巨細(xì)胞動(dòng)脈炎引起下肢間歇性跛行的診療進(jìn)展

吳瀟，鄭月宏

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京100730)

下肢間歇性跛行是老年患者常見的主訴，主要表現(xiàn)為下肢活動(dòng)后疲勞和疼痛，短時(shí)間休息后可緩解，這一典型癥狀的出現(xiàn)提示下肢動(dòng)脈可能存在狹窄。動(dòng)脈粥樣硬化是老年患者下肢動(dòng)脈疾病最常見的病因[1]，面對(duì)此類主訴，臨床醫(yī)師易將目光局限于動(dòng)脈硬化，而忽視引起下肢動(dòng)脈狹窄的其他原因如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis，GCA)。GCA是一種累及大和中血管、以炎性巨細(xì)胞浸潤為特點(diǎn)的系統(tǒng)性血管炎，可導(dǎo)致下肢動(dòng)脈狹窄。盡管臨床癥狀相似，但動(dòng)脈粥樣硬化與GCA的治療完全不同，因此區(qū)分它們很重要。

1 GCA的臨床特點(diǎn)

GCA是老年患者最常見的動(dòng)脈炎，發(fā)病平均年齡為76.7歲，發(fā)生率隨年齡增長而增加[2]，女性的發(fā)病率高于男性。亞洲人并不常見，因此臨床醫(yī)師易忽視。

GCA主要累及主動(dòng)脈及其主要分支，病理表現(xiàn)常為肉芽腫性動(dòng)脈炎[3]，血管內(nèi)膜在炎癥狀態(tài)下反應(yīng)性增生，從而導(dǎo)致受累血管狹窄或閉塞。為協(xié)助診斷GCA，1990年美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)總結(jié)GCA分類標(biāo)準(zhǔn)如下[4]：(1)發(fā)病年齡≥50歲；(2)新出現(xiàn)的頭痛；(3)顳動(dòng)脈觸痛或搏動(dòng)減弱；(4)紅細(xì)胞沉降率≥50 mm/1 h；(5)顳動(dòng)脈活檢發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞為主的炎性浸潤或多核巨細(xì)胞肉芽腫。符合上述5條標(biāo)準(zhǔn)中的至少3條可診斷為GCA。分類標(biāo)準(zhǔn)并非診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于缺乏更多有效的手段，此標(biāo)準(zhǔn)仍作為診斷依據(jù)。作為補(bǔ)充，2010年英國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(British Society of Rheumatology,BSR)/英國風(fēng)濕病學(xué)衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì)(British Health Professionals in Rheumatology,BHPR) GCA治療指南中提到了患者的一些典型癥狀，當(dāng)出現(xiàn)如下癥狀時(shí)需警惕GCA[5]：(1)突發(fā)頭痛；(2)頭皮壓痛；(3)頜跛行或舌跛行；(4)視覺癥狀；(5)全身癥狀；(6)多肌痛；(7)肢體跛行。根據(jù)受累血管的分布，GCA可分為顱動(dòng)脈GCA和大動(dòng)脈GCA。大動(dòng)脈GCA因常不表現(xiàn)出上述典型的癥狀和體征，與顱動(dòng)脈GCA相比，更易被忽視[6]。另一方面，由于ACR分類標(biāo)準(zhǔn)不涉及下肢動(dòng)脈，因此GCA累及下肢的患者常不符合標(biāo)準(zhǔn)[7]。

一項(xiàng)針對(duì)中國GCA人群的回顧性研究指出，僅2.9%的GCA患者在診斷時(shí)出現(xiàn)了下肢跛行癥狀[8]。發(fā)生率較低導(dǎo)致GCA的研究進(jìn)展較緩慢，但GCA仍是最常累及下肢的血管炎性疾病[9]。總結(jié)目前已報(bào)道案例可發(fā)現(xiàn)，與動(dòng)脈硬化性跛行相比，GCA引起的下肢跛行更傾向于表現(xiàn)出如下特點(diǎn)。(1)患者缺乏動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，包括吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦栓塞家族史等；(2)癥狀進(jìn)展更快，且與踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)不匹配。GCA患者在幾個(gè)月內(nèi)就可進(jìn)展至下肢靜息痛，此時(shí)的ABI通常仍>0.4。(3)癥狀可能具有波動(dòng)性，時(shí)好時(shí)壞；而動(dòng)脈粥樣硬化患者在治療前癥狀逐漸進(jìn)展。(4)常常累及雙側(cè)。動(dòng)脈粥樣硬化常一側(cè)起病，逐漸發(fā)展至雙腿，而GCA患者更易表現(xiàn)出雙側(cè)對(duì)稱性病變。(5)可能會(huì)累及動(dòng)脈粥樣硬化不易累及的動(dòng)脈，如胸廓內(nèi)動(dòng)脈等。(6)除了肢體跛行外，大動(dòng)脈GCA患者還可能出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層、主動(dòng)脈瘤、心肌缺血等表現(xiàn)。

此外，急性期GCA患者會(huì)出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)水平升高、肝功能異常、堿性磷酸酶水平升高、貧血和血小板增多等現(xiàn)象。這些常見的化驗(yàn)指標(biāo)異常提示GCA可能，但不具特異性，需進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。

2 超聲檢查

超聲檢查具有無創(chuàng)、快捷、經(jīng)濟(jì)、分辨率高的特點(diǎn)，是歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦GCA患者首選的影像學(xué)檢查[10]。為鑒別2種疾病，首先需明確動(dòng)脈粥樣硬化和GCA超聲影像的特點(diǎn)與區(qū)別。動(dòng)脈粥樣硬化損傷的典型表現(xiàn)為血管內(nèi)中膜局部增厚、管壁斑塊形成。而血管炎由于血管壁的彌漫性水腫，在超聲下的典型表現(xiàn)為不被壓縮的暈輪征，亦稱壓縮征[10]，即血管壁近管腔側(cè)有環(huán)形增厚的低回聲區(qū)，用超聲探頭擠壓動(dòng)脈管腔時(shí)，此區(qū)域不被壓縮。此征象往往表現(xiàn)為跳躍性病變[11]。文獻(xiàn)報(bào)道以顳動(dòng)脈超聲下出現(xiàn)不被壓縮的暈輪征用作GCA的診斷，其靈敏度是79%，特異度是100%[12]。除GCA外，其他疾病如抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)血管炎、感染性疾病、嚴(yán)重動(dòng)脈硬化也可出現(xiàn)類似的暈輪征，但非常少見[13]。此方法最常用于診斷顱動(dòng)脈GCA，而對(duì)于大動(dòng)脈GCA的評(píng)估價(jià)值有限，因?yàn)橹鲃?dòng)脈在人體較深的位置，超聲對(duì)主動(dòng)脈管壁炎癥及管腔變化的觀察效果不佳。但下肢動(dòng)脈位于淺表，管徑較顳動(dòng)脈更寬，超聲可以更好地識(shí)別該處血管炎癥。因而對(duì)累及下肢動(dòng)脈的GCA患者而言，超聲是首選的檢查。如果患者的下肢動(dòng)脈超聲顯示出典型的大動(dòng)脈炎征象，則可證實(shí)臨床對(duì)大動(dòng)脈炎的懷疑。

超聲檢查的局限性在于其要求相對(duì)豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行多普勒超聲是識(shí)別GCA是否累及下肢動(dòng)脈的首選手段，如果超聲檢查可發(fā)現(xiàn)GCA的特征表現(xiàn)，就可避免其他不必要的影像學(xué)檢查和動(dòng)脈活檢。

3 其他影像學(xué)評(píng)估

如果超聲下未能發(fā)現(xiàn)GCA的特征表現(xiàn)，還可嘗試進(jìn)行更復(fù)雜的影像學(xué)檢查，充分評(píng)估大動(dòng)脈的血管損傷。由于磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)和CT血管造影(CT angiography，CTA)具有無創(chuàng)優(yōu)勢，已逐漸取代血管造影。 MRA和CTA的優(yōu)勢在于可評(píng)估全身血管，尤其是主動(dòng)脈等超聲難以探測的區(qū)域。此外，增強(qiáng)圖像可更好地表現(xiàn)管腔形狀，表現(xiàn)血管內(nèi)和管周形態(tài)特點(diǎn)。

3.1 MRA

活動(dòng)期血管炎在T1序列增強(qiáng)像中可表現(xiàn)為管壁增厚、明顯強(qiáng)化，T2序列中表現(xiàn)為高信號(hào)，提示管壁水腫，如果主動(dòng)脈或其分支的MRA圖像中出現(xiàn)這一征象，則高度提示大動(dòng)脈炎。非活動(dòng)期的動(dòng)脈炎可觀察到管腔閉塞和狹窄。高分辨MRA的分辨率已足以用于評(píng)估顳動(dòng)脈，靜脈注射釓對(duì)比劑還可克服信號(hào)強(qiáng)度的限制，增強(qiáng)后的黑血像還可以檢測管壁中延遲增強(qiáng)的物質(zhì)特性。MRA對(duì)血管壁和周圍軟組織的區(qū)分要明顯優(yōu)于CTA，在診斷大動(dòng)脈炎方面，具有和血管造影相似的準(zhǔn)確性，但主動(dòng)脈的病理不易獲得。GCA的MRA表現(xiàn)及機(jī)制并未得到證實(shí)，T2WI序列對(duì)血管壁水腫探測不敏感，易產(chǎn)生偽影[10]。釓對(duì)比劑不是炎癥的特殊標(biāo)志物，動(dòng)脈硬化斑塊在釓對(duì)比劑下也表現(xiàn)出纖維帽和血管壁的強(qiáng)化[14]。因此MRA在區(qū)分動(dòng)脈炎和動(dòng)脈硬化方面不及超聲檢查，如果超聲可探及受累血管，首先應(yīng)通過高分辨超聲進(jìn)行鑒別。

3.2 CTA

CTA存在放射損傷，對(duì)軟組織的分辨力較弱，對(duì)血管炎的評(píng)估不具明顯優(yōu)勢。但CTA對(duì)血管結(jié)構(gòu)和鈣化斑塊的呈現(xiàn)較好，有利于區(qū)分動(dòng)脈硬化和炎癥損傷。活動(dòng)期的動(dòng)脈炎CTA下表現(xiàn)為動(dòng)脈壁增厚(>3 mm)，延遲像出現(xiàn)雙環(huán)征(管壁外側(cè)強(qiáng)化，內(nèi)部衰減)，其靈敏度為73%，特異度為78%[15]。

3.3 18F-氟化脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像

GCA患者管壁形成炎癥時(shí)，代謝活性增高，從非累積放射性18F可用來評(píng)估炎癥活動(dòng)度。但正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography and computed tomography angiography，PET-CT)圖像有限的空間分辨率不能識(shí)別直徑<4 mm的血管[16]，加之顳動(dòng)脈鄰近生理攝取較高的腦組織，炎癥活動(dòng)易被掩蓋，空間分辨率更高的PET-CT可提供更精確的定位信息。

與CTA相比，PET-CT的陽性預(yù)測值更高，但不同文獻(xiàn)所報(bào)道的的靈敏度和特異度差異較大，分別為67%～77%和66%～100%[17]。重要原因之一是對(duì)動(dòng)脈炎代謝顯像的解讀尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和客觀的衡量指標(biāo)，加大了研究難度。已有研究將血管壁的攝取濃度與肝臟進(jìn)行比較，為血管炎癥活動(dòng)度提供半定量結(jié)果,并以血管壁攝取濃度大于和等于肝攝取濃度作為診斷GCA的標(biāo)準(zhǔn)之一[18,19]。

由于衰老所致內(nèi)膜下平滑肌增殖，與年輕人相比，老年人的血管更容易表現(xiàn)出18F攝取水平升高[20]。而動(dòng)脈硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞增多也可導(dǎo)致18F攝入水平升高，從而造成誤判。因此，PET-CT在老年人下肢跛行中的應(yīng)用有限，且花費(fèi)高，不推薦作為診斷的常用手段。

4 GCA引起下肢間歇性跛行的治療

下肢GCA患者建議按大動(dòng)脈GCA處理，初始治療推薦立即給予激素沖擊或有效劑量的糖皮質(zhì)激素[21]，初始糖皮質(zhì)激素劑量推薦1mg/(kg·d)，癥狀改善后依據(jù)個(gè)體化差異進(jìn)行激素減量，密切關(guān)注疾病是否復(fù)發(fā)。

許多患者需要長期的免疫抑制治療，預(yù)防主動(dòng)脈或其他大血管閉塞的不斷進(jìn)展。免疫抑制劑可首選甲氨蝶呤。使用7.5～15.0 mg/周的甲氨蝶呤可減少GCA患者的激素用量和時(shí)間，幫助降低復(fù)發(fā)[22,23]。硫唑嘌呤也可用于GCA的治療，幫助減少激素用量[24]。而環(huán)孢素A的治療作用則不如其副作用明顯[25]，不推薦常規(guī)使用。

生物制劑中，阿達(dá)木和英夫利昔單抗被證明效果不佳[26,27]。在激素治療的基礎(chǔ)上加用托珠單抗有利于GCA的持續(xù)緩解，但其長期的有效性和安全性還有待評(píng)估[28,29]。

炎癥損傷可以改善，但纖維化是不可逆的。對(duì)于下肢GCA患者，可加用阿司匹林減少缺血事件的發(fā)生，但這一治療方法的獲益尚未被證實(shí)。此外，對(duì)于活動(dòng)性動(dòng)脈炎患者，進(jìn)行手術(shù)或介入使血管再通，可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈破裂或再狹窄，除非有需要外科干預(yù)的嚴(yán)重急性下肢缺血，否則應(yīng)盡可能避免手術(shù)而首選內(nèi)科治療。由于血管成形術(shù)的再狹窄率高達(dá)50%以上，對(duì)于難治性或病情反復(fù)的下肢GCA患者，旁路搭橋術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

5 下肢間歇性跛行的診斷流程

當(dāng)患者表現(xiàn)出間歇性跛行癥狀，接診醫(yī)師首先應(yīng)仔細(xì)核對(duì)病史并進(jìn)行體格檢查，了解其有無動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素、加重動(dòng)脈粥樣硬化的服藥史及自身免疫病史，確定有無下肢潰瘍、脈搏減弱及動(dòng)脈雜音，初步判斷患者下肢動(dòng)脈是否有病變。

其次需對(duì)血管損傷進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)的評(píng)估，考慮ABI和癥狀是否匹配。還可完善趾肱指數(shù)及ABI運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、下肢節(jié)段性血壓監(jiān)測，更好地反映下肢缺血的真實(shí)嚴(yán)重程度。

對(duì)血管形態(tài)學(xué)的評(píng)估，首選超聲評(píng)估血管壁的形態(tài)，根據(jù)結(jié)果決定進(jìn)一步的評(píng)估方式。如果超聲未顯示典型的血管炎表現(xiàn)，可通過高分辨MRA或CTA以探測有無管壁炎癥。

顳動(dòng)脈活檢是顱動(dòng)脈GCA的檢查金標(biāo)準(zhǔn)，但大動(dòng)脈GCA常不表現(xiàn)為顳動(dòng)脈受累，顳動(dòng)脈活檢識(shí)別此類患者的靈敏度并不高[6]，因此對(duì)于下肢間歇性跛行的患者，顳動(dòng)脈活檢并非必需檢查。股淺動(dòng)脈活檢對(duì)一些患者可能有幫助，接近半數(shù)的下肢GCA可通過股淺動(dòng)脈活檢證實(shí)。如果有典型的臨床癥狀和檢驗(yàn)結(jié)果、激素治療有效或具有典型的超聲表現(xiàn)(治療后14 d內(nèi)活檢有效率不會(huì)降低)，活檢陰性的患者處理同確診GCA患者[5]。如果臨床高度懷疑GCA，但未發(fā)現(xiàn)影像學(xué)和病理證據(jù)，可以經(jīng)驗(yàn)性靜脈給予糖皮質(zhì)激素[30]，觀察癥狀是否有所緩解。

總之，下肢GCA和動(dòng)脈粥樣硬化的治療方向完全不同，盡早對(duì)下肢GCA患者開始治療有利于在纖維化尚未形成之前逆轉(zhuǎn)癥狀，因此早期診斷、快速識(shí)別下肢GCA患者尤為重要，也可以避免不必要的外科干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于以下肢間歇性跛行為主訴的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)保持警惕，不可全部將其歸因于外周動(dòng)脈疾病，而忽視其他相對(duì)少見疾病的排查。