宮頸癌根治性放療方案的優(yōu)化研究進展

張露，龔文 綜述，譚榜憲審校

637000四川 南充，川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 腫瘤科

子宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，最新的流行病學調(diào)查表明，好發(fā)于女性的惡性腫瘤中子宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，且在發(fā)展中國家中還有增長的趨勢[1]。宮頸癌的治療主要方式有手術(shù)、放療和化療，最新的NCCN指南(2017版)推薦，體外放療加腔內(nèi)近距離后裝放射治療的根治性放療，聯(lián)合鉑類化療藥物為基礎的同步放化療是IIB～IVA期宮頸癌首選治療方式。三維適形、調(diào)強放療等體外放射治療技術(shù)，尤其是調(diào)強放療技術(shù)的出現(xiàn)，提高了宮頸癌體外放射治療靶區(qū)適形度，同時減少了膀胱、直腸等危及器官的受量，一些研究試圖利用體外放療技術(shù)如立體定向放療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)及調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)推量取代后裝治療，研究結(jié)果提示無論是在近期毒副反應還是近期療效方面似乎都是可行的[2-3]，但是2013及2014年的大數(shù)據(jù)隊列研究顯示，腔內(nèi)近距離后裝治療的應用減少將降低宮頸癌根治性放療生存率,在宮頸癌的根治性放療中腔內(nèi)后裝治療是不可或缺的[4-5]。

在體外放療進入精確放療的同時，宮頸癌腔內(nèi)后裝治療也由二維后裝進入三維后裝時代，2005年GEC-ESTRO[6]明確了宮頸癌圖像引導的三維后裝( image-guided adaptive brachytherapy,IGABT)中高危臨床靶區(qū)(high risk clinic target volume, HR-CTV)及中危臨床靶區(qū)(intermediate risk clinic target volume, IR-CTV)等靶區(qū)概念。2006年GEC-ESTRO[7]提出了IGABT計劃評估的參數(shù)，建議以D90(90%靶區(qū)體積接受的最低劑量)、D100等參數(shù)評估靶區(qū)劑量，以D2cc(2cc體積接受的最大劑量)、D1cc等參數(shù)評估危及器官劑量。隨著圖像引導三維后裝的臨床應用，改善了患者預后同時也減少了并發(fā)癥的發(fā)生[8]；但是宮頸癌根治性放療中體外放療與后裝治療聯(lián)合沒有統(tǒng)一的方案，后裝治療的最佳分割模式也還需要進一步的臨床研究。

1 后裝治療在宮頸癌根治性放療中的價值

隨著體外放療技術(shù)的發(fā)展，近年來利用SBRT、質(zhì)子調(diào)強放療(intensity modulated proton therapy,IMPT)、IMRT等體外放療技術(shù)對宮頸腫瘤病灶推量，一段時間里后裝治療在宮頸癌的利用率有所降低，Han等[4]統(tǒng)計分析了來源于美國癌癥數(shù)據(jù)庫從1988年到2009年的7 359例宮頸癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)從1988年到2009年后裝治療的利用率從83%下降到58%，其中在2003年為43%，下降了23% ，另一項研究[5]分析了從2004年1月到2011年12月的7 654例宮頸癌患者，數(shù)據(jù)也來自美國癌癥數(shù)據(jù)庫，分析顯示從2004年到2011年后裝治療的利用率從96.7%下降到86.1%，同期利用IMRT、SBRT技術(shù)推量從3.3%上升到13.9%。利用體外放療技術(shù)推量取代宮頸癌后裝治療似乎是可行的，但是臨床應用的結(jié)果卻不理想。2016年Al Feghali等[9]通過文獻回顧展示了后裝治療在宮頸癌根治性放療中所取得的成功，也回顧了SBRT、IMRT取代腔內(nèi)后裝治療的臨床報道，從理論上分析了宮頸癌腔內(nèi)后裝治療能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤靶區(qū)中心高劑量分布，同時減少危及器官的受量，最后作者強調(diào)目前應用SBRT、IMRT取代腔內(nèi)后裝治療無論是理論上還是臨床經(jīng)驗上都缺乏證據(jù)支持。體外照射技術(shù)IMRT、IMPT對比后裝推量的劑量學研究[10-11]也顯示后裝推量在提高靶區(qū)劑量，減少危及器官受量更有優(yōu)勢。Han 等[4]的隊列分析發(fā)現(xiàn)，應用后裝治療組有著較高的4年腫瘤特異性生存率(64.3% vs. 51.5%，P<0.01)，以及總生存率( 58.2% vs. 46.2%，P<0.001)，在Gill等[5]的研究中也得出了相似的結(jié)論。因此，目前的共識是宮頸癌最優(yōu)化的根治性放療方案是體外放療聯(lián)合腔內(nèi)后裝治療，兩者缺一不可。

2 宮頸癌腔內(nèi)后裝放療的進展

2.1 傳統(tǒng)二維后裝放療

基于二維x線圖像的二維腔內(nèi)后裝治療，以曼徹斯特系統(tǒng)A點評估宮頸原發(fā)病灶劑量，制作等劑量曲線梨形分布計劃，根據(jù)國際輻射單位與測量委員會(international commission on radiation units and measurements,ICRU)38號報告中膀胱、直腸劑量參考點劑量評估直腸、膀胱劑量；Petereit等[12]的文獻回顧發(fā)現(xiàn)，A點劑量與腫瘤局部控制率，以及膀胱、直腸參考點劑量與危及器官并發(fā)癥的發(fā)生不存在劑量效應關(guān)系；在一項對138例接受宮頸癌根治性放療患者的研究中[13]發(fā)現(xiàn)，A點體外放療與后裝治療總的等效生物劑量為82.2～96.4Gy(α/β=10),中位直腸參考點總等效生物劑量為108.5Gy(α/β=3),中位膀胱參考點總等效劑量為109Gy,患者的5年總生存率為53.7%、無疾病進展生存率52.7%、局部控制率62%，5年直腸、膀胱、小腸的晚期并發(fā)癥發(fā)生率分別為16%、11%、14%，在研究中作者沒有發(fā)現(xiàn)直腸、膀胱參考點劑量與并發(fā)癥的發(fā)生存在相關(guān)性。由于二維后裝計劃均是基于A點的等劑量曲線梨形分布計劃，并沒有考慮到腫瘤大小、形狀、位置等個體化差異，A點劑量難以反映腫瘤靶區(qū)劑量，而膀胱、直腸參考點劑量也難以評估膀胱、直腸受量。

2.2 圖像引導的三維后裝vs.傳統(tǒng)二維后裝

自宮頸癌后裝治療進入三維時代，三維后裝在臨床應用中逐漸展現(xiàn)了優(yōu)勢。Lowrey 等[14]為10例行根治性放療的宮頸癌患者分別制作以處方劑量基于A點的處方劑量線梨形分布的二維計劃和基于三維靶區(qū)體積的逆向計劃，結(jié)果顯示基于靶區(qū)體積的逆向計劃HR-CTV D90均達到了處方劑量，而基于參考點的二維計劃只有50%滿足HR-CTV D90的處方劑量要求，研究顯示基于靶區(qū)的逆向計劃可以提高靶區(qū)處方劑量的覆蓋率，同時也能改善膀胱、直腸等危及器官受量。圖像引導的三維后裝的臨床應用較二維后裝改善了患者預后,Rijkmans 等[8]回顧分析126例IB～IVA期接受根治性放療的宮頸癌患者資料，其中43例患者采用傳統(tǒng)后裝治療,83例使用圖像引導三維后裝治療，研究結(jié)果顯示，傳統(tǒng)后裝治療宮頸原發(fā)病灶完全緩解率為83.7%，而圖像引導三維后裝治療為98.8%(P<0.01)，3年生存率分別為51%與86%(P=0.001),盆腔局部復發(fā)率分別為32%與7%(P<0.001),3年3～4級不良事件發(fā)生率分別為15.4%與8.4%(P=0.06)，圖像引導三維后裝治療較傳統(tǒng)后裝治療提高了3年生存率，降低了盆腔局部復發(fā)率，并且降低了3級以上不良事件發(fā)生率，在Lindegaard等[15]的研究中,140例患者采用圖像引導的三維后裝治療，99例患者采用傳統(tǒng)后裝治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，圖像引導的三維后裝較傳統(tǒng)的二維后裝治療的患者3年總生存率由63%提高到79%(P<0.05)，中到重度的晚期并發(fā)癥減少大約50%。以上研究均提示，圖像引導的三維后裝治療，實現(xiàn)了靶區(qū)劑量的個體化分布，提高了靶區(qū)覆蓋率，改善了患者的預后，同時減少了危及器官毒副反應。

2.3 圖像引導的三維后裝優(yōu)化的研究

在對于一些腫瘤體積較大、形狀不規(guī)則、位置較特殊不利于常規(guī)腔內(nèi)后裝劑量分布的宮頸癌患者，三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合組織間插植后裝(interstitial brachytherapy)可優(yōu)化治療計劃。Fokdal 等[16]比較了24例單純腔內(nèi)后裝計劃與組織間插植優(yōu)化后計劃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)插植后裝優(yōu)化后的計劃較單純后裝計劃提高了HR-CTV D90及D100的劑量(P<0.01),且減少了乙狀結(jié)腸及小腸的劑量，作者認為基于三維圖像引導的腔內(nèi)后裝聯(lián)合插植后裝在臨床上是可行的，能夠改善劑量體積直方圖(does-volume histogram，DVH)的相關(guān)參數(shù)。另一項研究[17]也得出了相似的結(jié)論，并在隨訪中進一步發(fā)現(xiàn)，對于HR-CTV體積大于30cm3的宮頸癌患者，三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合插植后裝的3年局部控制率較單純腔內(nèi)后裝治療高，分別為92%和82%(P=0.02)；Kuo等[18]的研究也顯示插植后裝優(yōu)化后裝治療DVH參數(shù)，且在隨訪中發(fā)現(xiàn)能改善預后。

插植后裝是有創(chuàng)的治療方法，雖然上述插植后裝研究均報道創(chuàng)傷小，但是插植后裝對技術(shù)要求高，很多醫(yī)療中心難以實施，在這樣的情況下，利用圖像引導的體外放療針對單純腔內(nèi)后裝劑量不足區(qū)補量也可優(yōu)化后裝治療計劃。Wang 等[19]比較了42例患者在三維腔內(nèi)后裝的基礎上用圖像引導的調(diào)強放療對劑量不足區(qū)補量的融合計劃(B+I)與單純腔內(nèi)后裝計劃，發(fā)現(xiàn)在三維后裝的基礎上與圖像引導的外照射補量融合計劃提高了IR-CTV的D90、D100的劑量，且不明顯增加膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸等危及器官的劑量。在獲得最佳融合計劃的研究中，Wan 等[20]回顧性研究了40例患者的三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合立體定向放療計劃(ICBT+SBRT)，該研究建議優(yōu)化內(nèi)外融合計劃前，應先測量宮頸腫瘤大小，當腔內(nèi)后裝計劃處方等劑量曲線通過距宮腔管中心的距離(d)為1.1～1.4cm的區(qū)域時，在此腔內(nèi)后裝計劃的基礎上制作SBRT補量計劃可以獲得較優(yōu)化的內(nèi)外融合計劃。在這兩種后裝計劃優(yōu)化方法的比較研究中，Mohamed 等[21]比較了三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合外照射補量與三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合插植的后裝計劃，發(fā)現(xiàn)三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合插植后裝計劃無論是在靶區(qū)劑量覆蓋率，還是危及器官受量方面都優(yōu)于三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合外照射補量計劃。在單純?nèi)S腔內(nèi)后裝難以實現(xiàn)很好的劑量靶區(qū)覆蓋時，腔內(nèi)后裝聯(lián)合插植后裝可以實現(xiàn)良好的劑量分布，改善患者的預后，但是在無條件進行插植后裝的醫(yī)療單位，可行三維腔內(nèi)后裝聯(lián)合外照射補量，在行體外照射補量時注意使用圖像引導。

3 體外放療與腔內(nèi)后裝放療的結(jié)合

3.1 宮頸癌根治性放療中后裝介入的時機與體外放療劑量

體外放療聯(lián)合近距離后裝治療時，應盡量提高靶區(qū)劑量，減少危及器官受量，但是目前仍然沒有最佳的體外放療與后裝放療劑量聯(lián)合方案。研究報道體外放療可使宮頸腫瘤體積退縮達70%～80%，且主要發(fā)生在體外放療的前3～4周[22-26]， Wang等[27]的研究顯示在放療不同階段腫瘤的消退率和患者的預后相關(guān)，尤其是在體外放療至45～50Gy時腫瘤的退縮率。結(jié)合體外放療腫瘤退縮規(guī)律，再考慮到患者總放療時間最好不超過7周[28-30]，有的作者建議后裝治療介入的時機最好在總放療療程的最后2～3周[31]。

在宮頸癌根治性放療中體外放療與腔內(nèi)后裝劑量的比例如何分配才能提高靶區(qū)劑量，而減少危及器官的受量？在ICRU89[32]報告中推薦當體外放療與三維后裝治療的劑量各占HR-CTV D90 (EQD2)劑量的一半時，治療比最優(yōu)。Mazeron等[33-34]研究了盆腔四野體外照射至45Gy或50Gy后加三維后裝治療的計劃目標達標情況，研究發(fā)現(xiàn)盆腔外照射45Gy實施三維后裝治療推量的根治性放療計劃，更容易使靶區(qū)HR-CTV D90、IR-CTV D90分別達90Gy、60Gy,而膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸的D2cm3分別限制在80Gy、65Gy和70Gy以下的目標計劃 ,最后作者認為盆腔外照射45Gy實施后裝治療推量，在危及器官耐受劑量下，更有可能提高靶區(qū)劑量；但對于腫瘤位置特殊，不利于腔內(nèi)后裝治療，及外照射后腫瘤無明顯變化的患者，盆腔體外照射50Gy加后裝更有利于提高HR-CTV D90的劑量。隨著IMRT、旋轉(zhuǎn)容積調(diào)強放療(volumetric intensity modulated arc therapy,VMAT)、質(zhì)子調(diào)強放療(intensity modulated proton therapy,IMPT)等外照射技術(shù)的發(fā)展，外照射對原發(fā)灶照射推量，膀胱、直腸等危及器官的劑量卻未見明顯增加。 Arnesen等[35]的研究中，作者對10例原發(fā)病灶較大的宮頸癌患者,針對PET/CT顯像SUV值大于最大SUV值的50%的區(qū)域，前10次照射劑量每次2.8Gy,后18次每次1.8Gy,體外照射總劑量達60.4Gy,分別比較了采用 VMAT 和 IMPT技術(shù)推量計劃與不推量計劃，結(jié)果顯示膀胱、直腸等危及器官劑量增加很少，作者認為在體外放療時，利用VMAT 和 IMPT技術(shù)針對PET/CT顯像高代謝的宮頸病灶短期推量是可行的，以期在后裝治療時縮小腫瘤體積，尤其適用于腫瘤體積較大、形狀不對稱的患者。

3.2 后裝治療的分割方式研究

對于腔內(nèi)后裝分割方式目前尚無最佳分割方案。一項回顧性研究[36]比較了7Gyx3Fx與6Gyx4Fx兩種后裝劑量分割，兩組體外放療與后裝放療的等效總生物劑量相差很小，后期隨訪兩組在疾病控制及并發(fā)癥發(fā)生上無明顯差異。在臺灣的一項隊列研究[37]中比較了6Gyx4Fx與4.5Gyx6Fx兩種分割模式，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)在年齡大于62歲的患者中6Gyx4Fx的分割模式中患者放射性直腸炎的發(fā)生率增加，而總生存率、局部控制率、遠處轉(zhuǎn)移率、放射性膀胱炎、放射性小腸炎發(fā)生率兩組無明顯差異，作者認為這可能與年齡因素影響了患者的DNA修復有關(guān)。在Hellebust等[38]的研究中發(fā)現(xiàn)，為避免嚴重的胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)的并發(fā)癥，每周累積劑量應控制在20Gy(EQD2)以內(nèi)。上述研究均系二維放療，膀胱、直腸參考點劑量不能準確地反映膀胱、直腸受量，目前圖像引導的三維后裝放療，以體積劑量評估危及器官受量更加準確，現(xiàn)行常用的后裝分割方案有在體外放療45Gy后，加高劑量率9Gyx2Fx、5.5Gyx5Fx、7Gyx4Fx等不同后裝分割方式[30]， 不同后裝分割模式是否與膀胱、直腸并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)還需進一步研究。

3.3 宮頸癌三維后裝治療的臨床參數(shù)及預后研究

宮頸癌后裝治療進入到三維后裝以來，對臨床治療參數(shù)、臨床療效觀察陸續(xù)有研究報道。Nomden等[39]的一項單中心臨床研究中，46例患者在行三維后裝治療時平均HR-CTV 體積為57cm3，HR-CTV D90 平均劑量84Gy(EQD2，α/β=10)，中位隨訪時間為41個月，3年局部控制率、無疾病生存率和總生存率分別為 93%，71%，和65%。淋巴結(jié)陰性組較淋巴結(jié)陽性組有較高的無疾病生存率(85%vs.53%，P= 0.013)和總生存率(77%vs.50%，P=0.032)，尤其是在 FIGO分期為IB～IIB患者中差異更大；有4例患者出現(xiàn)晚期3～4級胃腸道及陰道并發(fā)癥，該項研究沒有發(fā)現(xiàn)危及器官的D2cc值與毒副反應存在相關(guān)性。Sturdza等[40]的研究中納入12個醫(yī)療中心731例行根治性放療的宮頸癌患者，中位隨訪時間為43個月，HR-CTV D90的平均值為(87±15)Gy (EQD2，α/β=10)，膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸、小腸平均D2cc 值分別為(81±22)Gy，(64±9)Gy，(66±10)Gy ，(64±9)Gy (EQD2,α/β=3 )。3年和5年局部控制率、盆腔控制率、腫瘤特異性生存率、總生存率分別為91%/89%，87%/84%，79%/73%，74%/65%。5年的3～5級膀胱、胃腸道、陰道毒性反應發(fā)生率分別為5%，7%，5% 。

為增加腫瘤控制率，除了應該盡量提高靶區(qū)劑量，還應注意不要延長放射治療的總療程時間。Mazeron等[29]研究了宮頸癌根治放療治療時間、靶區(qū)劑量增加與局部控制率的關(guān)系，在多因素分析中發(fā)現(xiàn)HR-CTVD90，IR-CTVD90，總治療時間和累計參考空氣比釋放動能等參數(shù)和腫瘤局部控制率相關(guān)。在概率模型分析中發(fā)現(xiàn)要確保90%概率的局部控制，HR-CTV D90的閾值劑量是85Gy，IR-CTV D90為75Gy。為了到達同樣的局部控制率，對于分期為III～IV期、HR-CTV>30 cm3、治療時間延長、診斷時腫瘤直徑>5cm的患者，應該要增加HR-CTV D90的劑量。Tanderup等[30]采用Cox比例風險模型分析治療劑量、腫瘤體積以及治療時間與腫瘤局部控制率關(guān)系的研究顯示，當總的治療時間在7周內(nèi)，HR-CTV D90劑量大于85Gy (EQD2,α/β=10)時，當HR-CTV體積較小為20 cm3時，3年的局部控制率大于94%，在中等體積(30cm3)時大于93%，在較大的體積(70cm3)時大于86%；總的治療時間每延長1周需要增加HR-CTV 的劑量為5Gy，HR-CTV體積每增加10cm3需要增加劑量5Gy，才能達到等效的腫瘤控制率。隨著三維后裝治療在宮頸癌根治性放療中的廣泛應用，實現(xiàn)了宮頸癌個體化治療，為提高腫瘤治療療效，應在不出現(xiàn)嚴重危及器官并發(fā)癥的情況下，盡可能提高靶區(qū)劑量，同時還應注意總治療時間。

4 結(jié) 語

隨著放療技術(shù)的進展，尤其是圖像引導的三維后裝的應用，在宮頸癌的根治性放療中，提高了靶區(qū)劑量的同時減少了膀胱、直腸等危及器官的受量，改善了宮頸癌根治性放療患者的預后，減輕了放療的并發(fā)癥。但是為進一步規(guī)范臨床治療、優(yōu)化宮頸癌根治性放療方案，體外放療與腔內(nèi)后裝最佳的結(jié)合模式以及在后裝治療時最佳的分割方式還需進一步探索研究。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突；

學術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。