他汀類藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及有效應(yīng)對(duì)

張君實(shí)，李月敏，曹雪濱*

(1保定市第一中醫(yī)院急診科，保定 071000；2解放軍第252醫(yī)院老年心血管病研究診療中心，保定 071000)

他汀類藥物所抑制的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(hydroxymethylglutaryl CoA reductase，HMG-CoA)，是膽固醇生物合成中的速率限制步驟[1]。他汀類藥物可有效調(diào)整體內(nèi)膽固醇水平，對(duì)心血管益處顯著[2]。2010年膽固醇實(shí)驗(yàn)共同研究組(Cholesterol Test Co-research Group，CTT)發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平每降低1.0 mmol/L，全因死亡率總體下降10%(P<0.001)[3]。2013年Cochrane的一篇薈萃分析報(bào)道[1]，他汀類藥物治療不僅可降低全因死亡率，還可降低致死性和非致死性心、腦血管惡性事件的發(fā)生率。盡管他汀類藥物因諸多獲益證據(jù)被美國(guó)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南推薦應(yīng)用，但其存在肌肉和肝損傷、誘發(fā)糖尿病、神經(jīng)損傷等一系列的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致患者獲益降低。本文將對(duì)他汀類藥物的不良反應(yīng)及其有效應(yīng)對(duì)作一綜述。

1 他汀與肌病

肌痛和(或)肌無(wú)力是最常見(jiàn)的他汀類藥物的副作用，可伴有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高10倍以上，稱之為肌病。橫紋肌溶解是他汀相關(guān)肌病中最嚴(yán)重的一類。當(dāng)CK上升遠(yuǎn)超過(guò)正常上限的10倍以上時(shí)，可伴隨血清肌酐明顯增高，以及肌紅蛋白尿、腎損傷和血清電解質(zhì)異常，進(jìn)而導(dǎo)致尿毒癥甚至死亡[4]。所有主要的他汀類藥物試驗(yàn)(包括大型薈萃分析)均表明[5]，由他汀類藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重肌病極少見(jiàn)，其治療的受益遠(yuǎn)超這一風(fēng)險(xiǎn)。1980～2016年間，納入Cochrane評(píng)價(jià)報(bào)告中的9項(xiàng)試驗(yàn)總計(jì)37 939 例患者中，有3551例出現(xiàn)肌痛癥狀(9.4%)[6]。然而，在另一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道的6項(xiàng)試驗(yàn)總計(jì)19 410例受試者中，僅有3例(0.02%)出現(xiàn)橫紋肌溶解[1]。LIVES觀察性研究報(bào)道[7]， 20 000例接受匹伐他汀治療的患者中，1例發(fā)生橫紋肌溶解癥，1例發(fā)生肌無(wú)力。他汀相關(guān)肌病的發(fā)生率與他汀用量之間呈正相關(guān)，確切地說(shuō)是與他汀的血藥濃度有關(guān)[3]。研究表明，在肝臟中參與編碼轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1的基因SLCO1B1的多態(tài)性表達(dá)決定了轉(zhuǎn)運(yùn)能力的高低，這也從基因角度解釋了血藥濃度個(gè)體以及種族差異的由來(lái)[8]。SLCO1B1基因的多態(tài)性表達(dá)與普伐他汀和辛伐他汀誘導(dǎo)的肌病具有強(qiáng)相關(guān)性[8]。此外，載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)的基因多態(tài)性表達(dá)同樣可影響他汀類藥物的降脂效應(yīng)，可導(dǎo)致他汀用量增大，從而增加相關(guān)性肌病的發(fā)生概率[9]。

老年患者可能有潛在的關(guān)節(jié)炎、肌腱炎或神經(jīng)病變，故只有在臨床評(píng)估排除其他肌痛和肌無(wú)力的原因后，才能診斷他汀類藥物相關(guān)的肌痛。Fung等[10]報(bào)道的某大型血脂診療結(jié)果顯示，他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生率為10.2%，經(jīng)臨床評(píng)估后，實(shí)際發(fā)生率僅為5.0%。臨床治療決策需要基于每例患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)程度，如橫紋肌溶解癥的患者不應(yīng)繼續(xù)使用他汀類藥物，可考慮使用依折麥布單藥治療。若心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高，則應(yīng)在充分告知的前提下建議使用另一種他汀類藥物如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，定期詢問(wèn)是否存在肌痛、肌無(wú)力等癥狀，并監(jiān)測(cè)CK值[10]。

2 他汀與肝損傷

應(yīng)用他汀類藥物治療的患者僅有1%～3%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，大多為劑量依賴性，且發(fā)生在開(kāi)始治療的前3個(gè)月內(nèi)，通常停藥后數(shù)周或數(shù)月可緩解，不伴有任何長(zhǎng)期肝功能障礙[11]。不同的他汀類藥物在肝毒性發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Russo等[11]研究報(bào)道的1188例藥物性肝損傷患者中，由他汀類藥物導(dǎo)致肝損傷的僅有22例。LIVES研究[7]中納入的20 000例患者中，僅有2例出現(xiàn)肝功能異常，另有7例出現(xiàn)與匹伐他汀用藥有關(guān)的肝損傷。

他汀類藥物引起肝損傷的機(jī)制可能與其影響肝細(xì)胞色素P450代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、呈現(xiàn)肝毒性有關(guān)。單純丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高，亦或是AST、ALT升高不超過(guò)正常值的3倍，均不能認(rèn)定為肝損傷，無(wú)需特殊處理，密切觀測(cè)即可。若上述轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)上升超過(guò)3倍正常值時(shí)，則需停藥。故在應(yīng)用他汀類藥物治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)AST及ALT，且應(yīng)觀察有無(wú)黃疸、嗜睡、厭食的表現(xiàn)，大劑量強(qiáng)化治療時(shí)尤應(yīng)注意。

3 他汀與糖尿病

已有證據(jù)表明[12]，他汀類藥物可以擾亂胰島素信號(hào)通路，影響胰腺β細(xì)胞功能，從而增加獲得糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并可能增加胰島素抵抗。與他汀相關(guān)的新發(fā)糖尿病同樣受到年齡、是否強(qiáng)化他汀治療、肥胖以及是否有空腹血糖升高病史的影響。他汀類藥物對(duì)于新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用(風(fēng)險(xiǎn)比是1:9)，但是老年患者群體尤其是需要強(qiáng)化他汀治療的老年患者群，其新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于年輕患者群體，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖情況[13]。糖尿病患者是他汀類藥物治療心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)最大的群體之一。目前并未有明確證據(jù)表明糖尿病患者接受他汀類藥物治療可能會(huì)導(dǎo)致血糖控制惡化。因此，在開(kāi)始治療之前應(yīng)充分告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并監(jiān)測(cè)血糖水平。

4 他汀與腎損傷

他汀類藥物可通過(guò)橫紋肌溶解癥誘發(fā)腎小管阻塞，導(dǎo)致腎小管損傷和局部缺血、壞死。他汀治療期間可出現(xiàn)不明原因的良性蛋白尿，這可能與其可抑制小分子量蛋白質(zhì)的腎小管重吸收有關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，與心血管疾病患者相比，糖尿病或高血壓性腎病患者在使用他汀類藥物治療后，腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)下降程度并無(wú)顯著差異[15]。阿托伐他汀與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶聯(lián)合應(yīng)用可減少蛋白尿[16]。Dormuth等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在開(kāi)始使用他汀類藥物后的前4個(gè)月，發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的風(fēng)險(xiǎn)最高，且接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)高于低強(qiáng)度組。由于慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)是心血管疾病的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子和風(fēng)險(xiǎn)因素，CKD患者在他汀類藥物治療群體中占有很大比例[18]。基于大型4-D試驗(yàn)[19]和AURORA試驗(yàn)[20]結(jié)論，目前沒(méi)有明顯證據(jù)表明他汀類藥物治療對(duì)透析患者有保護(hù)作用，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)總體死亡率或心血管結(jié)局方面的顯著益處。然而，對(duì)于不需要透析的CKD患者，他汀類藥物已顯示其可改善心血管疾病的預(yù)后[21]。

他汀類藥物對(duì)CKD患者耐受良好，且沒(méi)有顯著增加不良事件的發(fā)生。因此，對(duì)CKD患者進(jìn)行他汀類藥物治療時(shí)，若患者無(wú)較高心血管風(fēng)險(xiǎn)或LDL-C水平較低時(shí)，應(yīng)避免使用高劑量他汀類藥物或聯(lián)合貝特類藥物。避免在LDL-C水平輕度升高的透析人群中使用他汀類藥物治療。對(duì)于合并急性冠脈綜合征或心血管高風(fēng)險(xiǎn)的CKD患者，可在監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的前提下，酌情應(yīng)用他汀類藥物治療。

5 他汀與惡性腫瘤

他汀類藥物在惡性腫瘤中的作用尚未完全明確，現(xiàn)有的證據(jù)表明，其既有保護(hù)作用也有潛在的危險(xiǎn)因素。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[22]，高劑量他汀類藥物治療與嚙齒動(dòng)物模型中肝臟腫瘤之間存在聯(lián)系。然而，最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示[22]，使用他汀類藥物后，肝癌的發(fā)生率有所下降。薈萃分析顯示[1]，他汀類藥物治療并未增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。西蘇格蘭冠狀動(dòng)脈預(yù)防研究(WOSCOPS)延長(zhǎng)了10年以上的隨訪時(shí)間，但也未顯示長(zhǎng)期使用他汀類藥物治療與惡性腫瘤患病率有任何顯著關(guān)聯(lián)[23]。參照現(xiàn)有的長(zhǎng)期回顧性研究結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物明確的致癌風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物認(rèn)為是安全的。

6 他汀與神經(jīng)系統(tǒng)

他汀在神經(jīng)系統(tǒng)中的影響同樣存在爭(zhēng)議。盡管早期有報(bào)道顯示使用他汀類藥物會(huì)增加出血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，但這一結(jié)論在大型臨床試驗(yàn)中尚未得到證實(shí)，并且研究表明，他汀類藥物針對(duì)復(fù)發(fā)性缺血性中風(fēng)的保護(hù)方面超過(guò)了上述的潛在風(fēng)險(xiǎn)[24]。他汀類藥物可降低動(dòng)脈硬化，從而改善認(rèn)知障礙及降低卒中導(dǎo)致的血管性癡呆。一些回顧性研究也顯示，他汀類藥物可降低阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]?？傊瑓⒄宅F(xiàn)有的評(píng)價(jià)系統(tǒng)并未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用他汀類藥物可增加癡呆的總體風(fēng)險(xiǎn)，因而目前認(rèn)為長(zhǎng)期使用他汀類藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)是安全的。

7 他汀與呼吸系統(tǒng)

曾有關(guān)于他汀類藥物使用可造成間質(zhì)性肺病的病例報(bào)道，但其具體損傷機(jī)制尚未明確[26]。最近的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示[26]，使用他汀類藥物并未增加間質(zhì)性肺疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，他汀類藥物可以安全地用于合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者，并且在沒(méi)有癥狀的情況下不建議對(duì)肺功能進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。

8 他汀與藥物相互作用

他汀類藥物可與多種藥物相互作用，主要是與細(xì)胞色素P450酶相互作用的藥物相互影響。聯(lián)合使用他汀類藥物和貝特類藥物治療混合性血脂異?？墒辜〔“l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5%[10]。苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥等抗癲癇藥物是細(xì)胞色素P450酶的有效誘導(dǎo)劑，可降低他汀類藥物的療效。使用這些藥物的患者可能需要調(diào)整劑量或改用普伐他汀治療。

總之，他汀類藥物的臨床應(yīng)用十分廣泛，肌病是其使用后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在臨床工作中正確認(rèn)識(shí)他汀的不良反應(yīng)并及時(shí)給予處理是十分重要的，這不僅可以增加患者長(zhǎng)期用藥的依從性，提高臨床獲益，還可提早預(yù)警不良反應(yīng)，減輕患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)支出。他汀類藥物的不良反應(yīng)與基因表達(dá)多樣化、患者的飲食結(jié)構(gòu)以及服用其他藥物均具有相關(guān)性。臨床上發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)狀況時(shí)，首先需要停藥，停藥不能緩解的癥狀可給予對(duì)癥治療。再次給藥時(shí)應(yīng)考慮減量、更換他汀種類或聯(lián)合其他降脂藥(如貝特類、依折麥布以及中藥降脂藥)等措施。必要時(shí)可進(jìn)行基因檢測(cè)協(xié)助制定下一步診療方案。