深低溫間斷停循環(huán)的腦保護(hù)研究進(jìn)展

劉銘月，吉冰洋

深低溫停循環(huán)(deep hypothermia circulatory arrest,DHCA)是一種特殊的體外循環(huán)技術(shù),是在深度低溫條件下阻斷全身循環(huán),為心臟外科醫(yī)生提供一個相對無血的手術(shù)野,保證手術(shù)的順利進(jìn)行［1］。盡管引起組織損傷的DHCA持續(xù)時限仍然存在爭議,但DHCA時間延長與神經(jīng)損傷和不良預(yù)后相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì),當(dāng)停循環(huán)時間超過40分鐘時,擇期手術(shù)術(shù)后中風(fēng)的發(fā)生率為12%,顯著的神經(jīng)功能不全發(fā)生率則高達(dá)25%［2］。對先天性心臟病矯治術(shù)后的小兒,最常見的并發(fā)癥是影響其生活質(zhì)量的神經(jīng)發(fā)育障礙［3］。 間斷 DHCA(DHCA with intermittent perfusion,I-DHCA)作為DHCA的改良方式,每阻斷全身循環(huán)一定時間后恢復(fù)全身全流量轉(zhuǎn)流,依次阻斷循環(huán)恢復(fù)循環(huán)進(jìn)行,保證包括腦在內(nèi)的機(jī)體多器官的血供［4］。其臨床實(shí)踐已有40余年,應(yīng)用于肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)、小兒復(fù)雜先天性心臟病矯治術(shù)等缺血時間較長、無血術(shù)野要求較高的手術(shù)［1］。與常規(guī)的不間斷DHCA(uninterrupted DHCA,UI-DHCA)相比,即便停循環(huán)的總時長超過60分鐘,I-DHCA對手術(shù)死亡率及院內(nèi)死亡率并無影響［5］,還可減輕腦微血管結(jié)構(gòu)的損傷,促進(jìn)腦組織代謝的恢復(fù),改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后［6］。本文將對I-DHCA與DHCA中腦保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DHCA時腦組織的病理生理改變

1.1 神經(jīng)細(xì)胞損傷機(jī)制 在低溫和缺氧條件下,細(xì)胞壞死和凋亡是引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的主要機(jī)制［7］,且多發(fā)生于大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體。隨著缺血時間延長,ATP耗竭使細(xì)胞膜上的Na＋/K＋泵功能不全,Ca2＋積聚于細(xì)胞內(nèi)激活蛋白酶和脂酶,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞壞死的發(fā)生,在組織學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞核固縮、細(xì)胞質(zhì)腫脹與炎性細(xì)胞浸潤［8］。細(xì)胞凋亡是引起DHCA后神經(jīng)細(xì)胞損傷的另一重要因素,Ditsworth等［9］證實(shí)神經(jīng)細(xì)胞凋亡起始于再灌注8小時后,并可持續(xù)數(shù)天。在此期間,由caspase 3和caspase 8介導(dǎo)的外源性細(xì)胞程序性死亡發(fā)生活躍,且激活內(nèi)源性細(xì)胞程序性死亡的細(xì)胞色素c和凋亡相關(guān)因子(factor associated suicide,Fas),在DHCA后的1～4小時內(nèi)釋放明顯增多。

此外,神經(jīng)元極度活躍引發(fā)的細(xì)胞瀑布級聯(lián)反應(yīng),也可造成神經(jīng)細(xì)胞損傷［7］。 有研究報(bào)道［10］,DHCA使腦組織內(nèi)興奮性氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸釋放增加,突觸后膜再攝取興奮性氨基酸增多使細(xì)胞膜去極化,大量Ca2＋進(jìn)入缺血細(xì)胞,激活一氧化氮(nitric oxide,NO)合酶引起神經(jīng)調(diào)質(zhì)NO過量生成,破壞線粒體功能,最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。應(yīng)用N-甲基-D-天冬氨酸(n methyl d aspartate,NMDA)受體拮抗劑MK-801,可顯著減少NO合成前體瓜氨酸的生成及神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生,NO抑制劑(7-nitroindsazole)預(yù)處理也可減輕DHCA后神經(jīng)元凋亡。

1.2 腦能量代謝改變 深低溫雖然可以減少能量物質(zhì)的消耗［11］,但合并缺血發(fā)生時,腦組織代謝及腦細(xì)胞能量變化與DHCA、低流量灌注的選擇相關(guān)［7］。通過磷-31核磁共振光譜評估缺血時腦代謝狀態(tài),并測量高能磷酸化合物濃度和細(xì)胞內(nèi)pH值發(fā)現(xiàn),無論是停循環(huán)還是5 ml/(kg·min)低流量灌注,都會造成高能磷酸化合物的大量消耗和細(xì)胞內(nèi)明顯的酸中毒。而10 ml/(kg·min)低流量灌注時,則可維持腦組織較高的高能量磷酸鹽濃度和正常的細(xì)胞內(nèi)pH值。

另外,DHCA時ATP水平的恢復(fù)速率與腦缺血時間成反比。在最初將腦皮質(zhì)溫度降至(16.6±3.5)℃時,放射性同位素標(biāo)記的ATP半衰期為13.3分鐘,隨著缺血時間延長,尤其在UI-DHCA時間超過40分鐘時,其消耗速度增快,甚至接近常溫停循環(huán)時3.8分鐘的半衰期。這將增加神經(jīng)元損傷的風(fēng)險(xiǎn),甚至破壞突觸的傳導(dǎo)功能,發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞壞死［12］。

2 I-DHCA與腦保護(hù)

2.1 I-DHCA恢復(fù)全身循環(huán)時間的確定 I-DHCA應(yīng)用的關(guān)鍵在于確定最佳停循環(huán)和恢復(fù)全身循環(huán)時間。腦組織缺氧時,糖酵解生成的乳酸增多,加重對缺血大腦的損傷,適宜的停循環(huán)時間促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)。早期動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［13］,直腸溫度為15℃時停循環(huán)100分鐘,每停循環(huán)25分鐘后按50 ml/(kg·min)流量全身灌注5分鐘?？蓽p輕腦水腫,增加腦氧合血紅蛋白濃度,且術(shù)后神經(jīng)行為和組織學(xué)評分均優(yōu)于UI-DHCA。相應(yīng)的臨床研究也表明［8］,直腸溫度為18℃時,在停循環(huán)后的第一個20分鐘機(jī)體維持有氧代謝,30分鐘后即轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧代謝。當(dāng)停循環(huán)20分鐘后再恢復(fù)全身循環(huán)10分鐘,可維持90%的動脈血氧飽和度,恢復(fù)腦氧合血紅蛋白濃度至轉(zhuǎn)流前水平,并完全消除氧債。因此在深低溫18℃時,最佳停循環(huán)時間不宜超過20分鐘,且恢復(fù)全身循環(huán)時間需保證完全抵消氧債［14］。

2.2 I-DHCA腦保護(hù)機(jī)制 I-DHCA主要通過改善腦組織氧供需平衡和減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷,發(fā)揮腦保護(hù)作用。動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)［15］,應(yīng)用I-DHCA停循環(huán)60分鐘,每停15分鐘后全身轉(zhuǎn)流1分鐘,其酸中毒程度和腦矢狀竇氧飽和度較DHCA組有顯著改善,并能促進(jìn)腦組織氧代謝率(cerebral metabolism rate of oxygen,CMRO2)恢復(fù)正常。 Schultz等［5］進(jìn)一步研究證實(shí),I-DHCA的腦保護(hù)作用還取決于間斷灌注時的流量,再灌注流量為80 ml/(kg·min)時,可為包括腦組織在內(nèi)的全身多器官提供充分的氧供,明顯改善機(jī)體氧合,同時抑制細(xì)胞外多巴胺釋放的過量增加,以減輕缺氧時其對神經(jīng)元的破壞。另外,應(yīng)用血液間斷灌注時,腦組織氧合效果明顯優(yōu)于應(yīng)用血液代用品間斷灌注［15］。

在分子水平上,I-DHCA可減少促凋亡蛋白如caspase的釋放,抑制促凋亡途徑的發(fā)生,并促進(jìn)bcl-2等抗凋亡蛋白的表達(dá),從而減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡［7］。 電鏡下比較腦超微結(jié)構(gòu)變化［15］,I-DHCA 組微循環(huán)床無明顯改變,未見細(xì)胞基底膜增厚,神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)正常,而在UI-DHCA組腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及其細(xì)胞器嚴(yán)重水腫,血管塌陷及神經(jīng)元細(xì)胞周圍大量空泡形成。此外,腦組織超微結(jié)構(gòu)變化和CMRO2之間的相關(guān)性表明,CMRO2的降低程度可作為DHCA后神經(jīng)損傷的標(biāo)志,在長時間的復(fù)雜先天性心臟病矯治術(shù)中,通過氙氣間隙技術(shù)監(jiān)測CMRO2可作為腦保護(hù)的策略之一［16］。

2.3 I-DHCA對術(shù)后神經(jīng)功能的影響 對缺血時間較長的手術(shù),I-DHCA可降低術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。經(jīng)歷長時間UI-DHCA的小兒患者,更易發(fā)生術(shù)后神經(jīng)功能紊亂和運(yùn)動發(fā)育延遲,且術(shù)后智商水平與UI-DHCA持續(xù)時間呈反比［17］。Pizarro［18］等比較在1歲行先天性心臟病矯治術(shù)時分別應(yīng)用UI-DHCA或I-DHCA的嬰兒,在2歲時的神經(jīng)發(fā)育狀況,提出與不超過45分鐘的UI-DHCA相比,I-DHCA盡管延長停循環(huán)的總時間,但對小兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的影響二者無明顯差異。有學(xué)者分析,這是由于先天性心臟病患兒疾病的嚴(yán)重程度及患兒本身因素,而非DHCA的應(yīng)用及其持續(xù)時間,是14個月齡內(nèi)進(jìn)行單心室重建手術(shù)神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［19］。

對成人而言,Morsolini等［20］通過腦近紅外光譜技術(shù),確定肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)患者的間斷灌注時長。發(fā)現(xiàn)I-DHCA不僅有助于術(shù)后呼吸功能的恢復(fù)、縮短機(jī)械通氣時間和減輕術(shù)后感染,在延長總停循環(huán)時間的前提下,還可降低舞蹈樣動作、躁動、清醒延遲等術(shù)后短暫性神經(jīng)功能不全的發(fā)生。近期,有研究提出對老年患者采用中低溫I-DHCA,并縮短每次停循環(huán)時長以改善終末器官的灌注［21］。對于這一灌注策略,仍然存在爭議［16］。

3 結(jié) 語

I-DHCA在間斷灌注期間通過提供代謝底物維持氧供需平衡,減輕包括腦組織在內(nèi)的多器官缺血性結(jié)構(gòu)損傷。與長時間UI-DHCA相比,I-DHCA不僅可以延長停循環(huán)的總時間,還可降低術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。對于肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)、小兒復(fù)雜先天性心臟病矯治術(shù)等缺血時間長、無血術(shù)野要求較高的心血管手術(shù),I-DHCA既是灌注技術(shù),也是有效的腦保護(hù)策略。因此,確定I-DHCA恢復(fù)循環(huán)的最佳時間,以增強(qiáng)包括腦在內(nèi)的機(jī)體多器官對缺血再灌注損傷的耐受性,是I-DHCA腦保護(hù)創(chuàng)新和有效的研究方向。

［1］Hu Z,Wang Z,Ren Z,et al,Similar cerebral protective effectiveness of antegrade and retrograde cerebral perfusion combined with deep hypothermia circulatory arrest in aortic arch surgery:a meta-analysis and systematic review of 5060 patients［J］.J ThoracCardiovasc Surg,2014,148(2):544-560.

［2］Centofanti P,Barbero C,D＇Agata F,et al.Neurologic andcognitive outcomes after aortic arch operation with hypothermic circulatory arrest［J］.Surgery,2016,160(3):796-804.

［3］Marino BS,Lipkin PH,Newburger JW,et al.Neurodevelopmental outcomes in children with congenital heart disease:evaluation and management:a scientific statement from the American Heart Association［J］.Circulation,2012,126(9):1143-7216.

［4］Foley LS,Yamanaka K,Reece TB.Arterial cannulation and cerebral perfusion strategies for aortic arch operations［J］.Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2016,20(4):298-302.

［5］Mayer E,Jenkins D,Lindner J,et al.Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension:results from an international prospective registry［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2011,141(3):702-710.

［6］Schultz S,Antoni D,Shears G,et al.Brain oxygen andmetabolism during circulatory arrest with intermittent briefperiods of low-flow cardiopulmonary bypass in newbornpiglets［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2006,132(4):839-844.

［7］Chau KH,Ziganshin BA,Elefteriades JA.Deep hypothermic circulatory arrest:real-life suspended animation［J］.Prog Cardiovasc Dis,2013,56(1):81-91.

［8］Amir G,Ramamoorthy C,Riemer RK,et al.Neonatal brain protection and deep hypothermic circulatory arrest:pathophysiology of ischemic neuronal injury and protective strategies［J］.Ann Thorac Surg,2005,80(5):1955-1964.

［9］Ditsworth D,Priestley MA,Loepke AW,et al.Apoptotic neuronal death following deep hypothermic circulatory arrest in piglets［J］.Anesthesiology,2003,98(5):1119-1127.

［10］González-Ibarra FP1,Varon J,López-Meza EG.Therapeutichypothermia:critical review of the molecular mechanisms ofaction［J］.Front Neurol,2011；2:4.

［11］Chen EP,Leshnower BG.Temperature management for aortic arch surgery［J］.Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2016,20(4):283-288.

［12］Ziganshin BA,Elefteriades JA.Deep hypothermic circulatory arrest［J］.Ann Cardiothorac Surg,2013,2(3):303-315.

［13］Shimura H,Masuch M,Immaki M,et al.Evaluation of cerebralpathologic changes and long-term behavioral disorder after deep hypothermic circulatory arrest in dogs［J］.Inter Cardiovasc Thorac Surg,2003,2(4):466-471.

［14］Dumfarth J,Ziganshin BA,Tranquilli M,et al.Cerebral protection in aortic arch surgery:hypothermia alone suffices［J］.Tex Heart Inst J,2013,40(5):564-565.

［15］Langley SM,Chai PJ,Miller SE,et al.Intermittent perfusion protects the brain during deep hypothermic circulatory arrest［J］.Ann Thorac Surg,1999,68(1):4-13.

［16］Durandy Y.Rationale for implementation of warm cardiac surgery in pediatrics［J］.Front Pediatr,2016,4:43.

［17］Hirsch JC,Jacobs ML,Andropoulos D,et al.Protecting theinfant brain during cardiac surgery:a systematic review［J］.Ann Thorac Surg,2012,94(4):1365-1373.

［18］Pizarro C,Sood ED,Kerins P,et al.Neurodevelopmental outcomes after infant cardiac surgery with circulatory arrest and intermittent perfusion［J］.Ann Thorac Surg,2014,98(1):119-124.

［19］.Newburger JW,Sleeper LA,Bellinger DC,et al.Earlydevelopmental outcome in children with hypoplastic leftheart syndrome and related anomalies:the Single VentricleReconstruction Trial［J］.Circulation,2012,125(17):2081-2091.

［20］Morsolini M,Nicolardi S,Milanesi E,et al.Evolving surgical techniques for pulmonary endarterectomy according to the changing features of chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients during 17-year single-center experience［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2012,144(1):100-107.

［21］Song SW,Yoo K,Shin YR,et al.Effects of intermittent lower body perfusion on end-organ function during repair of acute De-Bakey type I aortic dissection under moderate hypothermic circulatory arrest［J］.Eur J Cardiothorac Surg,2013,44(6):1070-1074.