原發(fā)性肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的研究進(jìn)展

尚麗明 覃瑋 徐靜

近20年我國原發(fā)性肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱“肝癌”）治愈率并未得到明顯提高，接受肝癌根治性切除術(shù)患者中，約有70%的患者術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)；即使接受肝移植手術(shù)，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍有5%～30%［1］。肝癌細(xì)胞的生物學(xué)特性和肝臟內(nèi)部脈管解剖學(xué)特點(diǎn)，使肝癌在進(jìn)展過程中極易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移并侵犯肝門靜脈，形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。有報(bào)道肝癌合并PVTT在手術(shù)患者中發(fā)生率為5.4%～26.0%［2］，在尸檢中發(fā)生率為44.0%～62.2%［3］。同時(shí)，PVTT也是導(dǎo)致肝癌預(yù)后不良的重要因素和影響治療效果的“瓶頸”，此類患者若不接受治療，中位生存時(shí)間僅為2.5～4.0個(gè)月，PVTT是影響肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。

近年來隨著對(duì)PVTT的研究不斷深入，對(duì)其形成機(jī)制和生物學(xué)標(biāo)志物亦了解深入。在治療上，我國多中心臨床實(shí)踐認(rèn)為以手術(shù)治療為主，聯(lián)合放化療及分子靶向治療的多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）模式能獲得更好療效［5-6］。本文就近年肝癌合并PVTT的研究進(jìn)展作一綜述。

1 門靜脈癌栓的形成機(jī)制

PVTT是肝癌細(xì)胞侵犯門靜脈主干或分支的管腔內(nèi)生長(zhǎng)出的癌性栓子，是肝癌進(jìn)展的重要標(biāo)志。雖然現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究初步發(fā)現(xiàn)PVTT的形成機(jī)制與門靜脈逆流機(jī)制、肝癌瘤體內(nèi)部血管結(jié)構(gòu)變異、凝血機(jī)制異常以及一些microRNA和蛋白組學(xué)表達(dá)異常有關(guān)，但具體機(jī)制尚未明確。國內(nèi)外已建立多種誘發(fā)性或移植性肝癌動(dòng)物模型，但尚無專門用于研究PVTT的動(dòng)物模型。近年來，將新鮮人癌栓標(biāo)本移植到兔門靜脈，構(gòu)建兔移植性PVTT模型［7］被認(rèn)為是較理想的研究模型。觀察該模型發(fā)現(xiàn)，在癌栓形成早期（小于2周），主要由鄰近門靜脈終末分支供血。隨著癌栓進(jìn)展，癌栓組織邊緣仍由門靜脈分支供血，但癌栓內(nèi)部則主要由肝動(dòng)脈供血。以上研究表明，PVTT的血供是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，不同階段的肝動(dòng)脈及門靜脈血供比例不同；同一階段的不同人群肝動(dòng)脈與門靜脈血供比例亦不同［8］。

2 PVTT的分型

PVTT發(fā)生的部位、范圍與患者預(yù)后密切相關(guān)。國際上肝癌合并PVTT臨床分型（不包括微血管侵犯）有兩種，即程式分型［9］和日本VP分型。程式分型根據(jù)癌栓侵犯門靜脈的范圍將PVTT分為以下類型：Ⅰ型，癌栓侵犯門靜脈二級(jí)及以上分支，其中I0型表示微血管癌栓；Ⅱ型，癌栓侵犯門靜脈一級(jí)分支；Ⅲ型，癌栓侵犯門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓侵犯腸系膜上靜脈或以上。相較日本VP分型，程式分型單獨(dú)列出了對(duì)臨床預(yù)后指導(dǎo)意義重大的I0型微血管癌栓，以及無爭(zhēng)議性不能手術(shù)切除的Ⅳ型腸系膜上靜脈癌栓，有較好的臨床預(yù)后評(píng)估相關(guān)性，有利于臨床治療選擇。

3 PVTT的干預(yù)性治療

3.1 手術(shù)治療

對(duì)肝癌合并PVTT的干預(yù)性治療，東西方學(xué)者有較大分歧［10-11］：以歐洲肝病學(xué)會(huì)為代表的學(xué)者將肝癌合并PVTT歸為巴塞羅那分期（BCLC）C期，認(rèn)為靶向藥物索拉非尼是唯一的治療選擇。而亞太肝病學(xué)會(huì)專家共識(shí)［12］則認(rèn)為只有肝癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、下腔靜脈癌栓和門靜脈主干癌栓（mPVTT）形成時(shí)，才不考慮外科手術(shù)治療。韓國和日本學(xué)者也認(rèn)為［13］，雖然索拉非尼是目前BCLC C期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但大量實(shí)踐表明以外科手術(shù)治療為主，聯(lián)合經(jīng)TACE、放射性治療（RT）和索拉非尼的綜合性治療是更優(yōu)的治療選擇。在日本，肝癌合并PVTT接受手術(shù)治療的圍手術(shù)期死亡率在0～10%之間，中位生存時(shí)間為8～22個(gè)月，術(shù)后1年生存率最高可達(dá)69.6%［14］。有學(xué)者總結(jié)了亞太地區(qū)多中心大樣本病例，認(rèn)為BCLC中期的患者，手術(shù)治療較TACE效果好，且不增加患者圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)，BCLC中期的治療指南應(yīng)當(dāng)重新定位外科手術(shù)治療的重要性［15］。在東方國家，尤其是我國，許多肝癌首診時(shí)已處于中晚期，PVTT發(fā)生率遠(yuǎn)高于歐美國家，這亦是東西方產(chǎn)生分歧的重要原因。

隨著外科技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)完整切除肝癌原發(fā)灶和肉眼可見的PVTT已不是難題，肝癌合并PVTT不應(yīng)是肝癌切除術(shù)的禁忌證［16］，患者在圍手術(shù)期的安全性亦已得到保證。一項(xiàng)Meta分析［17］顯示，肝癌合并Ⅰ/Ⅱ型PVTT行手術(shù)治療較TACE預(yù)后更好。劉允怡院士聯(lián)合國內(nèi)多位專家的一篇報(bào)道［18］指出，肝癌合并各型PVTT的患者，手術(shù)后圍手術(shù)期的死亡率為0～5.9%，中位生存時(shí)間為8.9～33.0個(gè)月。不同中心的研究［19］的亞組分析亦顯示，Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者圍手術(shù)期死亡率僅為0～3.1%，5年生存率為10%～59%，顯著優(yōu)于Ⅲ/Ⅳ型PVTT患者（圍手術(shù)期死亡率0～28%，5年生存率0～26.4%）。我國另一項(xiàng)涉及多個(gè)中心共納入1 500例PVTT的病例對(duì)照研究［20］比較了不同方式治療肝癌合并PVTT的預(yù)后，結(jié)果顯示，Ⅰ/Ⅱ型PVTT手術(shù)治療效果最好，而Ⅲ型最好的治療選擇是TACE。從理論上分析，Ⅲ/Ⅳ型PVTT因門靜脈主干受癌栓阻塞，可導(dǎo)致嚴(yán)重的門靜脈高壓，引起難治性腹水、食管下段胃底靜脈曲張，并導(dǎo)致肝功能衰竭。用外科手術(shù)將病灶切除，可解除門靜脈梗阻，減輕門靜脈高壓癥狀進(jìn)而延緩肝功能損害。關(guān)于手術(shù)方式的選擇，目前常用的手術(shù)方式有經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)、門靜脈重建術(shù)和經(jīng)門靜脈斷端取栓后行內(nèi)膜剝脫術(shù)。但無論選擇何種手術(shù)方式，患者5年生存率均無顯著差異（11.2%vs 14.3%vs 12.5%）［3］。在影響肝癌合并 PVTT術(shù)后總生存及無瘤生存期的因素中，外科手術(shù)切緣值得注意。Zhou等［21］一項(xiàng)回顧性研究顯示，外科手術(shù)切緣大于5 mm是影響膽管細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立因素。Li等［22］報(bào)道1例手術(shù)治療PVTT病例，術(shù)中完整切除瘤體后，采用膀胱鏡成功進(jìn)行門靜脈取栓術(shù)。雖然該術(shù)式仍需更多的臨床實(shí)踐驗(yàn)證其安全性和有效性，但無疑為肝癌合并PVTT行外科手術(shù)治療提供新的選擇。

加強(qiáng)術(shù)后輔助性治療可能提高肝癌可切除率，并進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［23］入組126例肝癌合并PVTT患者，結(jié)果顯示，術(shù)后TACE組中位生存時(shí)間（13個(gè)月）優(yōu)于對(duì)照組（9個(gè)月）。Sun等［24］一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)于術(shù)后病理證實(shí)合并有微血管侵犯的肝癌患者，根治性手術(shù)后行TACE輔助性治療可獲得更好的預(yù)后。

3.2 TACE治療

TACE是治療中晚期肝癌的主要方式之一。過去的觀點(diǎn)認(rèn)為，肝癌合并PVTT患者TACE治療后獲益不明顯，還可能加重肝臟缺血，導(dǎo)致肝功能衰竭。所以多數(shù)專家不推薦TACE治療PVTT，更將Ⅲ型PVTT列為TACE的禁忌證。然而，已有證據(jù)表明在患者肝功能儲(chǔ)備良好，且癌栓周圍的門靜脈已形成側(cè)支循環(huán)的條件下，行TACE治療安全可行，且較保守治療更有效［25］。各型PVTT患者經(jīng)TACE治療后的中位生存時(shí)間為5.6～8.7個(gè)月［26］。在臨床上，TACE常與其他治療方式聯(lián)合以獲得更好的治療效果。在肝癌原發(fā)灶可手術(shù)切除的PVTT患者中，TACE常作為術(shù)后輔助性治療，目的是鞏固手術(shù)療效，降低肝癌復(fù)發(fā)率；但此類患者術(shù)前TACE治療能否獲益尚存爭(zhēng)議，且可能增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)［27］。在肝癌原發(fā)病灶不可手術(shù)切除的情況下，是否行TACE治療，則需對(duì)患者一般狀況、肝功能、PVTT分型和肝門區(qū)門靜脈側(cè)支循環(huán)等臨床參數(shù)進(jìn)行綜合評(píng)估。目前我國專家共識(shí)認(rèn)為只要患者肝功能在Child-Pugh A級(jí)，且肝門靜脈側(cè)支循環(huán)已經(jīng)形成的條件下，TACE可用于Ⅰ/Ⅱ型PVTT治療，Ⅲ/Ⅳ型PVTT仍需謹(jǐn)慎使用［28］。日本學(xué)者一項(xiàng)研究［29］表明，TACE對(duì)PVTT有直接療效，能在一定程度上改善肝癌合并PVTT患者的預(yù)后。韓國一項(xiàng)回顧性研究亦證實(shí)了TACE在治療肝功能Child-Pugh評(píng)分小于8分的肝段PVTT的安全性和有效性［30］。在國內(nèi)常用碘油或明膠海綿作為TACE栓塞劑，栓塞劑直徑越小，對(duì)PVTT療效越好［26］。近年，新型栓塞劑載藥微球已用于治療肝癌，但其療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 放射性治療

肝癌是放療敏感性腫瘤，其α/β比值為11.2，放療敏感性相當(dāng)于低分化腺癌。在以往肝癌治療中，考慮到我國肝癌患者約80%有乙型肝炎背景，肝功能對(duì)放療的耐受性較差，所以較少放療。但隨著放療技術(shù)及設(shè)備不斷進(jìn)步，三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）三大放療技術(shù)在提高治療靶區(qū)照射劑量的同時(shí)，可最大程度保護(hù)正常肝組織，在各型PVTT的治療中均可發(fā)揮重要作用。

Zhang等［31］報(bào)道PVTT的放療敏感性優(yōu)于肝癌原發(fā)灶。Li等［32］一項(xiàng)病例對(duì)照研究入組95例肝癌合并門靜脈主干癌栓（mPVTT），術(shù)前放療組12例PVTT從Ⅲ型降為Ⅱ型；部分緩解（PR）6例，病情穩(wěn)定（SD）31例，病情進(jìn)展（PR）4例；術(shù)前放療組6個(gè)月和12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為49%和77%，低于對(duì)照組的88.7%和97.7%；術(shù)前放療組術(shù)后1年、2年總生存率分別為69.0%和20.4%，高于對(duì)照組的35.6%和0。該研究表明術(shù)前新輔助放療可使部分PVTT降級(jí)，使部分原本已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，從而獲得更好的預(yù)后。對(duì)于原發(fā)灶無法切除的Ⅱ/Ⅲ型PVTT，放療聯(lián)合TACE治療可使部分患者獲益。Li等［33］一項(xiàng)病例對(duì)照研究比較了112例放療聯(lián)合TACE和735例行單純TACE治療的病例，在所有病例分析中，放療聯(lián)合TACE較單純TACE治療的中位生存時(shí)間更長(zhǎng)（10.9個(gè)月vs 4.1個(gè)月）；在亞組分析中，Ⅱ型和Ⅲ型PVTT患者均顯著性差異（12.5個(gè)月vs 4.4個(gè)月；8.9個(gè)月vs 4.0個(gè)月）。目前臨床上更多推薦采用3DCRT聯(lián)合TACE治療，且聯(lián)合治療時(shí)，由于放療對(duì)肝功能損害較小，推薦先放療后行TACE［34］。

內(nèi)放射性治療是通過肝動(dòng)脈或經(jīng)皮穿刺植入內(nèi)放射性粒子，臨床上常用的內(nèi)放射性粒子包括碘-125、碘-131和釔-90。其中通過肝動(dòng)脈途徑的內(nèi)放療稱為經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞（Transarterial radioembolization，TARE）。TARE既可栓塞腫瘤血管又可用于對(duì)腫瘤定向放療。碘-131因含有很強(qiáng)的gamma射線，不宜用于直徑超過5 cm的肝癌，且對(duì)醫(yī)務(wù)人員的保護(hù)也較困難，目前還不適用于肝癌治療。釔-90是目前報(bào)道最多的內(nèi)放療粒子，經(jīng)肝動(dòng)脈植入釔-90微球，能最小程度栓塞血管從而降低缺血性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，TARE的安全性和療效優(yōu)于TACE［35］，在各型PVTT的有效率為28%～50%，總體中位生存時(shí)間達(dá)3.2～10.4個(gè)月［16］。越來越多的證據(jù)顯示釔-90治療肝癌合并PVTT有效，但因尚未得到國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，釔-90在我國并非可行的治療手段。

3.4 系統(tǒng)治療與局部治療

肝癌合并PVTT的系統(tǒng)治療包括抗乙型肝炎病毒（HBV）治療、口服索拉非尼和全身化療。我國多數(shù)肝癌患者有HBV感染背景，HBV的持續(xù)感染是HBV相關(guān)性肝癌發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。目前抗病毒治療被納入肝癌治療指南，能改善進(jìn)展期肝癌患者的預(yù)后，有助于延緩腫瘤復(fù)發(fā)［36］。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，被認(rèn)為是肝癌合并PVTT的唯一治療藥物。但有研究稱其有效率僅為2%～3%［37］。亞組分析顯示，肝癌合并PVTT的患者服用索拉非尼的中位生存時(shí)間為8.1個(gè)月，安慰劑對(duì)照組為4.9個(gè)月［38］。在索拉非尼與其他治療方式的比較中，Nakazawa等［39］研究顯示，對(duì)無法手術(shù)切除的PVTT患者，外放療較索拉非尼能獲得更好的預(yù)后（10.9個(gè)月vs 4.8個(gè)月）。臨床研究認(rèn)為肝癌不宜使用全身靜脈化療，但近年觀點(diǎn)認(rèn)為肝功能Child Pugh A級(jí)或B級(jí)，合并有肝外轉(zhuǎn)移的PVTT患者適用全身靜脈化療。Guan等［40］研究發(fā)現(xiàn)，全反式維甲酸可誘導(dǎo)干細(xì)胞分化，提高癌細(xì)胞對(duì)鉑類化療藥物的敏感性，還能改善索拉非尼耐藥性。

PVTT的局部治療包括無水酒精注射、局部射頻消融和門靜脈支架置入等。這些局部治療的作用是能一定程度上緩解PVTT所致的門靜脈高壓，使門靜脈再通，從而改善生活質(zhì)量，且具有可重復(fù)性。但因存在損傷門靜脈及膽管風(fēng)險(xiǎn)，且遠(yuǎn)期療效尚未明確，目前相關(guān)的臨床研究較少。一項(xiàng)回顧性研究［41］共納入34例PVTT患者接受門靜脈支架置入聯(lián)合碘-125和TACE治療，支架置入成功率為100%，均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，治療后的中位生存時(shí)間為4.9個(gè)月。Luo等［42］研究報(bào)道276例mPVTT患者，治療組182例（支架置入聯(lián)合碘-125內(nèi)放療和TACE）在中位生存期、中位腫瘤無進(jìn)展期和中位支架通暢期均顯著優(yōu)于未接受碘-125內(nèi)放射治療的對(duì)照組。隨著技術(shù)、方法不斷創(chuàng)新，局部治療在肝癌合并PVTT的治療中將，越來越受重視。

3.5 多學(xué)科聯(lián)合診治模式

20世紀(jì)90年代美國提出了MDT概念。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步和對(duì)實(shí)體腫瘤的認(rèn)識(shí)不斷深入，MDT已成為國外治療腫瘤的新模式［43］。充分考慮個(gè)體因素的肝癌規(guī)范化治療對(duì)肝癌合并PVTT患者非常重要。肝癌合并PVTT尚缺乏統(tǒng)一的臨床分期方法與治療指南，部分肝癌患者長(zhǎng)期在單一專科反復(fù)接受單一手段治療，難以得到合理的聯(lián)合治療。而肝癌多學(xué)科MDT團(tuán)隊(duì)的建立與管理模式的推行，既是腫瘤治療的國際發(fā)展趨勢(shì)，更是有效實(shí)施肝癌規(guī)范化治療和多學(xué)科聯(lián)合治療的重要保證。

肝癌亟需建立MDT模式，目前國內(nèi)已有肝癌MDT相關(guān)的專家共識(shí)［44］，該模式以高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)作為依據(jù)，推動(dòng)地區(qū)行業(yè)規(guī)范制定。鄒海波等［45］成功依靠MDT模式使1例多發(fā)性肝癌合并PVTT患者無瘤生存超過5年。肝癌多學(xué)科聯(lián)合治療、綜合治療是目前肝癌管理的方向和趨勢(shì)，國內(nèi)這方面研究剛起步，仍需更多實(shí)踐，通過多學(xué)科協(xié)作，制定個(gè)體化方案，適時(shí)采取合理、安全的治療手段，有望提高肝癌的治療效果，使患者獲益。

4 小結(jié)

肝癌合并PVTT患者有多種治療方案可供選擇，外科手術(shù)、靶向治療、局部化療、TACE、放療及其他輔助治療均可在一定程度上改善患者預(yù)后，但整體治療效果不理想。綜合看來，未來對(duì)肝癌合并PVTT患者的治療，多模式、多學(xué)科協(xié)作聯(lián)合治療是必然趨勢(shì)，應(yīng)通過開展多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以尋找更合理有效的治療方案，改善其預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率。

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