下肢動脈硬化閉塞癥患者腔內(nèi)治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的原因和治療進(jìn)展

武雪亮，屈明，薛軍*，郭飛，韓磊，王立坤，鄭月宏

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院：1血管腺體外科，2超聲醫(yī)學(xué)科，張家口 075061；3中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730)

隨著我國居民生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)改變、老齡化的加劇，下肢動脈硬化閉塞癥(lower extremity arteriosclerosis obliterans,LEASO)的發(fā)病率逐年增高，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。LEASO的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，在此基礎(chǔ)上管腔變性、狹窄、血栓形成和閉塞而致下肢慢性缺血。除藥物保守治療外，主要治療方法包括旁路血管重建術(shù)和腔內(nèi)介入治療[2]。盡管鎳鈦合金支架不斷被更新，腔內(nèi)治療出現(xiàn)了革命性的改變，但仍有半數(shù)的股腘動脈支架植入術(shù)患者出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)[3]。

1 ISR的原因

ISR的原因和機(jī)制較復(fù)雜，包括動脈硬化本身進(jìn)展、術(shù)后抗凝治療不充分、支架植入引發(fā)斑塊重建、血管內(nèi)膜持續(xù)受壓造成平滑肌細(xì)胞遷移、增生和大量細(xì)胞外基質(zhì)形成及各種炎性細(xì)胞因子的釋放等，這些因素均可導(dǎo)致管腔再狹窄和閉塞[4,5]。

糖尿病、冠心病、高血壓、高血脂等基礎(chǔ)疾病及吸煙是ISR重要的誘發(fā)因素，血管開通后血糖、血脂水平如未得到有效控制，機(jī)體持續(xù)高血糖和高血脂可導(dǎo)致脂質(zhì)逐步沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而使得動脈壁硬化、血栓形成而誘發(fā)ISR。吸煙可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血清一氧化碳濃度升高，一氧化碳濃度升高能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放生長因子，促使平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜逐步遷移和增生，參與動脈硬化的形成。大量吸煙也可使血中低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)易于氧化，形成氧化LDL，從而加重管腔的病變。LEASO治療后抗凝治療不充分可致機(jī)體長期處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，形成血栓而再次導(dǎo)致管腔狹窄和閉塞。此外，手術(shù)操作或治療后血管內(nèi)膜損傷、增生可致管腔狹窄，亦是ISR的重要原因。內(nèi)皮素(endothelin，ET)釋放增加、一氧化氮(nitric oxide，NO)等活性物質(zhì)釋放減少是ISR早期的主要病理。此外，血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干擾素(interferon-γ，IFN-γ)均被證實參與動脈硬化和管腔再狹窄的發(fā)生過程[6]。

2 ISR的治療

目前ISR的治療主要包括非手術(shù)治療和血管再通治療。非手術(shù)治療包括戒煙、控制血糖、血脂、血壓、抗凝、積極鍛煉和藥物治療。血管再通治療包括傳統(tǒng)開放手術(shù)(人工血管取栓+吻合口成形、自體大隱靜脈再移植、股深動脈成形+自體干細(xì)胞移植等)、Forgart導(dǎo)管取栓術(shù)、導(dǎo)管內(nèi)接觸性溶栓、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)、血管成形及支架植入術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty and stenting,PTAS)、經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊切除術(shù)、準(zhǔn)分子激光斑塊消蝕術(shù)(excimer laser atherectomy，ELA)和血管腔內(nèi)短距離放射治療(endovascular brachytherapy,EVBT)等。隨著腔內(nèi)技術(shù)不斷發(fā)展及各項微創(chuàng)器械的問世，血管腔內(nèi)治療較傳統(tǒng)開放手術(shù)更具合理性和優(yōu)越性[7]。

2.1 藥物治療

藥物治療主要包括抗血小板、擴(kuò)張血管等藥物。臨床常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷和沙格雷酯等，阿司匹林通過誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-1(cyclo-oxygenase-1，COX-1)失活，抑制血栓素A2 (thromboxane A2，TXA2)的合成發(fā)揮抗血小板功能。氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與受體特異性結(jié)合，選擇性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。同時通過阻斷血小板激活后級聯(lián)反應(yīng)的放大，抑制非ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。沙格雷酯是5-羥色胺2(5-hydroxytryptamine 2，5-HT2)受體阻滯劑，通過阻滯5-HT2受體而抑制血小板聚集和血管內(nèi)皮收縮，從而發(fā)揮抗血栓作用。目前，多項研究證實[8,9]，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷能有效預(yù)防LEASO術(shù)后ISR的發(fā)生，尤其流出道較差的患者更適用，它相對單一藥物治療，療效更明顯且術(shù)后出血風(fēng)險低。而沙格雷酯在出血等不良事件方面有更大的優(yōu)勢，因而多被用于伴消化性潰瘍等出血風(fēng)險較高的患者。此外，西洛他唑、前列地爾作為擴(kuò)血管藥物，可改善血流量，減輕癥狀，亦可用于ISR的預(yù)防和治療。

2.2 Forgart導(dǎo)管取栓術(shù)

Forgarty導(dǎo)管取栓術(shù)是治療急性動脈栓塞的標(biāo)準(zhǔn)方法，其克服了傳統(tǒng)血管切開取栓手術(shù)的局限性，具有以下優(yōu)勢：(1)術(shù)前、術(shù)中血管造影可清晰顯示栓塞平面及取栓效果；(2)術(shù)中可監(jiān)測球囊形狀，調(diào)整球囊壓力，避免壓力過大或不足引起血管壁損傷及異位栓塞；(3)減少術(shù)后溶栓藥使用量，降低出血風(fēng)險。不足之處是仍屬有創(chuàng)操作，對血管內(nèi)皮有一定損傷，且僅適于繼發(fā)性血栓，對新鮮血栓則不適合[10]。

2.3 導(dǎo)管內(nèi)接觸性溶栓

導(dǎo)管內(nèi)接觸性溶栓是將導(dǎo)管的側(cè)孔段置于血栓內(nèi)，使尿激酶等溶栓藥物均勻且保持足夠的濃度從側(cè)孔流出與血栓充分接觸，最大限度發(fā)揮溶栓作用，對于伴有復(fù)雜血栓且病變較長的動脈狹窄段，再通率可達(dá)80%～90%，較傳統(tǒng)溶栓方法優(yōu)勢更明顯，能暴露動脈真正狹窄范圍，縮短支架長度，減少植入支架數(shù)目，且對血管內(nèi)皮損傷較小，并發(fā)癥少，可降低ISR風(fēng)險。劉洪等[11]對35例LEASO患者行接觸性溶栓治療后總有效率為91.40%，再通率為82.85%。同時溶栓時還可輔以球囊擴(kuò)張、支架植入等對血栓進(jìn)行機(jī)械性擠壓，溶栓后給予充分的抗凝和抗血小板持續(xù)治療，能提高溶栓的速度和成功率。但近期有顱腦、胃腸等活動性出血史患者禁用。

2.4 球囊擴(kuò)張

球囊擴(kuò)張治療仍是應(yīng)用最廣泛的PTA，目前對ISR的治療，臨床選用改進(jìn)的球囊技術(shù)，如藥物洗脫球囊(drug eluting balloon，DEB)、冷凍球囊血管成形和切割球囊血管成形術(shù)(cutting balloon angioplasty，CBA)。

DEB表面附有活性藥物，進(jìn)入管腔后被激活并釋放作用于血管壁，抑制細(xì)胞有絲分裂和內(nèi)膜增生，適用于小直徑管腔、病變部位彎曲活動度大及長管徑區(qū)域。Liistro等[12]研究比較了DEB和普通球囊治療糖尿病患者股淺及近端腘動脈間再狹窄的中遠(yuǎn)期療效，1年后2組再狹窄率分別為19.5%和71.8%，干預(yù)率分別為13.6%和31.0%，表明DEB較普通球囊能明顯減少再狹窄率和再干預(yù)率，遠(yuǎn)期通暢率令人滿意。Jongsma等[13]亦證實在股腘動脈段應(yīng)用DEB可明顯降低術(shù)后6～12個月的靶病變血管重建(target lesion revascularizition,TLR) 和ISR。 冷凍球囊血管成形的作用機(jī)制為在球囊擴(kuò)張狹窄病變段的同時，將球囊冷卻至淺低溫狀態(tài)(-10℃左右)而作用于血管壁，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞有絲分裂和內(nèi)膜增殖。目前研究證實短期效果明顯，適用于近關(guān)節(jié)部位、股腘動脈病變段，但中遠(yuǎn)期療效仍處于循證階段，尚無指南明確推薦應(yīng)用。

CBA的特點是擴(kuò)張和切割同時進(jìn)行，在擴(kuò)張過程中隨著壓力增加，球囊上的刀刃切割斑塊表面內(nèi)膜，降低內(nèi)膜阻力后繼續(xù)向前擴(kuò)張，與常規(guī)球囊擴(kuò)張相比，CBA能減少血管彈性回縮、減輕內(nèi)皮損傷并有效擴(kuò)張管腔，具有良好的早、中期通暢率，但不足之處是順應(yīng)性差，回縮球囊后刀刃不能完全回縮，有誤切正常血管壁的風(fēng)險，操作時需注意[14]。

2.5 PTAS

盡管支架植入有效彌補(bǔ)了球囊擴(kuò)張成形術(shù)后血管彈性回縮致狹窄殘留的不足，預(yù)防動脈夾層的發(fā)生，其短期獲益明顯，但仍有可能發(fā)生遲發(fā)型支架內(nèi)血栓形成、內(nèi)膜增生導(dǎo)致ISR，因此，改進(jìn)支架性能、抑制內(nèi)膜增生是腔內(nèi)治療領(lǐng)域新的研究方向。

藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)是在DEB的基礎(chǔ)上發(fā)展的，目前已成功用于冠狀動脈和腘動脈的介入治療，其代表是Zilver PTXDES，內(nèi)附藥物為紫杉醇，能在局部血管壁環(huán)境中保持穩(wěn)定濃度，有效抑制細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞外基質(zhì)形成及平滑肌細(xì)胞增殖。Zeller等[15]對108例腘動脈行Zilver PTXDES的前瞻性隊列研究結(jié)果表明，6、12、24個月的血管通暢率分別為95.7%、78.8%和69.1%，未再次干預(yù)的比率分別為96.2%、81.0%和70.8%，12個月內(nèi)約1.2%患者支架斷裂，其效果遠(yuǎn)高于普通球囊治療。目前仍缺乏DES的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗，其遠(yuǎn)期效益還需進(jìn)一步研究。

覆膜支架中應(yīng)用最廣泛的是Viabanh，其附著的可膨脹聚四氟乙烯材料能隔絕平滑肌細(xì)胞及新生內(nèi)膜組織穿過裸支架向腔內(nèi)遷移，防止細(xì)胞滲透，從根本上阻止內(nèi)膜增生，且材料內(nèi)側(cè)腔面有肝素涂層，能減少血栓形成風(fēng)險，從而達(dá)到治療ISR的目的。此外，覆膜支架順應(yīng)性較好，能減少因病變段的壓迫、拉伸及扭轉(zhuǎn)造成的支架斷裂，因而有廣闊的前景。Gorgani等[16]對27例股淺動脈支架成形術(shù)后ISR患者，給予球囊擴(kuò)張成形后行Viabanh覆膜支架成形術(shù)，一期通暢率為63%，術(shù)后14個月內(nèi)無新發(fā)ISR病例。但置入支架時一定要充分預(yù)擴(kuò)張，務(wù)必使支架完全展開，而且支架與病變血管直徑要相匹配，這樣可使支架兩端能更好地貼合血管壁，達(dá)到治療效果。

生物可降解支架是為了兼顧支架植入抑制動脈壁彈性回縮、藥物涂層抑制內(nèi)膜增生和免于支架斷裂的風(fēng)險而設(shè)計的。其主體多使用可降解的、免疫反應(yīng)較少的聚乳酸、多聚糖等有機(jī)大分子聚合物。目前生物可降解支架廣泛應(yīng)用于冠狀動脈介入治療，其對下肢動脈成形術(shù)后ISR的治療相關(guān)報道較少，仍需多中心大樣本的實驗數(shù)據(jù)支持。

2.6 經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊切除術(shù)

普通球囊擴(kuò)張甚至切割僅僅是把內(nèi)膜及斑塊擠壓成型，其血管壁彈性回縮極易導(dǎo)致血管成形術(shù)后ISR，而經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊切除術(shù)則在擴(kuò)張管腔的同時將管壁內(nèi)附的斑塊也一并切除，因而更徹底，目前臨床應(yīng)用廣泛的有SilverHawk和Rotarex旋切系統(tǒng)。該項技術(shù)最大的優(yōu)勢在于將動脈內(nèi)增生組織或斑塊切除取出，恢復(fù)血流，不需再次植入支架，亦不存在支架斷裂問題，但弊端就是術(shù)中出現(xiàn)斑塊組織脫落導(dǎo)致遠(yuǎn)端動脈急性缺血和栓塞，且斑塊切除后可能導(dǎo)致的創(chuàng)傷修復(fù)和炎性反應(yīng)又可能導(dǎo)致再次狹窄，盡管術(shù)中預(yù)防性置入保護(hù)傘裝置，但仍有遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險。Shammas[17]對41例接受SilverHawk治療的股腘動脈ISR患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明需要干預(yù)的遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率為7.3%，支架內(nèi)急性血栓形成占4.9%，無裝置相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，12個月內(nèi)需再次干預(yù)占31.7%。表明經(jīng)皮斑塊切除術(shù)成功率較高，血栓和栓塞等并發(fā)癥發(fā)生率不高、安全性尚可。但其再次干預(yù)治療率較高，考慮與斑塊切除后局部創(chuàng)傷修復(fù)及炎癥導(dǎo)致內(nèi)膜增生有關(guān)。Gu等[18]應(yīng)用SilverHawk治療49例下肢動脈ISR和24例閉塞患者，術(shù)中預(yù)防性置入保護(hù)傘，手術(shù)成功率100%，隨訪時間23.5～10.4個月，約83.3%患者癥狀明顯改善，證實SilverHawk系統(tǒng)對ISR病變的近期效果滿意，但仍缺乏中長期的隨訪。

2.7 ELA和EVBT

ELA是通過激光去除管腔內(nèi)殘余的增生組織，其利用血管內(nèi)斑塊組織對波長為308 nm激光的特殊吸收效應(yīng)，使病變斑塊變成小于25 nm的碎片，從而達(dá)到溶解消蝕血管內(nèi)斑塊和血栓效果[19]。Dippel等[20]報道的一項多中心前瞻性隨機(jī)對照臨床研究中，共納入250例下肢I(xiàn)SR患者，其中ELA +PTA組169例，平均病變長度19.6 cm，完全閉塞30.5%；單純球囊組81例，平均病變長度19.3 cm，完全閉塞36.8%，聯(lián)合組和單純球囊組手術(shù)成功率分別為93.5%和82.7%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。隨訪6個月，2組患者無需再干預(yù)率分別為73.5%和51.8%。ELA于2016年被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，目前已有應(yīng)用于下肢動脈狹窄病變的相關(guān)報道，近期效果理想，有不錯的前景[21,22]。

EVBT作用于病變段內(nèi)膜能阻斷細(xì)胞復(fù)制周期，抑制細(xì)胞增殖，降低再狹窄的發(fā)生率。國外研究表明EVBT對腘動脈病變的近期療效較好，但中遠(yuǎn)期療效暫無多中心大樣本研究的支持，國內(nèi)該項技術(shù)目前仍處于空白。

2.8 基因治療

基因治療是目前ISR新的研究思路，其理念是將抑制基因、凋亡基因通過基因定位轉(zhuǎn)移技術(shù)導(dǎo)入病變段管壁細(xì)胞，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，或?qū)⒕哂锌鼓⒗w溶功能的基因?qū)肴斯ぱ芑蛑Ъ軆?nèi)，防止血栓形成。雖然ISR的基因治療預(yù)示著良好的前景，但由于涉及基因定位轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)染等先進(jìn)技術(shù)，要求較高，因而還需長時間的摸索。

綜上所述，隨著各類新器械、新材料的研發(fā)試用，對LEASO腔內(nèi)治療后發(fā)生的ISR，臨床多采用復(fù)合治療，以期取得更好的中遠(yuǎn)期療效，降低再干預(yù)率，如溶栓導(dǎo)管接觸性溶栓+球囊擴(kuò)張、接觸性溶栓+球囊擴(kuò)張+支架植入成形術(shù)、DEB、SilverHawk斑塊切除+DEB、ELA+DEB等。盡管上述新方法均取得了較好的近期療效，但目前仍沒有一種腔內(nèi)治療或復(fù)合治療方式得到臨床循證支持，中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和再干預(yù)率仍有待證實。此外，各種治療方式對內(nèi)膜的損傷致內(nèi)膜增生及炎癥不可避免，也會對狹窄周圍正常管腔有損傷。因而在ISR問題未得到完全有效的解決之前，臨床醫(yī)師必須嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證。對LEASO而言，治療的絕對適應(yīng)證是重度間歇性跛行和嚴(yán)重肢體缺血者，即FontaineⅡb期或Rutherford 3級以上的動脈病變。換言之，對LEASO的治療要根據(jù)患者的臨床癥狀而非單純靠影像學(xué)表現(xiàn)，不能單純將影像學(xué)上的狹窄作為血管再通的治療依據(jù)，需制定個體化治療策略。