小核糖核酸21與肺癌的研究進展

張麗麗，鮑永霞，蘇冬菊，耿瑩

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸科，哈爾濱 150086)

小核糖核酸(micro ribonucleic acid, miRNA)是一類重要的非編碼小RNA，其成熟形式約含19～22個核苷酸，miRNA-21是其中一員。近年研究表明miRNA-21具有多種生物學功能，它能作用于不同的靶基因，調(diào)節(jié)各系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展，在多種疾病的診斷和治療中發(fā)揮重要作用，尤其對惡性腫瘤的治療具有獨特意義。miRNA-21由Lagos-Quintana在2001年首次發(fā)現(xiàn)[1]，位于染色體17q23.2，與編碼泡膜蛋白-1(vacuole membrane protein-1，VMP-1)、人乳頭瘤病毒16型以及RNA U6的基因重疊[2]，其由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成。miRNA-21與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關，大多數(shù)靶點已被確定為腫瘤抑制因子[3]。

1 miRNA-21作為肺癌診斷和預后的生物標志物

miRNA-21水平上調(diào)與肺癌的診斷和預后相關，在肺癌的進展中可能起重要作用[4]。Dong 等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21可作為非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的生物標志物。研究表明，血清miRNA-21的水平與NSCLC患者TNM分期及淋巴結轉(zhuǎn)移有關[6]。Wu等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)晚期肺癌患者靜脈滴注康萊特注射液200 ml共21 d后，血清miRNA-21的水平明顯低于治療前[(2.45±0.15)vs(3.87±0.54)]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明康萊特注射液顯著降低了晚期肺癌患者血清miRNA-21的水平，為評估晚期肺癌患者的治療效果提供客觀依據(jù)。miRNA-21聯(lián)合miRNA-20a、miRNA-223和miRNA-145可區(qū)分NSCLC患者和健康者，已成為早期診斷NSCLC的潛在工具[8]。Gallach等[9]通過Kaplan-Meier生存曲線和Cox回歸分析表明miRNA-21和miRNA-188高水平肺癌患者的預后更差，兩者可作為無復發(fā)生存率(OR=0.485，95%CI0.313～0.753；P=0.001)和總生存期(OR=0.389，95%CI0.237～0.638；P<0.001)的獨立預后因素，可能為NSCLC患者早期預后的生物標志物和治療的潛在靶點。

2 miRNA-21作為肺癌治療的靶點

研究表明，NSCLC患者血清miRNA-21的作用靶點為人第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因 (phosphatase tension homologue，PTEN)[10]、程序性細胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)[11]、缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)和人MutS同源蛋白2(human MutS homologous protein 2，hMSH 2)基因[11]。研究表明miRNA-21可抑制PTEN、重組人原肌球蛋白-1和PDCD4等多種抑癌基因[12]，因此抑制miRNA-21可對NSCLC患者發(fā)揮治療作用。研究表明清除活性氧(reactive oxygen species,ROS)可抑制人肺癌細胞的miRNA-21水平上調(diào)，并抑制脂多糖誘導的肺癌細胞生長[13]。人TOLL樣受體4(toll like receptor-4，TLR-4)在人肺癌細胞中激活也可提高細胞的ROS水平，TLR-4表達與新分離的人肺癌細胞miRNA-21水平及ROS密切相關。這些研究表明TLR-4/ROS/miRNA-21通路在脂多糖誘導的原發(fā)性肺癌生長中起重要作用。此研究將腫瘤免疫中的固有信號、氧化應激和miRNA-21聯(lián)系起來，為肺癌新療法的開發(fā)提供了線索[13]。最近一項小鼠肺癌模型的臨床前研究表明，相比未治療組，抗miRNA-21處理后的小鼠腫瘤消退或無腫瘤生長，且存活時間延長[14]。國外一項關于肺癌細胞株的研究使用了一種基于類寡核苷酸衍生物的抗miRNA-21物質(zhì)來降低miRNA-21水平，此物質(zhì)通過凋亡信號抑制A549細胞的生長，從而促進其死亡，并通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶而抑制人肺癌細胞的轉(zhuǎn)移[15]。因此，抗miRNA-21具有潛在的治療價值，可能在肺癌的靶向治療中發(fā)揮重要作用。

3 miRNA-21參與形成耐藥

miRNA-21的高水平與肺癌細胞耐藥有關[16]。在放療敏感性方面，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinases/protein kinase B，PI3K/PKB)信號通路，可抑制miRNA-21致敏的A549細胞的放療敏感性[17]。miRNA-21已被用作預測順鉑治療反應的生物標志物[18]。NSCLC組織中miRNA-21高水平患者，藥物應答較差，總生存期短，miRNA-21的轉(zhuǎn)錄沉默可減少吉非替尼耐藥的PC9肺癌細胞的體積，而miRNA-21的轉(zhuǎn)錄可增強磷酸化蛋白激酶B抗體的體外磷酸化和細胞活力作用[19]。進一步表明，肺癌組織中miRNA-21水平與吉非替尼治療反應負相關[20]。Li等[21]研究表明了miRNA-21高水平與NSCLC患者表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)獲得性耐藥的關系，血漿miRNA譜(miRNA-21、miRNA-27a和miRNA-218)與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的晚期NSCLC患者對EGFR-TKI的初級耐藥有關[22]。miRNA-21還可通過靶向作用于PTEN基因的3′-非翻譯區(qū)(3′-untranslated region，3′-UTR)而誘導NSCLC細胞對順鉑的耐藥性[23]。國內(nèi)研究表明，miRNA-21在NSCLC細胞多藥耐藥中發(fā)揮重要作用，可能與促進細胞凋亡、調(diào)控腫瘤耐藥相關蛋白的表達有關[24]。Jiang等[11]通過研究表明，miRNA-21可抑制PDCD4基因的表達，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，從而影響NSCLC細胞的放療敏感性。

4 結語

盡管肺癌的治療取得了進展，但肺癌患者的預后仍然很差，大多數(shù)肺癌患者死于肺部感染、呼吸衰竭、腦轉(zhuǎn)移等，嚴重影響患者的生存時間和生活質(zhì)量。探索更好的預后指標預測肺癌患者遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，改善肺癌患者的臨床治療效果至關重要。盡管miRNA-21水平與肺癌進展密切相關，可作為治療肺癌治療靶點并參與形成耐藥，但miRNA-21基因干預治療肺癌的技術及機制仍有待進一步研究。