diaphragm fibers in mechanically ventilated humans[J].N Engl J Med,2008,358(13):1327-1335.

[22] JaberS,PetrofBJ,Jung B,etal.Rapidly progressive diaphragmatic weakness and injury during mechanical ventilation in humans[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(3):364-371.

[23] Levine S,Biswas C,Dierov J,et al.Increased proteolysis,myosin depletion,and atrophic AKT-FOXO signaling in human diaphragm disuse[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(4):483-490.

[24] Griffiths RD,Palmer TE,Helliwell T,et al.Effect of passive stretching on the wasting of muscle in the critically ill[J].Nutrition,1995,11(5):428-432.

[25] Hermans G,Clerckx B,Vanhullebusch T,et al.Interobserver agreement of Medical Research Council sum-score and handgrip strength in the intensive care unit[J].Muscle Nerve,2012,45(1):18-25.

[26] Latronico N,Bolton CF.Critical illness polyneuropathy and myopathy:a major cause of muscle weakness and paralysis[J].Lancet Neurol,2011,10(10):931-941.

[27] Weber-Carstens S,Koch S,Spuler S,et al.Nonexcitable muscle membrane predictsintensive care unit-acquired paresisin mechanically ventilated,sedated patients[J].Crit Care Med,2009,37(9):2632-2637.

[28] Wieske L,Witteveen E,Petzold A,et al.Neurofilaments as a plasma biomarker for ICU-acquired weakness:an observational pilot study[J].Crit Care,2014,18(1):R18.

[29] NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Chittock DR,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13):1283-1297.

[30] Reade MC,Finfer S.Sedation and delirium in intensive care[J].N Engl J Med,2014,370(16):1567.

[31] Burtin C,Clerckx B,Robbeets C,et al.Early exercise in critically ill patients enhances short-term functional recovery[J].Crit Care Med,2009,37(9):2499-2505.

[32] PatelBK,Pohlman AS,HallJB,etal.Impactofearly mobilization on glycemic control and ICU-acquired weakness in critically ill patients who are mechanically ventilated[J].Chest,2014,146(3):583-589.

[33] Maffiuletti NA,Roig M,Karatzanos E,et al.Neuromuscular electrical stimulation for preventing skeletal-muscle weakness and wasting in critically ill patients:a systematic review[J].BMC Med,2013,11:137.

[34] Puthucheary ZA,Rawal J,McPhail M,et al.Acute skeletal muscle wasting in critical illness[J].JAMA,2013,310(15):1591-1600.

[35] Hermans G,Casaer MP,Clerckx B,et al.Effect of tolerating macronutrient deficit on the development of intensive-care unit acquired weakness:a subanalysis of the EPaNIC trial[J].Lancet Respir Med,2013,1(8):621-629.

[36] Needham DM,Dinglas VD,Bienvenu OJ,et al.One year outcomes in patients with acute lung injury randomised to initial trophic or full enteral feeding:prospective follow-up of EDEN randomised trial[J].BMJ,2013,346:f1532.