原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)藥防治策略與研究方法

魏戌++章軼立++謝雁鳴

摘要：目前，慢性非傳染性疾病（以下簡稱“慢性病”）已成為嚴重影響身心健康的公共衛(wèi)生問題，防治刻不容緩。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是慢性病中的常見病，具有病因復雜、病程長、病情遷延、預后差、常伴有骨折等嚴重并發(fā)癥的特點。中醫(yī)藥防治策略主要是辨識中醫(yī)危險因素，評估發(fā)病風險；遵循中西醫(yī)臨床實踐指南、重視中藥高級別研究證據(jù)；開展遠期隨訪研究，采集研究人群中醫(yī)學信息并建立生物樣本庫。具體研究方法是在中醫(yī)“治未病”思想指導下，將臨床流行病學調(diào)查與試驗研究方法有機結(jié)合開展疾病防治工作。骨量正常或減少階段，重點評價中醫(yī)干預方案改善骨密度情況；骨質(zhì)疏松尚未發(fā)生骨折階段，重點驗證中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合干預方案預防骨折的療效與安全性；骨質(zhì)疏松性骨折階段，重點研究中西醫(yī)結(jié)合干預方案是否能夠促進骨折愈合和防止骨折再發(fā)生，提高生活質(zhì)量，從而降低致殘率和致死率。

關(guān)鍵詞：慢性?。辉l(fā)性骨質(zhì)疏松癥；中醫(yī)藥防治；治未病

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.01.002

中圖分類號：R274.915.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）01-0005-05

Prevention Strategies and Research Methods of TCM for Primary Osteoporosis

WEI Xu1， ZHANG Yi-li2， XIE Yan-ming2

1. Wangjing Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100102， China；

2. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China

Abstract： Chronic non-infectious diseases （hereinafter referred to as “chronic disease”） have become a serious public health problem which affect the physical and mental health. Its prevention and control is urgent. Primary osteoporosis is a common chronic disease， which has complex causes， long duration， protracted illness， and poor prognosis， and is often accompanied by fracture and other serious complications. Control strategies of TCM are identify the risk factors of TCM and assess the risk of illness； follow the clinical practice guidelines in Western medicine and TCM and attach great importance to the high-quality evidence of TCM； collect TCM information of study population and established the biobank through long-term follow-up study. The specific method was： according to the TCM theory of “treat pre-disease”， the clinical epidemiological investigation and experimental research methods are combined to carry out disease prevention and control work. In the stage of normal bone mass or osteopenia， the clinical efficacy of TCM program in improving bone mineral density were mainly evaluated. In the stage of osteoporosis （fracture has not yet occurred）， the main object was to verify efficacy and safety of TCM or integrative programs preventing the fracture. In osteoporotic fracture phase， the focus was to evaluate whether the combination therapy programs could promote healing， prevent recurrence of the fracture and improve the quality of life， thus reducing morbidity and mortality.

Keywords： chronic disease； primary osteoporosis； prevention and treatment of TCM； treat pre-disease

近年來，慢性非傳染性疾病（以下簡稱“慢性病”）已成為影響公眾健康的主要疾病，也是醫(yī)療費用快速endprint

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81373885）；國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務建設第二批科研專項（JDZX2015076）；北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展資金項目（JJ2015-57）

通訊作者：謝雁鳴，E-mail：datamining5288@163.com

增長的重要原因。世界衛(wèi)生組織于2005年10月26日發(fā)表《Preventing Chronic Disease：A Vital Investment》（《預防慢性?。阂豁椫陵P(guān)重要的投資》），提供了廣泛的流行病學與經(jīng)濟學數(shù)據(jù)，指出慢性病危害不同層次收入國家，必須采取行動減緩其影響[1]。2015年6月30日，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布了《中國居民營養(yǎng)和慢性病狀況報告》，堅持政府主導、部門協(xié)作，將營養(yǎng)改善和慢性病防治融入各項公共政策，尤為強調(diào)了防治結(jié)合、中西醫(yī)并重的慢性病防治體系的構(gòu)建[2]。

慢性病防治是一項復雜的系統(tǒng)工程，正處于起步階段。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primary osteoporosis，POP）是慢性病中的一種，主要包括婦女圍絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥，具有病因復雜、病程長、病情遷延、預后差、常伴有骨折等特點，中國大陸地區(qū)骨質(zhì)疏松發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為嚴重的公共健康問題。本研究團隊長期從事中藥防治社區(qū)POP的臨床與基礎(chǔ)研究工作，茲結(jié)合前期課題研究成果從中醫(yī)藥防治策略與研究方法角度作如下闡述。

1 中醫(yī)藥防治策略

1.1 辨識中醫(yī)危險因素，評估發(fā)病風險

POP是多因素（如生活行為、機體狀況、環(huán)境、遺傳因素）影響的復雜過程，既往研究認為吸煙、低體重、絕經(jīng)時間早、絕經(jīng)年限長、年齡增長等是常見的危險因素[3-5]，均衡膳食、合理的功能鍛煉是保護因素[6-7]。而本研究團隊連續(xù)3年隨訪北京和上海地區(qū)6774例次40～65歲社區(qū)婦女發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期年限和骨折發(fā)生次數(shù)、下肢抽筋頻次、經(jīng)常食用動物肝臟等是骨質(zhì)疏松的危險因素，維持一定體重與經(jīng)常食用海帶是保護因素[8]。因此，除傳統(tǒng)危險因素影響疾病發(fā)生發(fā)展外，還應重視中醫(yī)臨床表征。POP人群常出現(xiàn)功能性改變，如腰膝酸軟、腰背冷痛、下肢抽筋、乏力等，而這些改變與腎虛、血瘀、肝脾虛等關(guān)系密切。鑒于此，應開展多種形式的健康教育活動，充分講解有效控制危險因素是POP防治的關(guān)鍵，尤其要了解中醫(yī)癥狀或證候特征是本病發(fā)生發(fā)展的重要信號。

健康風險評估與控制是健康管理過程中關(guān)鍵的專業(yè)技術(shù)內(nèi)容，通過恰當?shù)慕】碉L險評估模型對疾病尤其是慢性病的危險人群進行健康風險預測，對疾病危險人群在患病前期進行適當?shù)慕】蹈深A，是降低疾病發(fā)病率的有效措施?，F(xiàn)有國內(nèi)外研究多選擇現(xiàn)代醫(yī)學危險因素進行建模，缺乏中醫(yī)癥狀學和證候?qū)W內(nèi)容，尚無法滿足臨床實際應用需求。目前，通過數(shù)理統(tǒng)計方法建立了病證結(jié)合的骨質(zhì)疏松癥風險評估模型[8]，在一定程度上有助于POP早期發(fā)現(xiàn)與干預。

1.2 遵循中西醫(yī)臨床實踐指南，重視中藥高級別研究證據(jù)

臨床實踐指南是通過系統(tǒng)收集、評價、綜合臨床研究證據(jù)而制作的聲明性文件，經(jīng)過嚴格方法學評價獲得的高強度證據(jù)，旨在幫助臨床醫(yī)生和患者針對特定臨床情況作出恰當處理的指導性意見。2011年，《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》由中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會發(fā)布[9]。同年，該指南的中、英文版相繼發(fā)布[10-11]。其中醫(yī)指南指出，預防POP強調(diào)整體調(diào)節(jié)，采取中藥防治與一般性預防措施如飲食、運動等相結(jié)合，治療方法有中藥、針灸、推拿、功能鍛煉，根據(jù)患者不同臨床特點和病情而選擇具體的治療方法，以綜合治療方案為宜。在所有治療手段中，藥物干預是其治療核心。

目前，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物大致分為3類，即骨吸收抑制劑（雙磷酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等）、骨形成促進劑（人工合成的甲狀旁腺激素類似物、氟化物等）和具有多重作用的藥物（活性維生素D、鍶鹽、中藥等）[12]。系統(tǒng)梳理歷代文獻發(fā)現(xiàn)，以青娥丸、左歸丸、右歸丸為代表的中藥治療POP具有顯著的優(yōu)勢與特色，目前以金天格膠囊、強骨膠囊、仙靈骨葆膠囊為代表的中藥新藥也在臨床中廣泛應用。但中藥高級別的臨床證據(jù)仍然有限[13]。國內(nèi)外主流的循證臨床實踐指南尚未明確推薦任何一種中藥制劑作為POP的治療藥物。因此，未來應更多開展樣本量大、療效評價標準公認、試驗方案設計合理的中藥臨床研究，以產(chǎn)生高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

1.3 開展遠期隨訪研究，采集研究人群中醫(yī)學信息并建立生物樣本庫

在癥狀改善基礎(chǔ)上，結(jié)局指標是指對患者影響最大、最直接、患者最關(guān)心、最想避免的臨床事件，包括疾病終點（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如骨質(zhì)疏松癥引起的骨折，高血壓引起的心、腦血管事件）。由于骨質(zhì)疏松性骨折患者多為老年女性，再發(fā)骨折風險明顯增高。最新研究顯示，中國女性髖部與椎體骨折后5年累積死亡率為16.9%[14]；存活者生活質(zhì)量明顯降低，50%患者會出現(xiàn)不同程度的殘疾[9]。隨機對照試驗、隊列研究是推薦選用的設計類型，結(jié)局指標通常在大樣本、長期隨訪的臨床研究中使用。

近年來，“轉(zhuǎn)化醫(yī)學”與“精準醫(yī)療”已成為國際醫(yī)學領(lǐng)域的重要概念，而注重臨床研究的疾病生物樣本庫和臨床流行病學研究的人群隊列標本庫備受關(guān)注。組織標本、基因、代謝組學、蛋白質(zhì)組學等疾病信息是骨質(zhì)疏松研究生物樣本資源庫的重要組成。目前，中國學者已在骨轉(zhuǎn)換標志物參考區(qū)間、骨質(zhì)疏松易感基因、骨質(zhì)疏松性骨折易感基因研究方面取得了進展，對于評估疾病發(fā)生發(fā)展的風險具有重大意義[15-17]。在可客觀測量的生物樣本信息基礎(chǔ)上，融合標準化的中醫(yī)癥狀學、證候?qū)W信息，用于疾病的預測、診斷、治療、預后，將為POP研究帶來更大的突破。

2 中醫(yī)藥防治研究方法

中醫(yī)“治未病”有三方面內(nèi)容：一是未病先防，防止疾病的發(fā)生；二是既病防變，控制疾病的發(fā)展演變；三是已變防漸，治愈并發(fā)癥及防止再發(fā)。骨質(zhì)疏松前期（骨量正?；蚬橇繙p少）、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松伴骨折是POP發(fā)生發(fā)展過程中重要的3個階段，臨證會根據(jù)疾病不同發(fā)展階段而采用不同治療方法，但因病情復雜使單一治療方法難以取效，故POP中醫(yī)藥研究應在“治未病”思想指導下制定切實有效的中醫(yī)、中西醫(yī)綜合防治方案。endprint

2.1 一級預防（未病先防）：骨量正?；蚬橇繙p少

2.1.1 研究目標

對骨量正常或骨量減少人群實行早期防治，延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生，重點是提高骨密度，改善疼痛等臨床癥狀。可選擇橫斷面調(diào)查或者隨機對照試驗方法開展研究工作。

2.1.2 防治措施

組織開展大規(guī)模的臨床流行病學調(diào)查，通過雙能X線全身骨密度儀統(tǒng)一篩查高危人群的骨密度，主要測量第2～4腰椎、雙髖部位。以社區(qū)40～65歲居民為例，主要采用問卷形式現(xiàn)場調(diào)查居民一般信息、生活習慣（飲食、鍛煉、日光照射、吸煙、飲酒等）、重要影響因素（體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)與否及其年限、骨折史等）、軀體狀況（中醫(yī)癥狀信息）、個人史（服藥史、其他治療史）、中醫(yī)辨證。目的是篩選中西醫(yī)危險因素，提取可靠信息，建立POP病證結(jié)合的風險評估模型，為采取有效干預措施提供依據(jù)。開展遠期隨訪，至少對每位受訪者隨訪2～3年，每年追蹤檢查居民骨密度，研究人員建立社區(qū)居民的動態(tài)健康檔案，使社區(qū)居民知曉骨量狀態(tài)，為下一步預防或治療方案的制定提供依據(jù)。有報道，在獲取1740例社區(qū)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥高危人群危險因素及證候問卷調(diào)查數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，篩選出是否絕經(jīng)、體質(zhì)量指數(shù)、下肢抽筋、下肢骨痛、絕經(jīng)年限作為重要影響因素，將西醫(yī)危險因素與中醫(yī)癥狀相結(jié)合構(gòu)建判別模型，指導疾病防治[18]。

同時定期開展健康教育講座，內(nèi)容包括POP流行病學特點與危害、病因、中西醫(yī)認識、預防與治療、飲食調(diào)護，并充分利用健康宣傳材料，提高患者對疾病的知曉率與治療的依從性。在生活方式改善基礎(chǔ)上，傳統(tǒng)功能鍛煉、中藥是常用的干預措施。傳統(tǒng)功能鍛煉主要包括八段錦、太極拳、五禽戲、氣功、易筋經(jīng)，治療主要包括中藥湯劑和補腎類中成藥，但針對骨量減少治療的循證證據(jù)均有待進一步提高。王和鳴等[19]通過多中心、隨機對照、雙盲雙模擬試驗驗證強骨膠囊對骨量減少人群的臨床效果，療程為3個月，結(jié)果表明，強骨膠囊在總有效率、部分中醫(yī)癥狀（下肢抽筋、下肢無力、畏寒肢冷、目眩、夜尿頻多）方面優(yōu)于骨松寶顆粒。

2.1.3 評價指標

骨密度變化、骨質(zhì)疏松發(fā)生率可作為主要療效評價指標，疼痛、中醫(yī)證候評分是次要療效指標。

2.2 二級預防（既病防變）：骨質(zhì)疏松尚未發(fā)生骨折

2.2.1 研究目標

選擇骨質(zhì)疏松人群實施干預，驗證中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合干預方案的療效和安全性，重點是預防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，其次是改善疼痛、活動功能和生存質(zhì)量及骨轉(zhuǎn)換生化指標，提高骨密度。隨機對照試驗、隊列研究是最常選用的研究設計方法。

2.2.2 干預措施

臨床實踐指南推薦骨質(zhì)疏松但未發(fā)生骨折人群以藥物治療與運動治療為主，其中中醫(yī)治療方案多選擇中藥和傳統(tǒng)運動療法，定期接受健康教育?；赑OP患者“多虛多瘀”特點，“補腎壯骨、健脾益氣、活血通絡”是本病的治法，補腎是治療POP的核心。近年來，中藥復方制劑（如補腎壯骨沖劑、仙靈骨葆膠囊）與傳統(tǒng)運動療法（五禽戲）治療POP的研究逐漸得到國際重視[20-22]。對照應選擇公認的西醫(yī)干預方案，以西藥治療、常規(guī)運動療法為主。治療干預時間至少應達到半年以上。支英杰等[23]對圍絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥患者采用中醫(yī)綜合治療方案治療，包括中藥配方顆粒（淫羊藿、枸杞子、丹參）、傳統(tǒng)運動療法八段錦、藥膳烏骨雞湯，對照組給予鈣爾奇D片及常規(guī)飲食、運動療法。結(jié)果顯示，中醫(yī)綜合療法在改善下肢拘攣、畏寒肢冷、骨痛、腰膝酸軟等，以及減緩腰椎骨密度下降方面均優(yōu)于對照組。

2.2.3 評價指標

POP最常見且嚴重的并發(fā)癥是骨折，設計臨床結(jié)局指標時應設計較長的療程，首要觀察骨折的發(fā)生率，重點考查骨折的原因（跌仆、閃挫）、部位（脊柱、髖部、橈骨）、次數(shù)。疼痛是其主要癥狀，可選用國際公認的疼痛評分方法觀察疼痛程度。2015年新發(fā)布的《中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導原則》推薦評價腰背疼痛、腰膝酸軟無力、下肢抽筋、步履艱難、持重困難等典型中醫(yī)癥狀[24]。骨密度是客觀測量的指標，但通常不及骨代謝標志物變化敏感，目前骨形成指標1型原膠原N-端前肽與骨吸收指標血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽已用于評價骨代謝狀態(tài)、骨質(zhì)疏松診斷分型、預測骨折風險、觀察藥物療效[25]。同時針對藥物特點設立相應的安全性指標。

與此同時，必須重視對前瞻性隨機對照研究、隊列研究的POP患者組織樣本采集與監(jiān)測。以骨轉(zhuǎn)換標志物為例，實施前要制定嚴謹?shù)臉吮咎崛×鞒蹋吮編?，?guī)范標本的采集、制作、觀察、評價流程。檢測過程嚴格按照《骨代謝標志物臨床應用指南》提出的“骨代謝標志物分析前影響因素”和“骨代謝標志物分析的注意事項及質(zhì)量控制”要求，進行受試者血清樣本的采集、保存及檢測[26]。采集生物樣本的同時，盡量記錄患者中醫(yī)癥狀、運用客觀方法對中醫(yī)證候進行總結(jié)，結(jié)合骨密度值綜合評價骨折發(fā)生風險。

2.3 三級預防（已變防漸）：骨質(zhì)疏松已發(fā)生骨折

2.3.1 研究目標

選擇骨質(zhì)疏松性骨折人群實施干預，驗證綜合干預方案的療效和安全性，重點是促進骨折愈合和防止骨折再發(fā)生，提高生活質(zhì)量，降低致殘率和致死率。2008年版《骨質(zhì)疏松骨折診療指南》提出椎體壓縮程度較輕、高度丟失<1/3、疼痛不劇烈者，可采用非手術(shù)治療[27]。2015年最新版《中國骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》推薦骨折患者實施手術(shù)后全身情況穩(wěn)定或保守治療全身創(chuàng)傷反應穩(wěn)定時，建議適時進行抗骨質(zhì)疏松治療[28]。隨機對照試驗是可選用的研究設計方法，設計類型常為西醫(yī)治療方案+中藥干預VS西醫(yī)治療方案。 2.3.2 中醫(yī)藥干預措施

最新版指南強調(diào)骨質(zhì)疏松性骨折的治療基本原則是復位、固定、功能鍛煉和抗骨質(zhì)疏松，其中更明確指出可選擇補腎壯骨類中藥、含黃酮類生物活性成分[28]。因此，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，臨床實踐中溫腎健脾類、活血化瘀類中藥湯劑或常用中成藥等均可用于骨質(zhì)疏松性骨折的治療，但仍需高級別證據(jù)的驗證。根據(jù)骨折三期辨證理論，早期活血化瘀、止痛行氣，中期強筋壯骨、養(yǎng)血通絡，后期填精益髓、疏經(jīng)通絡。賈程輝等[29]通過分析48 398例醫(yī)院信息系統(tǒng)的四肢骨折數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)最常用的中藥為鹿瓜多肽、七葉皂苷鈉注射液，最常使用的中藥類型為活血化瘀藥、強筋壯骨藥。endprint

2.3.3 評價指標

首先是骨折愈合評價，骨折治療后是否達到臨床愈合標準，愈合時間如何；其次調(diào)查再發(fā)骨折率和生活質(zhì)量評價；最后，致殘率和致死率的遠期隨訪，這也是骨質(zhì)疏松性骨折患者和臨床醫(yī)生最為關(guān)注的終點事件，尤其是髖部骨折患者。

3 結(jié)語

中醫(yī)藥以“整體觀念”和“辨證論治”為指導，重視“不治已病治未病”，關(guān)注病的“人”，提供凸顯中醫(yī)優(yōu)勢與特色的健康教育、預防、治療、康復等綜合服務。POP中醫(yī)藥防治體現(xiàn)了《國家中長期科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》所提出“疾病防治重心前移”的要求，主要防治策略是在社區(qū)人群中進行中醫(yī)特色的健康教育，提高對疾病的知曉率、預防技能，以高危人群作為實施干預措施的重點，開展中醫(yī)、中西醫(yī)復雜干預。筆者認為，中醫(yī)藥干預措施易于社區(qū)居民接受，應用前景廣闊，以“治未病”理念為核心，充分利用現(xiàn)代醫(yī)學及其他多學科的方法，中醫(yī)藥在慢性病防治中具有重要地位，必將有所作為。

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（收稿日期：2017-02-21）

（修回日期：2017-05-21；編輯：梅智勝）endprint