慢性腰痛的非盲安慰劑治療：一項隨機對照試驗

1.背景介紹

慢性腰痛(low back pain, LBP)是全球最常見的職業(yè)病，在美國，他在所有疾病中排名第三，造成的殘疾比其他疾病都多。研究人員和臨床醫(yī)生亟需新穎的治療方法和管理工具。

最近的研究表明，在雙盲隨機臨床試驗(RCTS)中，一些常規(guī)的LBP一線治療實際上并不優(yōu)于安慰劑對照，或者僅增加邊際療效。就其本身而言，安慰劑在LBP試驗中的反應(yīng)可能有很大的臨床意義。毫無疑問，一些好轉(zhuǎn)是由于癥狀正常的變化導(dǎo)致的。最近的證據(jù)表明這種自發(fā)的改善是由安慰劑效應(yīng)導(dǎo)致的：即治療的心理社會效應(yīng)，包括它的相互作用、程序和象征。

服用假藥來利用安慰劑效應(yīng)對臨床實踐中的醫(yī)生來說是一個倫理難題，因為人們普遍認(rèn)為，必須欺騙才可以讓安慰劑有效（例如，假裝糖丸是藥物，或者更常見的是，給予未知療效的藥物）。然而，4項研究直接驗證了非盲安慰劑(open-label placebo,OLP)處方的效果，并且都證明服用如實標(biāo)明為安慰劑的藥片的病人獲得益處。其中三個是小的試驗研究。第四個是腸易激綜合征的對照試驗，本試驗中，相比于無治療的對照組，安慰劑組具有顯著的臨床意義。

目前的共識是：安慰劑的臨床應(yīng)用需要欺騙病人（或雙盲）才能有效。如果病人知道藥片是無效的，那么安慰劑治療能產(chǎn)生怎樣的效果呢？一種可能性是，安慰劑所呈現(xiàn)的積極作用原理足以說服病人停止他們的不信任。參與研究，然后在常規(guī)治療(treatment as usual, TAU)病人的隨訪中暗示一種信念或希望：治療可能是有益的。當(dāng)病人對自己的病情感到絕望時，產(chǎn)生希望是有治療效果的。盡管安慰劑鎮(zhèn)痛與期望有關(guān)，但可能服用藥片，包括身體感覺（如扭曲瓶蓋和吞咽），可以產(chǎn)生無意識的過程有助于安慰劑反應(yīng)。與該假說一致，最近的證據(jù)表明無意識過程對安慰劑反應(yīng)有積極的作用。疼痛自發(fā)波動可能可以解釋：安慰劑有作用，因此增強病人恢復(fù)的信念并產(chǎn)生良性循環(huán)。

本研究的目的是研究在TAU中加入OLP和TAU相比是否對慢性腰痛病人有益。

2.方法

（1）研究設(shè)計

在2013年11月至2015年12月之間，在葡萄牙里斯本的一家公立醫(yī)院的門診疼痛病人中進行了一項為期3周的RCT，比較常規(guī)治療+ OLP與單純常規(guī)治療。為TAU組的病人提供了在主要研究結(jié)束時服用安慰劑3周的機會。隨訪這些病人作為一個探索性的次要結(jié)果。在參與研究之前，獲得每個病人的書面知情同意。葡萄牙里斯本醫(yī)院中心倫理委員會批準(zhǔn)了本試驗設(shè)計和知情同意。

（2）研究樣本數(shù)

參加者從廣告中招募。病人是大于等于18歲、持續(xù)腰痛超過3個月的病人，診斷由專業(yè)人員證實。如果病人有前6個月服用阿片類藥物或拒絕口服藥物史，他將被排除。因為這項研究是一個概念驗證，認(rèn)為包含這些人群可能會使我們的驗證更加困難。為了減少疼痛的不同原因?qū)е碌臐撛诋愘|(zhì)性，排除了癌癥、骨折、感染、腰部手術(shù)史以及椎間盤退變的病人。也排除了使治療困難的條件（如癱瘓、精神?。┖推渌赡芑煜委熜Ч臈l件（如嚴(yán)重纖維肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其他提供者的同時護理）。在過去30天內(nèi)的任何手術(shù)、懷孕、哺乳、存在法律問題以及參加另一項臨床研究也是排除因素。

只要病人同意在試驗期間不改變他們的常規(guī)用藥或劑量，也不進行任何重大的生活方式改變（例如開始新的飲食或改變運動形式），他們就被允許繼續(xù)服用他們的cLBP藥物（如撲熱息痛、非甾體抗炎藥等）。

（3）干預(yù)

項目調(diào)查員(PI)篩選了電話和電子郵件詢問結(jié)果，并告訴潛在入選者者他們將參加臨床試驗，以檢測cLBP的一種新的身心治療方法。在篩查期間，PI檢查納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。在隨機化之前，所有病人首先由護士進行病史檢查，然后由疼痛專家確診。接著由PI通知病人，如果他們同意參加研究，他們將被隨機分為服用安慰劑組(OLP)或常規(guī)治療(TAU)組3周，而后者在3周后將有機會繼續(xù)服用安慰劑。本研究給TAU組提供了這樣的機會，這樣他們就不會因為沒有得到干預(yù)而失望，也可能產(chǎn)生反安慰劑效應(yīng)。PI解釋說安慰劑是一種不活躍的物質(zhì)，像面粉丸，里面不含有效的藥物。知情同意后，所有病人都被問及是否聽到了“安慰劑效應(yīng)”，并且解釋以下4個討論點：①安慰劑效應(yīng)可能是強有力的；②身體可能自動對服用安慰劑做出反應(yīng)，就像巴甫洛夫狗在聽到鈴聲時流涎；③積極的態(tài)度可能是有益的，但不是必需的；④持續(xù)21天服用藥丸至關(guān)重要。向所有病人展示電視新聞報道的視頻剪輯（1分鐘25秒），這個報道對腸易激綜合征接受了OLP試驗的病人進行了訪談。

在這些交流之后，打開順序編號的、不透明的、密封的隨機化信封，信封內(nèi)包含治療分配方法。到目前為止，病人-試驗者之間的互動對于所有病人來說都是一樣的，包括傳遞積極的原理以及解釋這兩組的重要性。隨機分配到OLP組的病人服用安慰劑，每天2次服用2粒。安慰劑為瑞典橙汁明膠膠囊，其中含有微晶纖維素，這是一種常見的惰性物質(zhì)。TAU組的病人被提醒對照組的重要性以及他們在第一個3周后有服用安慰劑丸的機會。

中點時間的訪問（第11天）是短暫的（約10～15分鐘），包括盲態(tài)護士的評估。接下來是與PI的簡短對話，PI提醒病人服用安慰劑的4個討論點，并提醒TAU的病人在3周結(jié)束時可以開始服用安慰劑，并感謝他們幫助試驗的完成。

（4）隨機化

隨機化是試驗助手提前用計算機程序準(zhǔn)備的，然后插入一個不透明的、密封的信封。在第一次訪問討論了4點之后，PI和病人被揭示隨機化。護士對治療分配是盲態(tài)的。

（5）結(jié)局評估

在基線訪談中，獲得了病人的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、受教育年限、就業(yè)狀況、目前的止痛藥和輔助藥物使用情況。在基線、第11天和21天之后使用問卷測量效果。同意繼續(xù)服用安慰劑的TAU組的病人在21天后再次接受問卷調(diào)查。在為期3周的隨訪期間沒有期中隨訪。

在cLBP研究的驗證過程中，主要結(jié)局指標(biāo)是3周時的腰痛強度以及與腰痛相關(guān)的功能障礙的改變。疼痛強度評估采用3個標(biāo)準(zhǔn)數(shù)字評定量表，評估最大疼痛、最小疼痛和平時疼痛。另一個主要結(jié)果是背部相關(guān)功能障礙，其通過Roland-Morris功能障礙調(diào)查表評估。Roland-Morris功能障礙調(diào)查表包括24個關(guān)于日常活動困難的“是”或“否”的陳述，例如穿衣服和爬樓梯困難。總得分是陽性反應(yīng)的總和，范圍是0至24分，得分越高功能障礙越嚴(yán)重。第二個衡量標(biāo)準(zhǔn)是痛苦程度，通過要求病人評估他們過去一周的痛苦程度為0（“一點也不麻煩”）到10（“非常麻煩”）。

考慮到研究的創(chuàng)新性，在完成3周試驗的數(shù)據(jù)收集后，病人接受PI簡短的采訪以及詢問。安慰劑組的病人被問到：①你認(rèn)為服用安慰劑藥的想法如何？②你希望安慰劑能奏效還是抱有懷疑態(tài)度？③你認(rèn)為安慰劑里含有什么？④有什么進一步的評論/你參與到這項研究中學(xué)到了什么？ TAU組的病人被問到：①在TAU組中你失望嗎？②在研究中你最喜歡和最不喜歡的是什么？③還有什么意見？

（6）數(shù)據(jù)分析

本試驗前瞻性設(shè)計來評估和比較OLP + TAU治療以及TAU之間的差異。計算出本研究需要96名病人（90%效度）來檢測不同組間疼痛分?jǐn)?shù)的變化。使用協(xié)方差分析(ANCOVA)來檢驗這些結(jié)果在所有結(jié)果上的差異，以預(yù)處理得分作為協(xié)變量。無論是治療后得分還是變化分?jǐn)?shù)是因變量，ANCOVA中的獨立變量與預(yù)處理分?jǐn)?shù)作為協(xié)變量的影響是相同的。為了便于解釋，展示了調(diào)整后的平均變化分?jǐn)?shù)，而不是調(diào)整后平均治療分?jǐn)?shù)。為了調(diào)整脫落，本研究使用了最后一個值的向前推進方法，它隱含地假定退出的病人沒有從基線改變。通過配對樣本t檢驗分析TAU組病人在3周隨訪期間疼痛、功能障礙和痛苦程度的變化。

3.結(jié)果

本試驗從2013年11月和2015年12月招募病人。共有239人完成了電話和/或電子郵件的篩選，其中118人不合格或拒絕參加，留下121人參加了入組隨訪。在隨訪中，24人被認(rèn)為沒有資格或拒絕參加。我們將剩下的97名病人隨機分為OLP或TAU組。每組(OLP/TAU)七名病人后來被發(fā)現(xiàn)是不合格的（使用阿片類藥物4/3，不能口服藥物2/1，改變藥物1/2，與創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛0/1），在分析時被排除在外，留下83名病人作為樣本。OLP組三例，TAU組4例在中點停止。在基線水平，2組在人口統(tǒng)計學(xué)、藥物、平時疼痛、最大疼痛、功能障礙和疼痛的痛苦程度是平衡的。盡管有適當(dāng)?shù)碾S機化，TAU組的基線最低疼痛評分比OLP組低。2組之間在基線沒有其他顯著差異。數(shù)據(jù)分析包括協(xié)方差分析的使用，協(xié)方差調(diào)整個體之間的基線差異，從而在基線測量產(chǎn)生完全平衡組中隨機化不成功時為組間差異提供統(tǒng)計控制。

（1）周時的結(jié)局

3周治療結(jié)束時的平均結(jié)果變化。3個疼痛評分在基線和3周終點顯著相關(guān)，綜合疼痛評分顯示出足夠的可靠性（基線和終點的Cronbach α分別是0.7和0.91）。因此，綜合評分是最可靠的疼痛嚴(yán)重程度和疼痛減輕的評估方法。綜合評分的ANCOVA顯示與TAU組相比，OLP組綜合疼痛評分減輕更明顯(P＜ 0.001)。與TAU組相比，非盲安慰劑也減少了功能障礙(P＜ 0.001)。兩組間的痛苦程度差異無顯著性(P= 0.195)。ANCOVA也顯示，與TAU組相比，OLP在3個疼痛評分中均疼痛顯著減輕（最小、平時和最大疼痛分別為P= 0.008, 0.018, 0.04）。效應(yīng)量范圍為最小g = 0.46到最大g = 0.76。

疼痛緩解27.9%，對應(yīng)臨床等級“明顯改善”，減少30%被建議為具有臨床意義。安慰劑組的平常和最大疼痛的減少30%（具有臨床意義），與之相比，TAU組的平常和最大疼痛分別減少9%和16%。與TAU組疼痛增加25%相比，非盲安慰劑組最小疼痛降低16%。安慰劑組疼痛相關(guān)的功能障礙減少了29%，而TAU組則減少了0.02%。

總共83名病人中7名病人脫落，我們擔(dān)心使用LOCF是否會影響結(jié)果。為了解決這個問題，進行了更完整的分析。結(jié)果更完整的分析與所有變量的LOCF分析一致（最小疼痛，P= 0.004；通常疼痛，P= 0.018；最大疼痛，P= 0.017；綜合疼痛，P= 0.001；功能障礙，P= 0.001；痛苦程度，P= 0.140）。

不良事件幾乎是不存在的。在中點時間，1名OLP病人報告了她在前2天對NSAIDs有不適感，但隨后消失了。在終點時間，1名病人報告發(fā)生皮疹，1名病人報告她有幾天忘記服用藥片時疼痛增加，不過她重新開始服藥后疼痛就消失了。

定性檢驗問卷的詳細(xì)結(jié)果在其他地方報告。重要的結(jié)果包括病人理解他們在服用安慰劑。33個OLP病人回答了關(guān)于安慰劑內(nèi)容的問題，30個人報告說“這不是一種活性物質(zhì)”（例如，“糖”，“面粉”，“里面什么也沒有”，或者“你說它是什么”）。三名病人報告說，這些藥丸是“止痛藥”（如“它效果很好，里面肯定含有某種東西”）?！安∪俗畛跽J(rèn)為治療是有效的還是持懷疑態(tài)度”的這個問題的回答結(jié)果是，OLP的30名病人中，21名表示“懷疑”或“有點懷疑”，9名認(rèn)為它們會起作用。在TAU組中，大多數(shù)受訪者對分配方式感到滿意“因為我知道我以后會得到它”。

（2）服用安慰劑的TAU病人的結(jié)果

在最后一次治療期間，TAU組的受試者被邀請參加后續(xù)治療，在此期間他們將接受OLP。在完成主要研究的38名TAU病人中，有7人拒絕隨訪OLP，留下31名病人進入隨訪階段。其中兩名病人在進入隨訪階段后停止。我們用最后的觀察轉(zhuǎn)化法替換了這2個失訪者的缺失數(shù)據(jù)。在隨訪結(jié)束時，一名病人在隨訪最后忽視了評估最小疼痛。因此，最小疼痛和綜合疼痛強度的分析包括30名病人。

報告從3周治療結(jié)束到3周隨訪結(jié)束時的平均值變化。在接受OLP治療3周后，參加隨訪的TAU組在所有結(jié)果中均顯示出顯著的疼痛緩解（P均＜ 0.001。疼痛減輕范圍在1.3至1.7之間。疼痛減輕百分比從最大疼痛的29%降至最小疼痛的46%。腰痛相關(guān)的功能障礙減少了40%，疼痛痛苦程度程度減少了34%。

4.討論

該研究首次證明了cLBP中的OLP治療的潛在臨床意義。發(fā)現(xiàn)與單獨TAU相比，在TAU中增加OLP引起cLBP和疼痛相關(guān)的功能障礙顯著降低。由OLP產(chǎn)生的額外疼痛減輕量約為基線疼痛和功能障礙評估的30%。

在試驗之前和試驗期間，幾乎90%的受試者都服用鎮(zhèn)痛藥，主要是非甾體抗炎藥。雖然非甾體抗炎藥被報道比雙盲安慰劑降低了LBP，但在0到10疼痛分上差異不到1分。在這項研究中，OLP增強疼痛減少1.49分，未加安慰劑組疼痛減少0.24分。這超出了NSAID和/或其他正在進行的治療的效果。這些數(shù)據(jù)表明，添加OLP到病人目前的治療方案對cLBP病人是有益的。本試驗支持早期的研究，這些研究建議OLP治療是有益的。本試驗結(jié)果支持醫(yī)學(xué)研究所的立場“安慰劑是治療疼痛的一種形式，尤其是考慮到其他方法的益處或缺點時?！?/p>

本試驗的數(shù)據(jù)表明OLP是治療cLBP的一種安全有效的輔助藥物。僅有6名參加登記訪問的病人拒絕參加此次試驗。在非盲安慰劑組中只有3名病人停止治療，并且在隨訪期間OLP治療開始后有2名病人停止治療。相比之下，17名病人在參與研究的最后要求服用安慰劑。

本試驗有幾個局限性。最重要的是，樣本量相對較小，并且試驗持續(xù)時間太短，無法獲得長期影響的評估。在本試驗的“原理證明”研究允許任何臨床建議之前，需要重復(fù)更大的樣本量和更長的隨訪。此外，鑒于OLP治療涉及透明度和知情同意，非盲的倫理是沒有問題的。

本試驗測量結(jié)果是主觀的而不是客觀的。自我評價的結(jié)果提出了報告偏倚的問題（例如，希望取悅實驗者），并且這在非盲設(shè)計中可能會加劇。然而，自我報告的疼痛和功能障礙是cLBP臨床試驗中的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果。本試驗故意選擇cLBP用于這項研究，只是因為證據(jù)表明在基于主觀自我評價的條件下安慰劑效應(yīng)是關(guān)鍵和重要的。而且，盡管沒有任何病理生理學(xué)改變的客觀指標(biāo)，但是40多個疼痛狀態(tài)的神經(jīng)影像學(xué)研究支持本試驗結(jié)果，表明安慰劑的鎮(zhèn)痛實際上與大腦的特定區(qū)域和相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的客觀變化相關(guān)。

這項試驗的結(jié)果可能不適用于所有cLBP的病人。作為臨床試驗中的典型，排除標(biāo)準(zhǔn)限制了其普遍性。此外，“新穎的身心臨床研究”的廣告可能吸引對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)或/和替代療法有興趣的人。然而，87%的病人在進入試驗前一周服用常規(guī)止痛藥物，而僅有14%的病人使用補充治療。此外，這種形式的自我選擇偏誤存在于所有臨床試驗中。

5.結(jié)論

本試驗數(shù)據(jù)表明，在一個可能合理的作用原理下，利用無欺騙的安慰劑效應(yīng)是可能的。在cLBP和其他自我評估狀態(tài)下，對這種可能性的更多研究是必要的。

(Cláudia Carvalho, Joaquim Machado Caetano, Lidia Cunha,et al.Open-label placebo treatment in chronic low back pain: a randomized controlled trial.Pain, 2016:157, 2766 ～ 2772.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院疼痛科,馬冰潔 譯 馬柯 校)