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    電穿孔現(xiàn)象與不可逆電穿孔治療晚期進(jìn)展期胰腺癌的研究進(jìn)展

    2018-01-14 10:54:08史秋生杜聯(lián)芳張焱鋒
    腫瘤影像學(xué) 2018年3期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞膜胰腺癌消融

    史秋生,杜聯(lián)芳,張焱鋒

    上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科,上海 201620

    胰腺癌發(fā)病隱匿,進(jìn)展快,確診時(shí)已多屬晚期。文獻(xiàn)報(bào)道,胰腺癌1年生存率為27%,5年生存率為5%~6%,伴有轉(zhuǎn)移者預(yù)期生存期僅2.8~5.7個(gè)月[1]。除手術(shù)和放化療外,射頻消融等是常用的局部治療方法,但組織破壞缺乏選擇性,易損傷鄰近重要結(jié)構(gòu)而引起嚴(yán)重并發(fā)癥[2-3]。不可逆電穿孔(irreversible electroporation,IRE)是一種細(xì)胞消融新技術(shù),已取得令人興奮的臨床前期研究結(jié)果,在晚期進(jìn)展期胰腺癌中的臨床治療中也收獲頗豐,現(xiàn)綜述如下。

    1 電穿孔現(xiàn)象

    20世紀(jì)60年代早中期,悉尼大學(xué)植物生理學(xué)Alex Hope實(shí)驗(yàn)室的Coster博士在研究珊瑚輪藻單細(xì)胞的電特性時(shí)發(fā)現(xiàn),在細(xì)胞跨膜電位從-300 mV超極化向-50 mV除極化轉(zhuǎn)變過程中,細(xì)胞膜顯示了很好的整流性,當(dāng)超極化接近-400 mV時(shí),電流瞬間增大而細(xì)胞活性不受影響。他描述了該現(xiàn)象并首次提出穿透效應(yīng)(punchthrough effect)這一術(shù)語[4]。之后,相似的穿透或電穿孔現(xiàn)象(punchthrough or electrical breakdown phenomenon or electroporation)也在其他黏附細(xì)胞及懸浮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中被觀察到[5]。

    2 電穿孔物理學(xué)改變

    Coster[5]發(fā)現(xiàn),電穿孔時(shí)細(xì)胞膜的物理狀態(tài)不穩(wěn)定,示波器顯示振蕩狀態(tài)。Crowley[6]和Garcia等[7]認(rèn)為,相對(duì)于外加電場(chǎng),脂質(zhì)雙分子細(xì)胞膜是一個(gè)巨大的彈性層,電場(chǎng)中的電應(yīng)切力(electric stress)或化學(xué)應(yīng)切力(chemical stress)會(huì)振動(dòng)并撕碎細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞破裂。Kinosita等[8]于1988年用亞微秒級(jí)的脈沖激光熒光顯微鏡觀察到,未受精的海膽卵細(xì)胞在臨界電場(chǎng)中,0.01%~0.10%面積的細(xì)胞膜呈“漏洞狀態(tài)”(leaky state)。Change等[9]于1990年首次用快速冷凍電子顯微鏡觀察處于高壓電場(chǎng)中的紅細(xì)胞,約20 ns后細(xì)胞表面出現(xiàn)火山口樣凹陷,直徑20~120 nm。2012年,Lee等

    [10]用高壓電場(chǎng)作用于新西蘭兔與約克夏豬肝,掃描電子顯微鏡觀察到細(xì)胞表面存在微孔,大小80~490 nm,邊界清楚,呈圓形或凹陷狀。微孔大小分布不均勻,細(xì)胞兩極密度最高,近赤道部位孔徑最大,而對(duì)照肝細(xì)胞表面則無改變。電穿孔過程受脈沖幅度、持續(xù)時(shí)間及頻率影響。脈沖幅度決定電穿孔面積,持續(xù)時(shí)間和頻率主要影響微孔密度。Geng等[11]認(rèn)為,細(xì)胞像一個(gè)電容,細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外液的導(dǎo)電性高于細(xì)胞膜數(shù)個(gè)數(shù)量級(jí),因此處于電場(chǎng)中的細(xì)胞膜兩側(cè)瞬間會(huì)形成足夠大的跨膜電壓。超過臨界值時(shí),膜上的脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)重排并形成納米級(jí)微孔。微孔大小和數(shù)量與細(xì)胞形狀、細(xì)胞膜厚度、導(dǎo)電性、電場(chǎng)方向和細(xì)胞中心角度有關(guān)。

    3 電穿孔生物物理學(xué)改變

    電穿孔現(xiàn)象發(fā)生時(shí),細(xì)胞膜的通透性增強(qiáng),平時(shí)不能進(jìn)入細(xì)胞的各種分子如熒光染料、DNA、RNA、寡核苷酸、蛋白質(zhì)、多肽、藥物和納米顆粒等可進(jìn)入細(xì)胞或組織。去除電場(chǎng)影響后,上述活動(dòng)停止,細(xì)胞恢復(fù)正?;钚誀顟B(tài),該過程稱可逆電穿孔(reversible electroporation),生物物理學(xué)變化包括彌散、對(duì)流、電泳、電滲透、胞飲、細(xì)胞膜分子結(jié)構(gòu)重排等多種假說[9,11]。去除電場(chǎng)影響后,細(xì)胞活性若不能恢復(fù),最終會(huì)造成細(xì)胞死亡,該過程稱IRE,機(jī)制尚未完全闡明。有兩種假說:機(jī)電不穩(wěn)定性理論(electromechanical instability theory)[4-6]和微孔理論(pore theory)[9-11]。無論何種機(jī)制,IRE的生物物理學(xué)結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡受到破壞,最終細(xì)胞死亡[7,11]。

    4 IRE治療腫瘤的臨床前期研究

    電穿孔概念被引入醫(yī)學(xué)界30多年來,一直聚焦于可逆電穿孔的基因與藥物遞送[12]。直到2005年,Miller等[13]體外研究證實(shí),IRE可使人HepG2肝癌細(xì)胞發(fā)生完全細(xì)胞消融。Edd等[14]于2006年的體內(nèi)研究報(bào)道,IRE可使SD大鼠肝臟發(fā)生微血管閉塞,內(nèi)皮細(xì)胞壞死,大量紅細(xì)胞滲出肝竇,造成肝實(shí)質(zhì)缺血性損傷,但肝臟大血管結(jié)構(gòu)完整保存。肝細(xì)胞邊界模糊,胞質(zhì)蒼白,空泡變性或可復(fù)性致密化。Lee等[15]于超聲引導(dǎo)下用IRE消融35 kg約克夏豬肝臟,消融區(qū)與非消融區(qū)邊界十分清晰,肝細(xì)胞完全死亡,消融區(qū)周圍大血管結(jié)構(gòu)完好,實(shí)時(shí)超聲與大體病理測(cè)量相關(guān)性好??笲ax抗體免疫組織化學(xué)分析提示,IRE引發(fā)的細(xì)胞死亡可能是程序性細(xì)胞死亡。2011年,Charpentier等[16]在剖腹?fàn)顟B(tài)下對(duì)豬肝門結(jié)構(gòu)進(jìn)行IRE消融,結(jié)果顯示IRE能完全消融肝蒂周圍肝臟組織,沒有附帶的膽管、肝動(dòng)脈和門靜脈損傷,肝細(xì)胞壞死即刻發(fā)生并延伸到大的中央靜脈邊緣。Onik等[17]對(duì)6只雄性獵犬前列腺進(jìn)行超聲引導(dǎo)IRE研究,其中一只犬的消融灶包括直腸、尿道和神經(jīng)血管束。結(jié)果顯示,從正常組織到完全壞死區(qū),有一個(gè)狹窄的過渡區(qū),消融區(qū)組織完全破壞,2周內(nèi)消融灶消退,邊界皺縮,尿道、血管、神經(jīng)和直腸等結(jié)構(gòu)不受影響。Deodhar等[18]對(duì)35~50 kg的15只雌性豬的腎臟進(jìn)行IRE研究,29個(gè)消融灶中有18個(gè)包含腎盂或腎盞。結(jié)果顯示,36 h內(nèi)腎皮質(zhì)完全壞死,腎盂上皮細(xì)胞壞死,尿道上皮細(xì)胞脫落,腎盂細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)完整;3周后腎皮質(zhì)纖維化,腎盂上皮細(xì)胞再生,未發(fā)現(xiàn)腎盂及血管損傷。Maor等[19]將IRE電場(chǎng)直接加于300~350 g雄性大鼠頸總動(dòng)脈,所有6只大鼠均能耐受,無明顯不良反應(yīng)。28 d觀察發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮細(xì)胞層變薄,中層平滑肌細(xì)胞數(shù)量明顯減少,血管壁的連接層基質(zhì)完好,無假性動(dòng)脈瘤、血栓和壞死形成,無偏癱和截癱等腦血管事件發(fā)生。Charpentier等[20]于剖腹下將IRE電極插入豬胰腺組織內(nèi),可形成邊界清晰的消融灶。José等[21]的胰腺導(dǎo)管癌裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)顯示,IRE后腫瘤細(xì)胞廣泛壞死,增生減緩,裸鼠生存期明顯延長(zhǎng),僅有短暫性轉(zhuǎn)氨酶、淀粉酶、脂肪酶增高。

    大量臨床前期研究表明,IRE具有很好的細(xì)胞消融效果,對(duì)血管、膽管、胰管、神經(jīng)束無熱損傷,血管周圍的消融灶無散熱(heat-sink)或冷卻效應(yīng)(cooling effect),在肝臟、胰腺、腎臟、前列腺等器官消融中未見嚴(yán)重并發(fā)癥。

    5 IRE在晚期進(jìn)展期胰腺癌臨床治療中的進(jìn)展

    2008年,美國食品藥品管理局(Food Drug and Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)IRE消融技術(shù)用于臨床腫瘤治療,主要是因?yàn)镮RE狀態(tài)下活體組織溫度仍不超過50 ℃,無散熱現(xiàn)象,不損傷血管、膽管等結(jié)締組織[12]。2012年,Bagla等[22]首次報(bào)道1例78歲不可切除胰腺癌,病灶大小40 mm并包繞腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈,經(jīng)皮IRE治療后3個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,后經(jīng)肝臟射頻消融及吉西他濱化療6個(gè)月,MRI顯示無殘留病灶,血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA-199)明顯降低。同年,Narayanan等[23]報(bào)道無法手術(shù)切除或放化療后仍無法切除的晚期進(jìn)展期胰腺癌14例,病灶大小25~70 mm。IRE治療后即刻及24 h CT掃描顯示,所有患者消融區(qū)內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)通暢。2例患者分別于消融后4個(gè)月和5個(gè)月進(jìn)行胰腺腫瘤切除,術(shù)后病理顯示切緣未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,無病生存期(disease-free survival,DFS)分別為11和14個(gè)月,未發(fā)生與操作過程直接相關(guān)的死亡。2014年,Mǎnsson等[24]報(bào)道無法切除或標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療后不適合化療或切除的胰腺導(dǎo)管癌5例,經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估后行超聲引導(dǎo)下IRE治療。治療后30 d超聲造影顯示,腫瘤病灶未見殘留。1例胰頭腫瘤包繞門靜脈,門靜脈恰好處于消融區(qū)內(nèi),但超聲檢查顯示門靜脈未受損傷,3個(gè)月后CT復(fù)查病灶縮小,行胰十二指腸切除術(shù),組織病理學(xué)檢查提示切口周圍無腫瘤細(xì)胞殘留。2例患者半年超聲造影和CT檢查均未顯示復(fù)發(fā)征象。1例發(fā)生亞臨床胰腺炎,胰腺淀粉酶及C反應(yīng)蛋白增高。3例發(fā)生白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白升高。術(shù)后患者有可耐受的腹痛,但無嚴(yán)重并發(fā)癥征象(Dindo-Clavien分級(jí))。Martin等[25]的多中心研究報(bào)道了200例Ⅲ期胰腺癌患者,在誘導(dǎo)化療基礎(chǔ)上150例接受IRE,50例接受胰腺手術(shù)切除加IRE邊緣強(qiáng)化(margin enhancement)治療。結(jié)果顯示,37%患者有并發(fā)癥,級(jí)別中位數(shù)為2級(jí)(1~5級(jí)),總生存期中位數(shù)為24.9個(gè)月,提示IRE與放化療聯(lián)合應(yīng)用確實(shí)能延長(zhǎng)患者總生存期。Kluger等[26]單中心報(bào)道T4期胰腺癌患者50例53次IRE治療,其中29次為IRE原始治療(primary treatment),24次為邊緣擴(kuò)展(margin extension)治療。結(jié)果顯示,原始治療組中90 d死亡5例,邊緣擴(kuò)大治療組死亡1例。兩組均有5例發(fā)生3或4級(jí)并發(fā)癥,主要是上消化道出血、內(nèi)臟潰瘍和穿孔、門靜脈栓塞。

    6 存在的問題與展望

    IRE作為一種嶄新的腫瘤局部消融技術(shù),一進(jìn)入臨床應(yīng)用階段即已呈現(xiàn)出廣闊的前景,并在棘手的胰腺癌治療中得以體現(xiàn)。然而,許多問題尚待深入探討:① 適應(yīng)證與治療方案選擇,包括治療途徑是選取經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡還是剖腹直視下IRE消融,采用超聲、CT或MRI何種引導(dǎo)。② 治療效果評(píng)估體系建立:超聲造影、CT或MRI何時(shí)介入療效評(píng)估,以及臨床療效評(píng)估參數(shù)的設(shè)置。③ 如何在確保完全徹底消融胰腺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)防止發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。

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