HIV在人體免疫網(wǎng)絡(luò)中傳播的動(dòng)力學(xué)研究

黃 穎,婁 潔

獲得性免疫缺陷綜合癥(acquired immvne def i ciency syndrome,AIDS),也稱艾滋病,是由人類免疫缺陷病毒(human immunodef i ciency virus,HIV)引起的惡性傳染病.目前,AIDS已是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題.研究發(fā)現(xiàn),接受高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antire trorival therapy,HAART)的HIV患者的共同特征是持續(xù)低水平的病毒血癥[1].這就提出了一個(gè)重要的問(wèn)題:是否某些組織具有某種特殊生理結(jié)構(gòu),如大腦中的血腦屏障或睪丸中的血睪屏障,使得大部分的藥物無(wú)法穿透屏障,從而導(dǎo)致它們成為患者在接受治療期間病毒持續(xù)產(chǎn)生的儲(chǔ)存庫(kù),或稱HIV病毒的避難所[1].

HIV病毒的靶細(xì)胞是淋巴細(xì)胞,而淋巴細(xì)胞能夠在淋巴組織和非淋巴組織之間再循環(huán).再循環(huán)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程.簡(jiǎn)言之,淋巴細(xì)胞從血液進(jìn)入淋巴結(jié)或粘膜淋巴組織,然后再次回到血液,穿過(guò)隔離系統(tǒng)形成免疫監(jiān)視和免疫功能的基礎(chǔ).當(dāng)遇到抗原,靜息的淋巴細(xì)胞被激活,并大量復(fù)制.激活的淋巴細(xì)胞從脾臟和淋巴結(jié)進(jìn)入血液,然后再?gòu)难哼M(jìn)入其他的淋巴組織和非淋巴組織,對(duì)抗原實(shí)施殺傷作用.

在淋巴組織和血液中,感染的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的HIV感染性病毒顆粒[2-3].一旦個(gè)體被感染,HIV病毒就會(huì)通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入到身體各處.由于血液中病毒易于檢測(cè),通常衛(wèi)生部門會(huì)通過(guò)血液中的HIV濃度來(lái)量化感染者體內(nèi)的病毒載量情況.由于大部分組織中的病毒載量難以檢測(cè),血液中的病毒載量能否準(zhǔn)確地說(shuō)明其他組織中的病毒載量尚無(wú)定論.研究發(fā)現(xiàn),接受抗病毒治療時(shí),血漿病毒水平較低或幾乎檢測(cè)不到[4-5],而通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)技術(shù)仍然在精液中發(fā)現(xiàn)了病毒的存在.這表明,一些藥物無(wú)法穿透血睪屏障并降低感染者傳播HIV的能力[6-7].因此,許多感染個(gè)體的外周血自由病毒的水平并不能正確地反映身體內(nèi)正在發(fā)生的狀況[6].

本工作旨在探討大腦等器官是否為HIV病毒的儲(chǔ)存庫(kù),以及血液中HIV的濃度能否代表身體其他組織的病毒水平.

1 模型

Callaway等[8]提出了HIV病毒動(dòng)力學(xué)模型,考慮了兩個(gè)組織間的病毒傳播問(wèn)題.但考慮到淋巴細(xì)胞再循環(huán),尤其是體內(nèi)不同的淋巴組織、血液和大腦(或睪丸)等組織構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò),本工作建立了一個(gè)改進(jìn)的HIV病毒動(dòng)力學(xué)模型,描述了各淋巴細(xì)胞以及HIV病毒在體內(nèi)網(wǎng)絡(luò)中的分布情況.模型假設(shè)如下:對(duì)于第i個(gè)器官(組織、血液、睪丸或大腦),Ti表示易感的CD4+T細(xì)胞,表示已經(jīng)被HIV感染的T細(xì)胞,表示慢性感染T細(xì)胞,Vi表示HIV病毒載量,則在HAART下各類細(xì)胞和病毒的動(dòng)力學(xué)方程為

式中:i=1,2,···,n,n=200,并約定i=1表示血液系統(tǒng),i=200表示大腦系統(tǒng),其他表示組織,如淋巴結(jié)、脾臟等;常數(shù)λi表示易感細(xì)胞的來(lái)源,ω為死亡率,常數(shù)k為感染率,αi為感染細(xì)胞變?yōu)橛洃浉腥炯?xì)胞的比例;常數(shù)μ為記憶感染細(xì)胞死亡率,δ為感染細(xì)胞的死亡率;NT,NC分別為T?和C?產(chǎn)生病毒顆粒的平均數(shù)量;σ是病毒清除率,εi表示藥物效果,0≤εi≤1;分別表示T,T?,C?和V細(xì)胞從i到j(luò)的傳播率,為了方便起見,簡(jiǎn)寫為dT,dT?,dC?,dV.細(xì)胞和病毒在血液、組織和大腦之間的傳播受常數(shù)dT,dT?,dC?和dV以及矩陣A影響.A=G?M表示允許傳播交換,其中G是傳播網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣,如果細(xì)胞或病毒被允許從j到i,則定義Gij=1,對(duì)角矩陣M為移出矩陣,忽略傳播過(guò)程中病毒或細(xì)胞的出生率和死亡率,矩陣G和M分別為

2 理論結(jié)果

為了找到模型(1)的無(wú)病平衡點(diǎn),考慮

式(2)可改寫為

式中,T=(T1,T2,···,Tn)T,λ =(λ1,λ2,···,λn)T,矩陣Θ 為

顯然,模型(2)存在正平衡點(diǎn)~T,且有

如果矩陣Θ的所有特征值均具有負(fù)實(shí)部,則容易證明正平衡點(diǎn)~T是局部漸近穩(wěn)定的,即有

成立.

模型(1)有唯一的無(wú)病平衡點(diǎn)E0=(~T,0,0,0),這里0表示n維零向量.

對(duì)于無(wú)病狀態(tài)E0,線性化模型(1)中的感染類T?,C?,V可表示為

式中:

其中I是n×n的單位矩陣,且有

利用“再生矩陣”方法[9],可求得基本再生數(shù)R0,

定理1 當(dāng)s(Θ)＜0時(shí),若R0＜1,則無(wú)病平衡點(diǎn)E0是局部漸近穩(wěn)定的;若R0＞1,則E0是不穩(wěn)定的.

定理1表明:當(dāng)R0＜1時(shí),個(gè)體內(nèi)的HIV-1不會(huì)持續(xù)存在;反之,感染將持續(xù)存在.

3 數(shù)值模擬

由于不同個(gè)體內(nèi)的參數(shù)值不確定,需對(duì)每一個(gè)參數(shù)使用拉丁超立方體(Latin hypercube)抽樣[10],給定每個(gè)不確定參數(shù)的概率密度函數(shù).本工作共模擬500次Latin hypercube抽樣.

表1為改進(jìn)的HIV病毒動(dòng)力學(xué)模型的參數(shù).按照表1給出的參數(shù)范圍,500次Latin hypercube抽樣下的基本再生數(shù)R0的均值為2.28(標(biāo)準(zhǔn)差:1.85;95%置信區(qū)間:2.04～2.51;四分位區(qū)間:1.11～2.78),表明即使感染個(gè)體接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART),基本再生數(shù)R0也不可能小于1,即病毒無(wú)法從該個(gè)體內(nèi)徹底清除.

表1 改進(jìn)的HIV病毒動(dòng)力學(xué)模型的參數(shù)Table 1 Parameters of improved HIV virus dynamic model

假設(shè)在血液和組織中ε0=1,即藥物療效為100%,病毒復(fù)制被完全抑制.考慮到血腦屏障的存在,大腦中的ε在(0.01,0.10)內(nèi)取值,其他參數(shù)取值見表1,則感染個(gè)體接受治療后血液和大腦中健康T細(xì)胞和病毒載量的濃度變化分別如圖1～2所示.

由圖1可以看出:ART治療后,血液中健康CD4+T細(xì)胞的平均濃度減少,但隨時(shí)間增加,濃度逐漸增大,兩個(gè)月后達(dá)到480.0 Cells/mL;大腦中T細(xì)胞的平均值變化與CD4+T細(xì)胞類似,但是比血液低很多,最終為345.0 Cells/mL.淋巴組織中健康CD4+T細(xì)胞的平均濃度隨時(shí)間增大,最終達(dá)到546 Cells/mL,比血液中高很多.因此,血液中淋巴細(xì)胞狀況并不能體現(xiàn)它們?cè)谄渌M織或器官中的狀況.

圖1 感染個(gè)體治療后血液和大腦中健康T細(xì)胞的濃度變化Fig.1 Concentraion of healthy T cells of HIV patients after ART in blood and in brain respectively

由圖2可以看出,血液中病毒載量的平均濃度在治療的初期按指數(shù)規(guī)律衰減,隨著時(shí)間的增加,衰減的速度減慢,組織中病毒載量的平均濃度呈現(xiàn)類似的趨勢(shì).但是大腦內(nèi)病毒載量的平均濃度的變化趨勢(shì)與血液和其他組織不同,在初始的3周內(nèi)病毒載量的平均濃度逐漸減小,隨后卻呈現(xiàn)增大態(tài)勢(shì),且最終穩(wěn)定在一個(gè)較高的水平,平均約為84.3Cells/mL,比血液和組織中的HIV載量高得多.上述結(jié)果表明,外周血自由病毒水平并不能正確反映身體內(nèi)其他組織中的狀況[1].

圖2 感染個(gè)體治療后血液和大腦中病毒載量的濃度變化Fig.2 Concentraion of of HIV virus of HIV patients after ART in blood and in brain respectively

4 討論

Perelson等[12]研究了8個(gè)接受ART治療的HIV感染者,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者呈現(xiàn)的病毒衰變模式如下:治療初期,病毒呈現(xiàn)快速指數(shù)衰減態(tài)勢(shì);接下來(lái)則呈現(xiàn)較慢的指數(shù)衰減.本工作發(fā)現(xiàn)了與之類似的規(guī)律.顯然,在血液和組織中,接受2周治療的患者的血漿病毒血癥低于標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)閾值50拷貝/mL,但大腦內(nèi)的病毒載量最終會(huì)維持在一個(gè)較高的水平.這表明在常規(guī)檢查中,即使外周血中的病毒水平已經(jīng)檢測(cè)不出,也不能隨意停止HAART的治療,以免個(gè)人免病毒載量發(fā)生反彈,導(dǎo)致耐藥株產(chǎn)生并在宏觀人群中傳播.

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