清熱解毒方在再生障礙性貧血中的應(yīng)用

張巧玲 林筱潔

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

再生障礙性貧血（AA）目前仍是血液系統(tǒng)難治性疾病之一，尤其是急性再生障礙性貧血（AAA），其發(fā)病急，病情重，治療難度大［1］。清熱解毒中藥方治療再障，尤其是治療急、重型再障方面已經(jīng)取得較好的療效，本文對清熱解毒中藥方治療AA的應(yīng)用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 清熱解毒法治療再障的應(yīng)用原則

1.1 中醫(yī)對再障的認(rèn)識 中醫(yī)典籍中無“再生障礙性貧血”之名，建國后中醫(yī)學(xué)引入了“再生障礙性貧血”的病名和診斷標(biāo)準(zhǔn)。再障與中醫(yī)學(xué)的“髓勞”相似，可歸屬于“血證”、“虛勞”、“血虛”等范疇?！端貑枴ち?jié)藏象論》說：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！薄端貑枴ゐ粽摗氛f：“腎主身之骨髓?！蹦I藏精，精生髓，髓化血，腎精充盈，則髓足血充；腎精不足，骨髓生化無源，則髓枯血竭；腎之陰精不足，則虛熱內(nèi)生，熱擾脈絡(luò)，迫血妄行而出血。且《靈樞·決氣》亦指出：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血?！逼⑽高\化的水谷精微功能正常，則機(jī)體充養(yǎng)；若脾胃受損則氣血生化乏源而至頭暈、乏力、面色蒼白等氣血虛癥狀。若脾氣不足，則不能助血循行，血行停滯則成瘀血。因此中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“髓勞”病機(jī)為先天不足，后天失養(yǎng)所致，病位在骨髓，與五臟功能協(xié)調(diào)相關(guān)，其中與腎、脾關(guān)系密切，其病性為本虛或本虛標(biāo)實。其證型分為：“脾腎陽虛”、“肝腎陰虛”、“腎陰陽兩虛”、“熱毒內(nèi)熾”、“血熱妄行”證型［2］。

1.2 清熱解毒法在AAA中的應(yīng)用 中醫(yī)將AAA其歸屬為“急勞”、“熱勞”范疇，其主要臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性貧血、出血和反復(fù)感染。根據(jù)其臨床各階段表現(xiàn)不同，王運律［3］將AAA分為急性期、穩(wěn)定期和恢復(fù)期，采用“涼”“平”“溫”三階段序貫療法。在AA急性期，其臨床表現(xiàn)多為口腔血皰、皮膚紫癜等陽證，其病機(jī)為火盛和陰傷，當(dāng)治以“涼”劑，以涼血止血。李巍等［4］提出AAA發(fā)病與陰精血虧，復(fù)感溫?zé)嵝岸久芮邢嚓P(guān)，其發(fā)病初期臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、潮熱盜汗、出血、口干、舌紅或絳，少苔、脈滑數(shù)或細(xì)數(shù)等陰虛有熱動血之證，治以清熱解毒和滋陰涼血。

1.3 清熱解毒法在慢性再障中的應(yīng)用 慢性再障發(fā)病的內(nèi)因為腎虛，中醫(yī)歸屬于“虛勞”“血虛”等范疇，但因慢性再障病程較長，病機(jī)復(fù)雜，如單純采用補(bǔ)腎治療效果不佳，常根據(jù)需求辨證施治，因此衍生出補(bǔ)腎法、補(bǔ)腎活血化瘀法、補(bǔ)腎健脾法等治法［5］，而清熱解毒就是其中一個重要方面。楊薇［6］提出慢性再障發(fā)病與熱毒相關(guān)，清熱解毒方的應(yīng)用可以緩解因熱毒導(dǎo)致的出血與感染。同時楊薇認(rèn)為長期激素類西藥應(yīng)用所導(dǎo)致的痤瘡、聲音嘶啞等副作用亦屬于熱毒范疇，清熱解毒藥物的應(yīng)用可減少此類副作用，亦可反佐溫補(bǔ)之藥。

2 清熱解毒中藥方的作用機(jī)制

2.1 涼血解毒湯 涼血解毒湯（羚羊角粉、琥珀粉、生地黃、牡丹皮、玄參、麥門冬、貫眾、金銀花、連翹、板藍(lán)根）是由《濟(jì)生方》的蒼耳子散，《千金方》的犀角地黃湯和《衛(wèi)生寶鑒》的三才封髓丹這三方基礎(chǔ)上組成，具有滋陰補(bǔ)腎、涼血補(bǔ)血、疏風(fēng)清熱等功效［7］。該方最早由梁冰于《中醫(yī)雜志》上提出，后由楊淑蓮等［8］將其命名為涼血解毒湯并深入研究。其通過臨床實驗研究發(fā)現(xiàn)該方可減少TNF-α、INF-γ、sIL-2R的分泌或中和TNF-α、INF-γ、sIL-2R而使其造血負(fù)調(diào)控因子減少，從而促進(jìn)造血恢復(fù)。郭衛(wèi)衛(wèi)［9］通過動物實驗表明涼血解毒湯可以提高再障小鼠FOXP3表達(dá)，降低INF-γ含量，促進(jìn)造血功能恢復(fù)。胡永珍等［10］通過動物實驗研究表明涼血解毒湯可以有效減少再障小鼠骨髓造血祖細(xì)胞（CD117+）和T細(xì)胞（CD3+）的凋亡率，改善再障小鼠骨髓造血干細(xì)胞和T細(xì)胞凋亡失衡和外周血三系減少的狀況。由此可見，涼血解毒湯具有減少造血干/祖細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)錄因子作用。

2.2 犀角地黃湯 犀角地黃湯（犀角、生地黃、芍藥、牡丹皮）最早見于南北朝陳延之所撰的《小品方》，原名芍藥地黃湯，后于宋校本《備急千金要方》中以“犀角地黃湯”名出現(xiàn)［11］。其具有清熱解毒、涼血散瘀的功效，主治熱入血分證。根據(jù)藥效研究表明［12］犀角地黃湯具有解熱、抗炎、改善微循環(huán)、增強(qiáng)免疫力等作用，治療“血證”具有較好的療效。夏樂敏等［13］通過動物實驗表明，犀角地黃湯能減少免疫性骨髓衰竭模型小鼠骨髓內(nèi)巨核細(xì)胞、血小板的損傷，抑制線粒體跨膜電位下降，減少促凋亡蛋白Bax、Bak轉(zhuǎn)移至線粒體，從而減少血小板裂介，同時抑制Cyt C釋放至細(xì)胞質(zhì)，防止caspase-8、caspase-9、caspase-3 蛋白酶原級聯(lián)活化，以減少細(xì)胞骨架裂解。

2.3 血泉片 血泉片（紫草、漏蘆、虎杖、柴胡、連翹等）是由通過中醫(yī)理論應(yīng)用擬定的清熱解毒方劑，定名為血泉片。通過臨床證明，其對陰虛兼熱毒型患者具有較好的療效［14］。高素君等［15］通過動物實驗證明，血泉片能增加小鼠的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，雙向調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞，促進(jìn)脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和IL-2，能參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，促進(jìn)造血。高素君等［16］又通過小鼠肺組織造血刺激活性影響的實驗表明，血泉片能促進(jìn)肺組織產(chǎn)生集落刺激因子，提高體外培養(yǎng)CFU-GM的產(chǎn)率，為造血恢復(fù)提供幫助。

2.4 其他 治療再障的清熱解毒復(fù)方及中成藥還有安腦片［17］（工牛黃、豬膽汁粉、朱砂、冰片、水牛角濃縮粉、珍珠、黃芩、黃連、梔子、雄黃、郁金、石膏、赭石、珍珠母、薄荷腦），能明顯抑制供鼠骨髓CD90.1+細(xì)胞的過度凋亡，下調(diào)細(xì)胞胞內(nèi)PML蛋白的異常表達(dá)，改善骨髓造血功能的衰竭。清開靈注射液［18］［膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍(lán)根、黃芩苷、金銀花］聯(lián)合康力龍、環(huán)孢素治療急性再障患者，能使實驗組CD8+下降，CD4+/CD8+比值升高較對照組更明顯，聯(lián)合西藥治療療效提高更明顯，毒副作用更少。連蒲雙清片［19］（鹽酸小蘗堿、蒲公英浸膏）具有抑菌、清熱解毒、燥濕止痢作用，曾于臨床成功治療慢性再生障礙性貧血1例［20］。

3 小結(jié)

清熱解毒方在AA中的應(yīng)用已越來越多，對于清熱解毒法、滋陰涼血法等治療AA的應(yīng)用原則也有詳細(xì)的解釋及歸納。但清熱解毒方治療AA的作用機(jī)制研究較為局限，以研究細(xì)胞因子、免疫及臨床療效方面較多，對于信號通路、骨髓造血微環(huán)境、端粒酶活性等作用機(jī)制研究較少，同時以清熱為主針灸、穴位治療再障的臨床療效、作用機(jī)制及副作用等尚未深入研究。