環(huán)狀RNA與心血管疾病研究進展

杜來玲，王 穎，張鑫靈，董葉萍

（浙江樹人大學，浙江 杭州 310015）

近些年以來，心血管疾病的病發(fā)率正不斷上升，病發(fā)群體趨向于年輕化，使得病患的生命健康受到了極大的威脅。盡管如今的醫(yī)療水平有了很大的提升，但是還存在一些病患無法獲得遠期治療的效果，為此，研究有效的治療與預(yù)測的分子靶點對于心血管疾病的治療有著不可或缺的意義。

1 環(huán)狀RNA的發(fā)現(xiàn)與形成機制

有大量研究表明心血管疾病的進展可受遺傳因素與表現(xiàn)遺傳學因素的影響。就當前臨床醫(yī)學來看，非編碼RNA已經(jīng)成為心血管疾病與相關(guān)異常發(fā)生機制的研究重點，在此之前臨床認為環(huán)狀RNA表達豐度較弱，并總結(jié)出是剪接中的錯誤表達，而經(jīng)后來的研究調(diào)查顯示，它們大量且廣泛的分布于真核細胞轉(zhuǎn)錄組中。環(huán)狀RNA除了沒有5′-3′的極性，同時也沒有多聚腺苷酸尾的共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)大約長了百個左右的核苷酸，分布于各哺乳動物中，特別是小鼠與人體中，并且有著調(diào)控基因表達的相關(guān)作用，在各類細胞進程中占據(jù)著不可忽略的作用。早于上個世紀七十年代環(huán)狀RNA在RNA病毒中被發(fā)現(xiàn)，在此之后便于各類生物中檢測出了環(huán)狀RNA。有研究學者在人類成纖維細胞中檢測出了約兩萬多種環(huán)狀RNA，它高度表達于真核轉(zhuǎn)錄組中，而且大量存在于外液體中。此學者還提出環(huán)狀RNA發(fā)生的內(nèi)含子配對驅(qū)動的環(huán)化與套索驅(qū)動的環(huán)化兩類模型，其中，內(nèi)含子配對驅(qū)動的環(huán)化認為位于內(nèi)含子區(qū)域的反向互補序列致使內(nèi)含子區(qū)域配對介導(dǎo)反射剪接逐漸形成環(huán)形RNA分子。半數(shù)以上的環(huán)狀RNA是由外顯子序列所構(gòu)成，在對應(yīng)的特種中普遍具備相應(yīng)的保守性。環(huán)狀RNA通常分布于細胞質(zhì)中，而且 在活體內(nèi)高度穩(wěn)定表達，因環(huán)狀RNA對核酸酶不敏感，為此，比同源線性RNA更加穩(wěn)定，如此一來，環(huán)狀RNA作為一類新型的診斷標記物運用于心血管疾病的診斷中有著十分重要的價值。

2 環(huán)狀RNA的基本作用機制

以往臨床認為環(huán)狀RNA并不具備蛋白編碼能力，這可通過編碼功能性蛋白質(zhì)完成其基本的生物學功能。但在相關(guān)文獻資料中表示環(huán)狀RNA中的m6A修飾可推動環(huán)狀RNA翻譯，同時還證明了環(huán)狀RNA表達多肽現(xiàn)象。此外，還有相關(guān)研究學者發(fā)現(xiàn)了circ-ZNF609能夠直接翻譯蛋白，此蛋白可參與到肌肉的發(fā)生過程。環(huán)狀RNA與長鏈RNA均含有較多的微小RNA結(jié)合位點，如今相對明確的為環(huán)狀RNA作為一類競爭性內(nèi)源RNA可通過堿基互補海綿樣吸附微小RNA調(diào)控微小RNA下游靶基因表達，以此來發(fā)揮其基本作用。還有資料顯示，環(huán)狀RNA與其它類的RNA一樣可與某些RNA結(jié)合蛋白互相作用，并對這類蛋白功能加以調(diào)控。如環(huán)狀RNA通過與磷酸化Pol2結(jié)合使基因轉(zhuǎn)錄受到影響，環(huán)狀RNA也可與AGO蛋白相結(jié)合。

3 心血管疾病與環(huán)狀RNA

3.1 心肌梗死與環(huán)狀RNA

心肌梗死與相關(guān)并發(fā)癥逐漸成為影響醫(yī)療保健體系與社會的主要經(jīng)濟負擔，盡管有研究表明心臟干細胞移植至缺血心臟可幫助病患改善其心功能，但是臨床治療仍處于初級階段，為此，對于心肌梗死的產(chǎn)生機制加以研究是十分有必要的。有研究學者通過研究心肌?；c環(huán)狀RNA關(guān)系得知，心肌梗死與小腦變性相關(guān)蛋白1有一定的關(guān)聯(lián)性，通過創(chuàng)建心肌梗死的白鼠模型試驗發(fā)現(xiàn)在心肌細胞中存在小腦變性相關(guān)蛋白1/miR-7a通路，它們之間的水平均呈現(xiàn)出上調(diào)的狀態(tài)。表達的小腦變性相關(guān)蛋白1可以誘導(dǎo)細胞凋亡情況的出現(xiàn)，小腦變性相關(guān)蛋白1與mir-7a結(jié)合之后能夠使miR-7a活性得以降低，并上調(diào)miR-7a靶基因多聚聚合酶與轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1，從而使得心肌梗死發(fā)展得以加重。轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1屬于轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白/Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子，同時被證實在心肌梗死的發(fā)展中有著不可或缺的作用。

3.2 心肌纖維化與環(huán)狀RNA

心肌纖維化指的是間質(zhì)性心肌膠原網(wǎng)絡(luò)中的多種定性與定量變化，這類變化主要是針對全身疾病、心臟缺血性操作、影響循環(huán)系統(tǒng)、藥物或心臟本身的其它有害刺激所產(chǎn)生的。心肌纖維化使和心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，在一定程度上促使心臟功能障礙的發(fā)展，并且還會誘發(fā)心律失常問題，使得心力衰竭病患的治療結(jié)果受到相應(yīng)的影響。有資料顯示，環(huán)狀RNA-010567是miR-141的內(nèi)源性競爭性ceRNA，這對于miR-141的表達有一定的抑制作用，與此同時，miR-141可通過內(nèi)皮細胞間黏附分子-1的表達控制心肌缺血再灌注損傷情況?？偟膩碚f，環(huán)狀RNA-010567通過miR-141可推動纖維相關(guān)蛋白的表達，以此來促使心股纖維化，此研究發(fā)現(xiàn)為環(huán)狀RNA在心血管疾病的研究有良好的借鑒意義。

3.3 動脈粥樣硬化與環(huán)狀RNA

動脈粥樣硬化在心血管疾病中是十分常見的，這是致使病患病死的主要因素。環(huán)狀I(lǐng)NK4基因座中反義非編碼RNA在人體平滑肌細胞、血管組織以及單核與巨噬細胞中均有表達，以上細胞組織也均參與至動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的整個過程中。有文獻（Holdt等）對位于INK4基因座上的反義ncRNAANRIL與動脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)性給出了十分有力的證據(jù)。并且還有調(diào)查顯示circANRIL可能會通過調(diào)控INK4與CDK4蛋白的表達參與動脈粥樣硬化發(fā)展的全過程，而后Holdt等還發(fā)現(xiàn)circANRIL可以引發(fā)核仁壓力與P53的激活，動脈粥樣硬化疾病中起重要作用的細胞與血管組織進行調(diào)節(jié)來發(fā)揮其保護作用。circANRIL與rRNA均屬于incRNA盡管家族不同，卻為同為序列同源性，二者均可與雌激素受體結(jié)合，并調(diào)節(jié)PES1，circANRIL在動脈粥樣硬化心血管疾病相關(guān)染色體9P21位點轉(zhuǎn)錄，通過競爭性對pre-Rrnag與PES1的結(jié)合加以抑制，影響rRNA的生成并誘導(dǎo)核仁壓力，使得動脈粥樣硬化的形成通路進行調(diào)控，最終抑制此疾病的產(chǎn)生。

結(jié)束語

在研究學者們對環(huán)狀RNA深入研究的過程中，臨床逐漸對環(huán)狀RNA的類型、形成機制、生物學功能以及具體特征有了更加明確的認識。盡管環(huán)狀RNA已被臨床熟知，它在我們?nèi)梭w疾病中的發(fā)展過程中有著十分重要的作用，但是對于它在疾病中的作用機制還必須給予進一步的探究。有相關(guān)琛調(diào)查顯示環(huán)狀RNA比線性RNA更加穩(wěn)定，所以，環(huán)狀RNA有更大的機率成為疾病診斷與預(yù)后主要的生物學標志。