含利福平方案治療結(jié)核病時(shí)需用免疫抑制劑的劑量調(diào)整

(附3例報(bào)告) 金弢

我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，2016年發(fā)病患者約為89.5萬(wàn)例，居全球第3位[1]。隨著需要短期大劑量或長(zhǎng)期小劑量使用免疫抑制劑患者的增多，如實(shí)體器官移植(solid organ transplant，SOT)、原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病、風(fēng)濕免疫性疾病患者，臨床發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑并發(fā)結(jié)核感染的患者逐年增高。研究發(fā)現(xiàn)，在普通人群中潛伏性結(jié)核感染者如不進(jìn)行治療，約有5%～10%可發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病，而在高風(fēng)險(xiǎn)人群中這一比例更大[2]：SOT受者的結(jié)核病患病率高于正常人群20～74倍[3]；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者并發(fā)結(jié)核感染的患病率為2.21%～11.6%，高于國(guó)內(nèi)普通人群(0.37%)[4]；王子洵等[5]的研究顯示，風(fēng)濕免疫性疾病患者中長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的潛伏性結(jié)核感染者占34.7%，明顯高于未應(yīng)用者(18.6%)。

在抗結(jié)核藥物治療正在使用免疫抑制劑且并發(fā)結(jié)核病的患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療初期(2周至2個(gè)月)會(huì)出現(xiàn)原發(fā)疾病的加重或復(fù)發(fā)；文獻(xiàn)提示排除其他因素影響外，考慮可能與利福平對(duì)免疫抑制劑血藥濃度的影響有關(guān)[6]。筆者在后期臨床治療中，繼續(xù)原有標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物治療方案，僅調(diào)整免疫抑制劑用量，原發(fā)疾病病情均得到了有效控制，并且抗結(jié)核藥物治療效果滿意。筆者選取3例有代表性患者的診治過(guò)程，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行綜合分析與探討。

臨床資料

例1患者，男，16歲。皮肌炎并發(fā)結(jié)核性膿胸。于2017年1月6日以“體檢中發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸部病變15 d”為主訴收治沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院。體檢中胸部CT掃描示“右肺內(nèi)條狀高密度灶，邊緣欠清晰，右側(cè)胸膜肥厚，可見包裹樣液體影”，PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，血清結(jié)核抗體陽(yáng)性，初步診斷為“結(jié)核性膿胸”。患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽，偶咳極少量白痰，無(wú)明顯胸悶氣短。患者既往有皮肌炎病史1.5年，初始給予甲潑尼龍片(美卓樂(lè)，48 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(普樂(lè)可復(fù)，0.5 mg/次，2次/d，口服)，1個(gè)月后肌酸肌酶(CK)恢復(fù)正常后逐漸減量，入院時(shí)以甲潑尼龍(4 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)維持治療。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酸激酶(CK) 247 U/L(參考值50～310 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)23 U/L(參考值0～24 U/L)，皮肌炎病情穩(wěn)定；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陽(yáng)性，血紅細(xì)胞沉降率(ESR)51 mm/1 h，診斷為“包裹性胸腔積液，結(jié)核病可能性大”。予以利福平(0.45 g/次，1次/d，口服)、異煙肼(0.3 g/次，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d，口服)進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療；2周后行胸膜纖維板剝脫術(shù)，術(shù)后病理報(bào)告：胸膜肉芽腫性炎伴纖維組織增生，考慮結(jié)核病。

出院后患者繼續(xù)按照原治療方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療(抗結(jié)核藥物治療5周時(shí)因血尿酸明顯升高而停用吡嗪酰胺)，1個(gè)月后出現(xiàn)雙側(cè)上臂肌肉酸痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：CK 388 U/L，CK-MB 31 U/L，考慮皮肌炎病情反復(fù)。隨后逐漸調(diào)整甲潑尼龍片及他克莫司膠囊劑量，并監(jiān)測(cè)CK、CK-MB變化，當(dāng)劑量調(diào)整至甲潑尼龍片16 mg/d (頓服)、他克莫司膠囊1 mg/次(2次/d，口服)時(shí)，CK及CK-MB實(shí)驗(yàn)室復(fù)查均恢復(fù)正常。維持調(diào)整后劑量繼續(xù)口服，病情未反復(fù)。2018年1月停用抗結(jié)核藥物，同時(shí)免疫抑制劑也開始減量，監(jiān)測(cè)CK、CK-MB變化，病情無(wú)反復(fù)。目前，患者采用甲潑尼龍片(6 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)維持治療。

例2患者，男，55歲。腎移植并發(fā)椎體結(jié)核。2017年12月6日以“腰痛9個(gè)月，加重3周”為主訴收治我院。患者9個(gè)月前外傷后出現(xiàn)腰部疼痛，行走困難，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部直接數(shù)字化X線攝影(DR)檢查，示“胸12椎體壓縮性骨折”，對(duì)癥治療后癥狀緩解。3個(gè)月前在當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病醫(yī)院診斷為“浸潤(rùn)性肺結(jié)核，結(jié)核性胸膜炎”，給予利福平(0.45 g/次，1次/d)、異煙肼(0.3 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)及莫西沙星片(400 mg/次，1次/d)口服，患者未堅(jiān)持規(guī)律服藥。3周前腰痛加重，活動(dòng)受限，無(wú)法站立，在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院就診，可疑胸椎12椎體結(jié)核，為進(jìn)一步診治就診于我院。既往患者有2型糖尿病病史20年，皮下注射胰島素治療，血糖控制尚可，空腹血糖波動(dòng)在5.1～7.4 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)在 6.9～10.3 mmol/L；2年前因腎功能衰竭行同種異體腎移植手術(shù)，術(shù)后以潑尼松片(10 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)、嗎替麥考酚脂片(驍悉；0.5 g/次，2次/d，口服)行抗排異治療。腎功能及尿常規(guī)復(fù)查均持續(xù)正常。

入院后尿常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)3個(gè)/μl、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)1個(gè)/μl、尿蛋白陰性。腎功能檢查：尿素氮(BUN)5.02 mmol/L (參考值3.10～8.00 mmol/L)、肌酐(Scr)89.1 μmol/L(參考值57.0～97.0 μmol/L)，移植腎功能正常。糖化血紅蛋白6.1 g/L，ESR 39 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白(CRP)98.10 mg/L，T-SPOT.TB陽(yáng)性，結(jié)核抗體陽(yáng)性。胸椎三維CT掃描，顯示“胸11～12椎體內(nèi)見不規(guī)則骨質(zhì)破壞區(qū)，病灶邊緣骨質(zhì)輕度增生硬化，骨密度增高，周圍軟組織腫脹，并見囊狀低密度灶”，診斷為“胸11、12椎體結(jié)核”。予以口服帕司煙肼(0.3 g/次，3次/d)、利福平(0.45 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)行抗結(jié)核藥物治療。12月25日實(shí)驗(yàn)室檢查，尿蛋白為“±”，BUN 3.30 mmol/L、Scr 109.1 μmol/L；與移植科醫(yī)生溝通后，調(diào)整口服他克莫司膠囊劑量至1.0 mg/次，2次/d，Scr仍緩慢升高。

在抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)，2018年1月4日對(duì)患者實(shí)施全麻下椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)，1月5日復(fù)查Scr，為137 μmol/L，考慮為手術(shù)全麻及應(yīng)激作用的影響，免疫抑制劑劑量未再調(diào)整；1月6日行Scr復(fù)查，為 116 μmol/L；1月8日尿蛋白復(fù)查，結(jié)果轉(zhuǎn)陰；1月10日行Scr復(fù)查，為 100.6 μmol/L；1月17日患者轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)抗結(jié)核藥物治療。3月20日患者來(lái)我院復(fù)查，Scr 為84 μmol/L，尿蛋白檢測(cè)為陰性，椎體結(jié)核治療效果良好。

例3患者，女，45歲。特發(fā)性膜性腎病(成人腎病綜合征中常見的病理類型)并發(fā)肺結(jié)核。2017年3月15日以“咳嗽、發(fā)熱3 d”為主訴收治我院。入院前3 d患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量白痰，無(wú)痰中帶血及咯血；發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6 ℃，以午后為主；伴深吸氣時(shí)胸痛；胸部CT掃描，示“右肺上葉斑片及條索狀影”；PPD試驗(yàn)陽(yáng)性，以疑似“肺結(jié)核”入院?；颊?個(gè)月前因大量蛋白尿及全身水腫，腎組織活檢診斷為“特發(fā)性膜性腎病”；隨即給予潑尼松片60 mg/d 頓服，以及環(huán)磷酰胺注射液1.0 g/次，每月1次靜脈滴注。3個(gè)月后復(fù)查，尿蛋白轉(zhuǎn)陰；故將潑尼松片劑量逐漸減小，入我院時(shí)減至40 mg/d頓服。

入院后尿常規(guī)檢查：WBC 14個(gè)/μl、RBC 4個(gè)/μl、尿蛋白陰性；腎功能檢查：BUN 4.82 mmol/L、Scr 63.4 μmol/L，腎病綜合征病情穩(wěn)定；實(shí)驗(yàn)室檢查：血清結(jié)核抗體陰性，ESR 32 mm/1 h，CRP 68.50 mg/L，T-SPOT.TB陽(yáng)性，痰GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陽(yáng)性，對(duì)利福平敏感，確診為肺結(jié)核。隨即進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，予以利福平(0.45 g/次，1次/d)、異煙肼(0.3 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)口服。

抗結(jié)核治療1個(gè)月后，尿常規(guī)復(fù)查：蛋白“++”，24 h尿蛋白定量2.6 g；血清抗磷脂酶A2受體(PLA2R)滴度1∶320，考慮膜性腎病復(fù)發(fā)。詢問(wèn)患者得知，患者按照當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腎內(nèi)科醫(yī)生醫(yī)囑已將潑尼松片劑量減至20 mg/d頓服(每周減5 mg)；故重新調(diào)整潑尼松片劑量至50 mg/d頓服。8周后復(fù)查，尿蛋白“+”，24 h尿蛋白定量 0.81～1.15 g；故予以潑尼松片開始緩慢減小劑量，在監(jiān)測(cè)尿蛋白變化情況下，每2～3周減5 mg，減至20 mg/d頓服后維持治療，在抗結(jié)核藥物治療結(jié)束后減量至10 mg/d頓服；環(huán)磷酰胺注射液1.0 g/次，每月1次靜脈滴注，總量達(dá)10 g后停用。目前，患者24 h尿蛋白定量穩(wěn)定在1.0 g左右，特發(fā)性膜性腎病病情“部分緩解”。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與討論

應(yīng)用免疫抑制劑治療的人群由于免疫功能低下，在抗免疫治療過(guò)程中極易激活潛伏性結(jié)核感染成為活動(dòng)性結(jié)核病，或感染結(jié)核分枝桿菌。目前的標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療方案多含有利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。研究表明，乙胺丁醇已經(jīng)證實(shí)與免疫抑制劑沒(méi)有相互作用[7]；異煙肼雖然對(duì)細(xì)胞色素P450酶系(CYP)具有抑制和誘導(dǎo)的雙向作用，但對(duì)CYP中的3A4酶為抑制作用[8]，而免疫抑制劑中的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素是CYP3 A4酶的底物，因此不會(huì)導(dǎo)致免疫抑制劑血藥濃度降低；當(dāng)異煙肼與潑尼松龍等糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)，反而增加異煙肼在肝內(nèi)的代謝及排泄，導(dǎo)致異煙肼血藥濃度減低[9]；參照藥品說(shuō)明書可知，吡嗪酰胺在藥理作用上可能會(huì)導(dǎo)致環(huán)孢素A血藥濃度降低，但本組例1和例2患者在出現(xiàn)原發(fā)病病情加重時(shí)均未應(yīng)用吡嗪酰胺；利福平是一種很強(qiáng)的微粒體酶誘導(dǎo)物，能加快多種藥物(包括免疫抑制劑)的代謝，降低其他藥物的血藥濃度。綜上分析，本組3例患者出現(xiàn)原發(fā)病病情加重或復(fù)發(fā)與聯(lián)用利福平的相關(guān)性最大，并在臨床實(shí)踐中得到證實(shí)。

一、免疫抑制劑及其種類

免疫抑制劑系指可通過(guò)影響人體的免疫應(yīng)答和免疫病理反應(yīng)而非特異性抑制人體的免疫功能，或干擾核酸的代謝，促使DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成障礙，或直接抑制淋巴細(xì)胞，破壞抗體形成的藥物。主要包含8類藥物[10-13]：(1)糖皮質(zhì)激素：是最常應(yīng)用的免疫抑制劑，有抗炎、抗過(guò)敏、免疫抑制等作用，如潑尼松、甲潑尼龍等，本組3例患者均應(yīng)用此類藥物；(2)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：是目前除糖皮質(zhì)激素外使用最廣泛的免疫抑制劑，可阻止T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中白細(xì)胞介素2的轉(zhuǎn)錄，并刺激B細(xì)胞，調(diào)節(jié)自然殺傷(NK)細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，從而減少移植物免疫排斥的發(fā)生，如他克莫司和環(huán)孢素A；(3)烷化劑：免疫抑制作用強(qiáng)大，對(duì)體液免疫抑制更為明顯，對(duì)淋巴組織有較高的選擇抑制作用，常用于腎病綜合征，如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氯芥；(4)抗代謝藥物：均通過(guò)抑制DNA的合成抑制淋巴細(xì)胞的增殖(尤其是T淋巴細(xì)胞)，具有嘌呤拮抗作用，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸脂(嗎替麥考酚酯)等；(5)核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑：通過(guò)抑制核苷酸還原酶或酪氨酸激酶選擇性抑制DNA合成，對(duì)RNA蛋白質(zhì)合成無(wú)影響，如羥基脲、來(lái)氟米特；(6)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶分子抑制劑：可抑制T細(xì)胞活性及T細(xì)胞輔助細(xì)胞依賴型B細(xì)胞的增生作用，抑制干擾素、白三烯、5-羥色胺等多種細(xì)胞因子的表達(dá)，如西羅莫司、依維莫司；(7)單克隆抗體：主要用于器官移植圍手術(shù)期的誘導(dǎo)治療，可預(yù)防急性排斥反應(yīng)以及激素抵抗型排斥反應(yīng)，如利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗等；(8)中藥類免疫抑制劑：有強(qiáng)力抗炎作用，并能抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，如雷公藤多苷、白芍總苷等。

二、利福平藥物代謝動(dòng)力學(xué)及其發(fā)生藥物相互作用的機(jī)制

利福平是目前常用的一線抗結(jié)核藥物，屬脂溶性藥物，不能被血液透析和腹膜透析清除，主要經(jīng)膽和腸道排泄，腎功能衰竭和透析患者及器官移植受體服用利福平均不需要調(diào)整劑量[14]。研究表明，利福平所引起的藥物相互作用中，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和CYP起著重要的作用[6]。

1.利福平對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體中的P-糖蛋白(P-gP)和多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)存在誘導(dǎo)作用。P-gP是一種能量依賴性藥物外向轉(zhuǎn)運(yùn)泵，可將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，從而減少藥物的吸收。MRP2可能是通過(guò)直接的腸分泌從體循環(huán)中排出藥物，限制藥物的吸收。

2.利福平對(duì)CYP3A4等體內(nèi)藥物代謝酶存在誘導(dǎo)效果，在培養(yǎng)的人肝細(xì)胞中，利福平可增加超過(guò)50倍的CYP3A4。

3.利福平對(duì)CYP3A4和P-gP的誘導(dǎo)還可發(fā)揮協(xié)同作用，即未被CYP3A4代謝藥物分子由P-gP泵到腸腔后又跨膜吸收而進(jìn)一步被酶代謝，最終使藥物分子接觸代謝酶CYP3A4的機(jī)會(huì)大大增加，促進(jìn)了藥物的腸道代謝。

三、利福平與免疫抑制劑相互作用

由于免疫抑制劑中的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素是CYP3A4酶的底物，而利福平是CYP3A4系統(tǒng)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，故可使上述藥物代謝增強(qiáng)、半衰期縮短、血藥濃度降低、藥效降低[15-16]，導(dǎo)致移植器官出現(xiàn)急性排異反應(yīng)或者原有疾病加重。有報(bào)道表明，利福平能加快血漿中糖皮質(zhì)激素的清除率達(dá)45%，減少組織中藥物濃度達(dá)66%[17]。張鋮和錢葉勇[18]的研究顯示，91例腎移植并發(fā)結(jié)核病的患者在接受利福平抗結(jié)核治療后他克莫司和環(huán)孢素A 血藥濃度降低的幅度分別為(4.9±2.5) ng/ml和(91.4±39.5) ng/ml；有10例患者出現(xiàn)了急性排斥反應(yīng)，排斥反應(yīng)的發(fā)生率為11.0%。文獻(xiàn)[17]報(bào)道的4例大皰性類天皰瘡并發(fā)結(jié)核感染患者，早期均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，然而在加用含利福平方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療后均出現(xiàn)原發(fā)病癥狀加重，一般出現(xiàn)在服用利福平3～4 d后，且原有糖皮質(zhì)激素治療劑量無(wú)效，需加大劑量，3例患者在停用利福平后天皰瘡明顯好轉(zhuǎn)， 1例患者由于早期病情未能及時(shí)控制，水皰數(shù)量較多，在停用利福平后仍需糖皮質(zhì)激素加量治療。

加用利福平后免疫抑制劑藥物濃度降低的發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道不一，中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Chou等[19]報(bào)告為100%，張谞豐等[7]報(bào)告為41.86%。因此，使用免疫抑制劑患者在抗結(jié)核藥物治療中是否運(yùn)用含利福平的抗結(jié)核治療方案目前仍有爭(zhēng)論。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，利福平能降低鈣調(diào)磷酸酶抑制劑濃度，增加糖皮質(zhì)激素用量，移植排異反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加或原發(fā)病加重[20-21]，國(guó)內(nèi)也有學(xué)者嘗試對(duì)腎移植術(shù)后結(jié)核病患者采用去利福平的抗結(jié)核治療方案[22]，雖取得了一定效果，但相關(guān)研究較少，且樣本量小，尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。鑒于我國(guó)結(jié)核病診治的國(guó)情，許多研究表明不含利福平的方案會(huì)明顯減弱抗結(jié)核藥物治療的效果，加劇結(jié)核分枝桿菌的耐藥及復(fù)發(fā)，因此仍建議利福平作為首選抗結(jié)核藥物[23]。故本組3例患者均使用含利福平的抗結(jié)核治療方案。

四、提高免疫抑制劑血藥濃度的藥物及免疫抑制劑劑量調(diào)整

針對(duì)聯(lián)合利福平抗結(jié)核藥物治療導(dǎo)致免疫抑制劑血藥濃度的下降，目前多采用加用升高濃度的藥物和調(diào)節(jié)免疫抑制劑劑量等方法。

1.升高鈣調(diào)磷酸酶抑制劑血藥濃度的用藥：文獻(xiàn)[3]報(bào)道，使用免疫抑制劑的患者接受利福平治療并同時(shí)使用五酯片可以幫助提高鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的血藥濃度。多項(xiàng)研究證實(shí)，五酯片(或膠囊)能抑制細(xì)胞色素CYP3A4/3A5酶對(duì)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的代謝，以及腸道P-gP的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而起到提升鈣調(diào)磷酸酶抑制劑血藥濃度，增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑口服生物利用度的作用[23-25]。聶峰等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后口服他克莫司抗排斥治療的患者聯(lián)用五酯片后，治療組他克莫司的口服劑量(2 mg)較未聯(lián)用五酯片的對(duì)照組明顯減少(4 mg)，而兩組他克莫司的血藥濃度分別為(5.5±0.8) ng/ml和(5.9±1.0) ng/ml，腎小球?yàn)V過(guò)率分別為(69.3±7.8) ml/(min·1.73 m2)和(71.2±9.4) ml/(min·1.73 m2)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉永光等[27]給42例腎移植后口服環(huán)孢素A抗排斥反應(yīng)的患者服用五酯膠囊，早晚各2粒，服用前后比較移植腎功能穩(wěn)定， 環(huán)孢素A使用劑量減少至原來(lái)的2/3～1/2[原來(lái)環(huán)孢素A劑量為(5.7±1.5) mg·kg-1·d-1，現(xiàn)在環(huán)孢素A劑量為 (2.6±0.7) mg·kg-1·d-1]仍能達(dá)到治療目標(biāo)濃度。吳笑春和李罄[28]報(bào)道，在健康受試者中他克莫司與五酯膠囊(早晚各3粒)合用后他克莫司的總清除率下降了49%，濃度提高了2～3倍。綜上所述，對(duì)于使用免疫抑制劑并發(fā)結(jié)核感染的患者，五酯片或五脂膠囊可作為抗結(jié)核藥物治療的輔助用藥，不僅具有保肝作用，保證含利福平的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效和安全性，還能維持鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的血藥濃度穩(wěn)定，并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣應(yīng)用。本組例1和例2患者均使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療，在出現(xiàn)原發(fā)病病情復(fù)發(fā)后開始加用五脂片輔助治療。

2.免疫抑制劑劑量調(diào)整：對(duì)于利福平和糖皮質(zhì)激素相互作用的研究國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均罕見報(bào)道。1993年Lee等[29]的研究表明，利福平對(duì)糖皮質(zhì)激素代謝的影響隨時(shí)間而呈動(dòng)態(tài)變化，在加用利福平5 d內(nèi)可達(dá)到最大效應(yīng)的1/2，第14天可達(dá)到最大效應(yīng)，因此提出如果給予潑尼松龍治療的同時(shí)給予利福平，應(yīng)在加用利福平的5 d內(nèi)將潑尼松龍劑量調(diào)整到原劑量的1.5倍，在2周時(shí)調(diào)整為原劑量的2倍；在停用利福平5 d后，潑尼松龍減量至最高劑量的0.75，2周時(shí)減量至最高劑量的0.5。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑與利福平合用時(shí)，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量需增加1.5～3倍才可維持有效的血藥濃度[15, 30-32]。但是不同的結(jié)果也有報(bào)道，文獻(xiàn)[19]中10例心臟移植受體聯(lián)用利福平后將環(huán)孢素A或他克莫司劑量提高3～5倍后方可保持有效的治療濃度。王營(yíng)等[33]報(bào)道3例肝移植受體聯(lián)用利福平抗結(jié)核治療后，出現(xiàn)免疫抑制劑血藥濃度下降，予以停用霉酚酸脂并減少他克莫司劑量，加用甘草酸二銨腸溶膠囊200 mg/d保肝治療，移植肝功能穩(wěn)定，停用抗結(jié)核藥物后恢復(fù)原有免疫抑制劑用藥及用量，治療穩(wěn)定。

本組例1在抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)皮肌炎病情加重，將甲潑尼龍劑量增加至原劑量的4倍，他克莫司劑量增加至原劑量的2倍，皮肌炎病情得到控制；例2為器官移植患者，抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)移植腎功能下降，將他克莫司劑量調(diào)整至原劑量的2倍后腎功能恢復(fù)正常；例3為腎病綜合征患者，糖皮質(zhì)激素治療有效，在抗結(jié)核藥物治療后按照常規(guī)療程減少糖皮質(zhì)激素用量后導(dǎo)致腎病綜合征復(fù)發(fā)，調(diào)整糖皮質(zhì)激素至初始治療劑量并緩慢減量，腎病綜合征部分緩解。以往很多臨床醫(yī)生認(rèn)為，在使用免疫抑制劑治療的同時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，可能會(huì)導(dǎo)致抗結(jié)核藥物治療的效果不好，而且錯(cuò)誤的減少免疫抑制劑劑量，往往也會(huì)導(dǎo)致患者的原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。本組3例患者均按照規(guī)律、適量、聯(lián)合、全程的原則進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，結(jié)核病治療效果佳；原發(fā)病在調(diào)整免疫抑制劑劑量后也均得到緩解，證實(shí)在使用含利福平方案的抗結(jié)核治療時(shí)適當(dāng)增加免疫抑制劑劑量可以有效控制原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)或加重。

五、利福霉素類藥物對(duì)免疫抑制劑的影響

除利福平外，臨床常用的利福霉素類抗結(jié)核藥物還有利福噴丁及利福布汀。利福噴丁為半合成廣譜殺菌劑，最低抑菌濃度比利福平強(qiáng)2～10倍，腎功能衰竭和透析患者也不需要調(diào)整藥物劑量[14]。趙冠人等[34]進(jìn)行Meta分析顯示，利福噴丁在痰菌陰轉(zhuǎn)、空洞閉合及藥物不良反應(yīng)等方面與利福平相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)。利福布汀為殺菌劑，在腎小球?yàn)V過(guò)率<30 ml/(min·1.73 m2)的患者中應(yīng)減少用量，目前多用于耐藥結(jié)核病并發(fā)艾滋病的情況[35]。

3種利福霉素類抗結(jié)核藥均存在肝微粒體酶誘導(dǎo)作用，加快免疫抑制劑的代謝，降低免疫抑制劑血藥濃度，其誘導(dǎo)作用最強(qiáng)是利福平，其次是利福噴丁，最弱是利福布汀[31]。文獻(xiàn)[18]對(duì)利福平和利福噴丁引起不同免疫抑制劑血藥濃度變化的影響進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩藥均可使他克莫司和環(huán)孢素A血藥濃度下降，但是血藥濃度變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hickey等[36]研究發(fā)現(xiàn)，器官移植受體聯(lián)用利福平后為了維持有效的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑藥物濃度，需將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑劑量提高3.8倍，而使用利福布汀的患者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑劑量只提高2.5倍，因此推薦對(duì)利福平不耐受的患者改用利福布汀。

六、小結(jié)

免疫抑制劑主要包含糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、中藥等，由于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素是CYP3A4酶的底物，而利福平對(duì)CYP3A4等體內(nèi)藥物代謝酶存在誘導(dǎo)效果，因此這兩類藥物的血藥濃度受利福霉素類抗結(jié)核藥物的影響最大。使用免疫抑制劑并發(fā)結(jié)核病的患者加用含利福平方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，雖然會(huì)導(dǎo)致鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素藥效降低，筆者仍建議利福平作為抗結(jié)核治療方案中的首選藥物，可將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量調(diào)整至原劑量的1.5～3.0倍、糖皮質(zhì)激素劑量調(diào)整至原劑量的2倍，抗結(jié)核藥物停用后免疫抑制劑可減量至初始劑量；如果有條件，建議監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度，做到個(gè)體化用藥；同時(shí)加用五酯片或五脂膠囊，不僅具有保肝作用，保證含利福平的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效和安全性，還能維持鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的血藥濃度穩(wěn)定，減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量，防止原發(fā)病復(fù)發(fā)，具有良好的經(jīng)濟(jì)效益。