Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌研究進展

時俊宇， 陳繼明， 陳友國， 王清， 高紅艷

Lynch綜合征(Lynch syndrome)又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征(hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)，是一組常染色體顯性遺傳性疾病[1]。該綜合征定義為由錯配修復(fù)(mismatch repair， MMR)基因突變引起的對結(jié)直腸癌及某些其他癌癥(如子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌)的遺傳易感性，主要包括MLH1、MSH2、MSH6 及PMS2基因突變[2]?；颊呖捎卸喾N癌變傾向，它會導(dǎo)致結(jié)直腸癌、子宮癌、胃癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、乳腺癌、膽管癌等，并且發(fā)病呈低齡化趨向，占全部大腸癌的0.3%～5.8%[3]。Lynch綜合征的女性患者，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率是5%[4]，診斷年齡為48～49歲[5]。因此，早期識別Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌對預(yù)防其他腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重大意義，我國目前缺乏對Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的大樣本及預(yù)防性手術(shù)的研究數(shù)據(jù)，對其篩查及隨訪缺乏統(tǒng)一策略。為提高對Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的認識與重視，本文對其發(fā)病機制、臨床病理特點、診斷方法、治療要點及篩查策略等方面的研究進展概述如下。

1 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制

Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，與之相關(guān)的基因改變是DNA錯配修復(fù)基因的種系突變[6]，表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)，它是指由于MMR系統(tǒng)功能缺陷未能識別復(fù)制錯誤而引起的MS-DNA長度發(fā)生改變，在胚系水平上發(fā)生一個或多個突變，從而影響正常細胞的增殖調(diào)控，產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性，造成腫瘤易感性，促進腫瘤的形成。所以，MMR基因突變和MSI是Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的主要分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)[7]。識別子宮內(nèi)膜癌和MMR表達缺陷之間的關(guān)系，可用于篩查Lynch綜合征。

Lynch綜合征可分為Lynch Ⅰ型(遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征)及Lynch Ⅱ型(家族性癌癥綜合征)。其中子宮內(nèi)膜癌是Lynch綜合征Ⅱ型最常見表型。有研究表明，在Lynch綜合征家系中，女性成員患子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌風險分別為60%和54%[8]。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的MMR同源基因有9種，包括：MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH4、MSH5、MSH6、PMS1和PMS2。目前研究最多且與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病相關(guān)的基因有MSH2，MLH1，MSH6、PMS2，突變率呈遞減順序，分別為35%～40%、29%～40%、17%～44%和12%～19%[9-10]。盡管MSH6基因發(fā)生突變率低于MSH2，但MSH6 基因突變導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的風險高于MSH2基因突變。

最新研究表明，上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EPCAM)基因為hMSH2 的上游基因，其功能缺陷從表觀遺傳學(xué)上致使hMSH2蛋白表達缺失，進而導(dǎo)致相關(guān)性腫瘤的發(fā)生，它可能是Lynch 綜合征的另一種病因。主要作用機制是EPCAM3’端的缺失使MSH2基因啟動子甲基化，最終導(dǎo)致MSH2沉默[11]。有報道稱，EPCAM基因突變的攜帶者患子宮內(nèi)膜癌風險為12%，而EPCAM合并hMSH2基因同時突變的攜帶者患子宮內(nèi)膜癌風險為55%[12]。

2 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特點

Lynch綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的原因，Lynch綜合征患者一生中有10%～80%的概率患大腸癌，有15%～60%的概率患子宮內(nèi)膜癌[13]。據(jù)估計，2016年美國婦女子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首[14]。

Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者平均發(fā)病年齡為49.7歲，散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌患者平均發(fā)病年齡為56.3歲，且Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者無肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征及雌激素過度刺激等表現(xiàn)，可伴或不伴不規(guī)則陰道出血。

Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于子宮下段，但不累及子宮頸內(nèi)口。多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，累及子宮下段的Lynch綜合征易發(fā)生與腫瘤分化程度不一致的深肌層浸潤和脈管癌栓。Garg等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌具有分化差和血管淋巴管浸潤性生長的特點。Masuda等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌累及子宮下段者達29%，而散發(fā)型者只占3.0%～3.6%，可能與子宮下段腺體和間質(zhì)成分由子宮內(nèi)膜組織過渡到宮頸組織的過程中MMR系統(tǒng)穩(wěn)定性降低有關(guān)。

在美國，病變在宮體下段Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者基因突變易發(fā)生在MSH2，而亞洲患者更易出現(xiàn)在MLH1[18]。以MSH2及MSH1基因突變?yōu)橹鞯幕颊咂浒l(fā)病年齡早，MSH6基因突變者多于50歲以后發(fā)病。其病理類型呈多樣化：包括子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌、漿液性癌、未分化癌或癌肉瘤及其他高度惡性腫瘤，MSI分化差且呈高表達，可以表現(xiàn)出Crohn樣炎癥[19-20]。

Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌以FIGO Ⅰ期高分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌為主，5年生存率為96.2%，而散發(fā)型對照組為79.6%。也有學(xué)者對比分析了hMSH2 蛋白表達陰性和陽性者，顯示5年生存率分別為80%和52%，10年生存率分別為78%和32%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這意味著新一代基因測序技術(shù)的應(yīng)用更有助于病理學(xué)檢測及患者預(yù)后的判定。

3 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌診斷方法

在分子遺傳學(xué)角度上，依據(jù)MMR基因突變分析診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌和散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌是最可靠的檢測方法，但需要專門的知情同意且費用較高。腫瘤DNA的MSI分析可檢出20%～25%子宮內(nèi)膜癌，其中75%是非Lynch綜合征相關(guān)性內(nèi)膜癌[21]，僅通過PCR技術(shù)分析MSI來診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌有一定的假陽性和假陰性。

hMLH1 基因啟動子甲基化狀態(tài)分析，需要與MMR蛋白免疫組化法檢測及MSI分析同時進行才能夠準確判斷是否為MMR基因突變所致Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌。以MMR蛋白及EPCAM蛋白免疫組化法檢測，明確是否為Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌，其檢測方法相對簡便，費用較低且相對可靠，但只能篩選Lynch綜合征，并不是診斷標準[22]。

4 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的治療

Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌雖在發(fā)病機制及臨床病理特征上與散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌不同，但兩者治療方法類似。應(yīng)根據(jù)腫瘤累及范圍、組織學(xué)類型結(jié)合患者年齡及全身情況制定治療方案。高效孕激素的長期應(yīng)用具有預(yù)防子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的作用。Lu等[25]研究結(jié)果提示，口服避孕藥或甲羥孕酮可預(yù)防Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。而且在絕經(jīng)前行預(yù)防性手術(shù)的患者中，接受長期激素補充治療者可顯著緩解更年期癥狀，短期激素補充治療的療效仍不確切[26]。

手術(shù)治療特別適合于Ⅰ、Ⅱ期患者，需要特別警惕的是，對于子宮體下段的Lynch綜合征相關(guān)內(nèi)膜癌需同時行淋巴結(jié)清掃術(shù)，通過手術(shù)及病理檢查，可以明確腫瘤的病理類型、分期，對患者的預(yù)后做出判斷。Ⅱ期以上患者可根據(jù)情況行腫瘤細胞減滅術(shù)，或行放療或化療等輔助治療。NCCN指南推薦，在Lynch綜合征家系高危成員中，已完成生育的>35歲的患者可行預(yù)防性子宮全切及雙側(cè)輸卵管卵巢切除，有效率達100%，但患者對此類手術(shù)治療方式認可度極低[27]。

5 Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的篩查策略

Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率約為5%，適當?shù)暮Y選策略可以降低家系成員中罹患第2種癌或其他易感性癌的概率[23]。NCCN2014年指南建議，對Lynch 綜合征患者或臨床和分子生物學(xué)高度懷疑Lynch綜合征患者應(yīng)進行嚴密監(jiān)測[24]。目前推薦篩查人群標準有：① 患有子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌，并且滿足改良的阿姆斯特丹臨床標準；② 同時或不同時患有子宮內(nèi)膜癌及結(jié)直腸癌，并且初次確診時年齡<50 歲；③ 患有結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌，并且有錯配修復(fù)基因缺陷的證據(jù)；④ 已知患者的一級或二級親屬具有錯配修復(fù)基因突變。

篩查內(nèi)容包括：自30～35 歲起推薦每年進行1次子宮內(nèi)膜活檢或者行陰道超聲檢查監(jiān)測子宮內(nèi)膜情況；對已經(jīng)發(fā)生結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者或是根據(jù)臨床病理特征高度懷疑Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者，每隔2～3年行常規(guī)腸鏡檢查，同時均應(yīng)行免疫組化檢測，首選MMR 蛋白(即MLH1、MSH2、MSH6 及PMS2 蛋白)免疫組化檢測，同時可聯(lián)合EPCAM蛋白檢測、MSI分析和MLH1甲基化檢測[28-31]。

6 結(jié)語

Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌有明顯的遺傳性家族腫瘤史，基因檢測及免疫組化檢測已在臨床應(yīng)用中。我國目前還處于研究階段，對其診斷、篩查及治療需要進一步研究，加強對其認識程度，有助于患者本人及家系成員相關(guān)腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，循證醫(yī)學(xué)的論證尚待進一步研究。