胰酶在慢性胰腺炎外分泌功能不全治療中的應用

沈嘉昕 王承黨

慢性胰腺炎(CP)是一種由基因、環(huán)境和(或)進行性破壞胰腺實質的各種因素共同作用導致的不可逆病理性纖維-炎癥綜合征，最終可引發(fā)胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI)[1]。PEI的病因主要有CP、囊性纖維化、急性胰腺炎胰腺壞死、胃腸或胰腺切除術后、胰腺癌、炎癥性腸病、卓艾綜合征、乳糜瀉和糖尿病等，以CP最常見[2-3]，即慢性胰腺炎并發(fā)胰腺外分泌功能不全(chronic pancreatitis with pancreatic exocrine insufficiency，CpPEI)。晚期CP患者CpPEI發(fā)生率達100%[4]，其直接后果是營養(yǎng)不良，嚴重影響患者的生活質量和疾病預后。胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy,PERT)是糾正胰源性PEI的主要方法，通過補償缺乏的胰酶以緩解癥狀，改善營養(yǎng)狀況[5]。隨著近年來對CP發(fā)病機制研究的日益深入和各種胰酶制劑的相繼問世，人們對PERT治療CpPEI療效和安全性的探索方興未艾，并有了新的認識。本文就胰酶在CpPEI患者治療中的應用做一綜述。

一、PEI的診斷

PEI主要臨床表現(xiàn)為脂肪瀉、體重減輕和因消化不良造成的營養(yǎng)相關并發(fā)癥(如骨質疏松等)，然而，CP患者只有當胰腺實質損傷超過90%才會有明顯PEI癥狀，大多數(shù)早、中期CP患者并未出現(xiàn)上述典型表現(xiàn)，故臨床上往往很難憑借癥狀來發(fā)現(xiàn)[6]。因此，檢測胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function, PEF)對早期診斷PEI顯得十分重要。PEF的檢測主要有直接檢測法和間接檢測法。

直接法是指經口或鼻行十二指腸置管，利用胰泌素或膽囊收縮素直接刺激胰腺，收集、測定胰液中胰酶及碳酸氫鈉的含量，以評估PEF，包括胰泌素試驗、胰泌素-膽囊收縮素試驗、內鏡下胰腺功能檢測等。Stevens和Parsi[7]通過逆行胰膽管造影將導管置入主胰管收集胰液來測定PEF，避免胰液受到膽汁黏液和食物污染，還可對胰管的結構進行檢查，當出現(xiàn)胰管鈣化和主胰管擴張時，診斷PEI的陽性率可超過80%[8]。直接法的敏感性和特異性均較高，并可對PEI的嚴重程度進行分級[9]，但屬于有創(chuàng)操作，技術要求高，臨床應用受限制。

間接法是利用試餐刺激胃腸道分泌胃腸激素，一些合成物質在腸腔被胰酶分解，當胰腺功能降低可使酶含量降低而糞便中未吸收食物增加。間接法是通過測定血、尿、糞和呼氣中某些物質代謝產物來評估PEF，包括糞便檢測(如糞脂、彈性蛋白酶-1、糜蛋白酶測定等)、脂肪吸收系數(shù)測定、13C 呼氣試驗、血清中胰蛋白酶和營養(yǎng)物質含量檢測等。目前最常用的是糞便彈性蛋白酶-1和糜蛋白酶測定，適用于CP篩查和確診患者的長期隨訪[9]。糞脂測定是診斷脂肪吸收不良的金標準[10]。然而，患者必須在連續(xù)5 d每天100 g左右脂肪飲食后，收集連續(xù)3 d的所有糞標本，給患者和檢測者均帶來諸多不便，因此未廣泛應用[2]。血清胰蛋白酶和營養(yǎng)物質含量測定對CpPEI有很高的預測價值，為PERT提供依據(jù)，但其對于PEI診斷的準確性較低[11]。盡管間接檢測法具有無創(chuàng)、操作簡單、費用較低等優(yōu)點，但敏感度和特異度相對不高。因此，不論是直接法還是間接法在我國各醫(yī)療機構開展的并不多，影響了PEI的診治和研究[12]。有學者認為，對疑似PEI患者可進行經驗性的胰酶替代治療，如癥狀改善則進一步證實PEI的診斷[13]。

磁共振不但可以了解胰腺的組織結構變化，特殊的MRI成像技術還能間接反映胰腺的外分泌功能。邊云等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰泌素增強磁共振擴散加權成像(S-DWI)可反映PEF，具有敏感度和特異度高、無創(chuàng)、操作簡單和相對安全等優(yōu)點，與Takacs等[15]、Hoffmeister等[16]的研究結果一致。

二、胰酶對CP患者PEI的療效

中國胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范[13]指出PEI 的治療首選PERT，PERT的指征是體重減輕、在每日飲食含脂量>100 g的前提下糞脂排出>15 g/d和脂肪瀉。研究[17-19]證實PERT對胰腺切除術后、囊性纖維化(包括<7歲的兒童)或糖尿病所致PEI均具有較好的療效和安全性。但目前關于CpPEI行胰酶治療的研究并不多，且療效存在爭議。PERT目的在于在十二指腸提供充足的胰酶以促進腸內營養(yǎng)物質的吸收，改善營養(yǎng)狀況，此外，可減輕CP患者腹痛，提高生活質量[6]。

De La Iglesia-Garcia等[20]對胰酶治療CpPEI的療效進行了Meta分析，納入1966年到2015年間包含511例患者的14項隨機對照研究，以脂肪攝入指數(shù)為主要結局指標，比較胰酶制劑與安慰劑的療效。結果顯示，胰酶治療后患者的脂肪攝入指數(shù)較基線水平高(83.7±6.0比63.1±15.0，P<0.00001，I2=89%)，且高于安慰劑(83.2±5.5比67.4±7.0，P=0.0001，I2=86%) ，認為胰酶可增加CpPEI患者對脂肪和蛋白質的吸收、改善脂肪瀉，且無嚴重不良反應。此外，兩項多中心雙盲隨機對照試驗也證實[21-22]，胰酶治療CpPEI患者在改善脂肪攝入指數(shù)和蛋白氮攝取指數(shù)方面優(yōu)于安慰劑，且排便頻率、糞便重量、糞脂和糞氮含量均明顯減少。基于2016年澳大利亞PEI管理指南[23]中所提及的“應以臨床癥狀的緩解程度、營養(yǎng)狀況的改善情況和體重的維持作為PERT療效的評價標準”的理論，Windsor[24]指出上述研究以脂肪攝入指數(shù)、蛋白氮攝取指數(shù)或糞便情況的改善為結局指標來說明胰酶對CpPEI患者的療效尚不具備足夠的代表性，他認為應通過治療后兩個月以上的隨訪并檢測血中必需脂肪酸、脂溶性維生素、鈣、鎂、鋅、維生素B1和葉酸等營養(yǎng)指標的變化來評估胰酶的療效[25]。D′haese等[26]的多中心隨機雙盲前瞻性對照研究納入294例CpPEI患者，從臨床癥狀和生活質量(胃腸道生活質量指數(shù)GIQLI評估)方面評估PERT的作用，結果發(fā)現(xiàn)胰酶治療可以緩解胃腸道癥狀、減少癥狀復發(fā)、提升生活質量。Ramesh等[27]、Gubergrits等[28]的多中心隨機安慰劑對照試驗研究不僅分析脂肪攝入指數(shù)、蛋白氮攝取指數(shù)和大便頻率的變化，同時也評估體重、BMI、實驗室營養(yǎng)指標、胃腸道癥狀、生活質量等，也證實了PERT對CP伴PEI具有較高的療效和安全性。

然而，PERT并不能完全逆轉CP伴脂肪瀉患者的PEI[29]，主要原因是CpPEI時胰腺分泌碳酸氫鹽不足，對十二指腸內的胃酸中和不足，使腸道內pH相對偏低，當腸道內pH<4時，胰蛋白酶、脂肪酶可被不可逆地滅活；此外，有40%以上CP患者存在腸道細菌過度生長，也可能影響胰酶的療效[30]。

有學者[31-32]認為抑酸劑可減少酸和胃蛋白酶分泌，提供更有利于酶發(fā)揮效率的十二指腸內環(huán)境，改善脂肪吸收、降低糞脂含量，因此，對于足量胰酶之后仍持續(xù)存在PEI癥狀的患者，可考慮聯(lián)合質子泵抑制劑以抑制胃酸。然而，Sander-Struckmeier等[33]的納入了34項含有1 142例受試者的研究結果表明，不管胰酶是否聯(lián)合抑酸藥，患者的平均脂肪攝入指數(shù)差異沒有統(tǒng)計學意義，對不同病因PEI的療效也沒有明顯差異，提示聯(lián)合使用抑酸藥物并不能提高胰酶對PEI的治療效果。

三、胰酶制劑的應用

原則上只要CP患者出現(xiàn)PEI，即可開始PERT[6]。目前市售的胰酶制劑品種甚多，如何選擇劑型等基本上是根據(jù)各自的臨床經驗，缺乏統(tǒng)一的標準。

1．常用的胰酶制劑：理想的胰酶制劑應具備以下特點[6]：酶(尤其是脂肪酶)含量較高、對胃酸有一定抵抗性、酶制劑的胃排空與食糜在上段小腸的消化相吻合、從腸溶衣保護殼中能迅速釋放出活性酶進入十二指腸內。目前市面上胰酶制劑品種繁多，包括片劑、丸劑、腸衣微粒劑、顆粒劑、粉劑、浸膏制劑等，一般認為顆?；蛭⒘┹^好。Gheorghe等[6]認為直徑<2 mm的微球制劑能與食糜充分混合，并與食物同步從胃排空，比片劑更快速通過幽門排入小腸。Marotta等[34]對3種胰酶制劑進行了對比研究，認為非腸衣劑型對脂肪瀉更有效。但是，非腸衣劑型的胰酶制劑多是粉末狀，更易被胃酸滅活，因此需要更大劑量；腸衣劑型胰酶制劑的效用與其微球大小有關，較大的腸衣片劑雖能耐胃酸，但顆粒較大不能與食糜同步通過幽門進入十二指腸，且不易與食物充分混合，不利于食物水解；微粒腸衣膠囊則對胃酸的抵抗性較強，能與食物在十二指腸充分混合，因此，目前比較推崇的胰酶劑型是含高活性脂肪酶、耐胃酸的腸溶包衣超微微粒胰酶膠囊[31]。

2．給藥時機和方法：CP患者一經確診PEI，即可PERT。對于糞便脂肪>15 g/d或出現(xiàn)脂肪瀉相關癥狀(如體重減輕、骨質疏松等)的患者，PERT應作為首選[10]。目前對無癥狀、且糞脂<15 g/d的PEI是否常規(guī)予胰酶治療仍有爭議[35]。Dominguez-Munoz和Iglesias-Garcia[36]對10例糞脂<15 g/d、未接受胰酶治療的CP患者進行長期隨訪，結果發(fā)現(xiàn)這些患者均出現(xiàn)輕～中度營養(yǎng)不良(血中脂溶性維生素、白蛋白和鐵蛋白濃度低)，因此，作者認為為了避免CP患者出現(xiàn)潛在的營養(yǎng)缺乏，盡管糞脂排出量不高，仍需補充外源性胰酶。CP患者接受胰腺手術治療后即使尚未出現(xiàn)PEI癥狀，也應該將PERT作為長期標準化治療[37]。

對于無法口服胰酶制劑的患者(如昏迷、留置鼻胃管或造瘺管等)，如何使用胰酶制劑使其產生最大效用的問題值得關注。為保證腸溶劑型的最佳活性，同時避免微球聚集后堵塞胃管，可將胰酶制劑加入弱酸的甘露樣果汁中，然后通過胃管給藥；留置鼻腸管者，可先把胰酶微球粉碎后溶入碳酸氫鈉靜置片刻后經鼻腸灌管飼，或直接加入腸內營養(yǎng)液中管飼[40]。

3．胰酶的劑量：口服胰酶制劑的劑量原則上要根據(jù)癥狀輕重、患者體重、每餐進食量、糞脂量以及營養(yǎng)狀況等因素而定。在臨床上常簡化為以脂肪酶計，即胰酶用量與食物中脂肪含量成正比。治療CpPEI需多少劑量的胰酶仍無統(tǒng)一定論，各國的標準不盡相同[16,31,41-42]，但普遍推薦以40 000 U脂肪酶/餐為起始劑量，再根據(jù)PEI嚴重程度、營養(yǎng)狀態(tài)作具體調整，必要時可將劑量增加2倍、甚至3倍，以進一步減輕脂肪瀉[32]。胰酶劑量需個體化，即使是同一種疾病，對不同年齡的患者，胰酶所需劑量也不同[13]。成人推薦的初始劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐，隨后遞增至最大劑量75 000～80 000 IU脂肪酶/餐；兒童可予500～4 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪；嬰幼兒推薦500～1 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪，也可予2 000～4 000 IU脂肪酶/母乳喂養(yǎng)或120 ml嬰幼兒配方奶粉，最大劑量不應超過10 000 IU·kg-1·d-1脂肪酶。此外，不同治療目的，胰酶劑量也不同。若為改善吸收不良、控制脂肪瀉，餐后4 h內十二指腸內脂肪酶應不低于28 000 IU，為此，每次進餐時至少需服用含10 000～12 000 IU脂肪酶的胰酶制劑，必要時可增至每次30 000 IU，換言之，若口服制劑中每片含脂肪酶3 500 IU，則每餐至少需口服8粒才能糾正吸收不良[43]。因此，面對市場上琳瑯滿目的胰酶制劑，臨床上應根據(jù)患者病情需要和個體差異選用合適的胰酶治療方案，以期發(fā)揮最大效果。

四、不良反應

多數(shù)患者對常規(guī)劑量的胰酶制劑反應良好，僅少數(shù)會出現(xiàn)不良反應，且一般較輕，主要有腹部痙攣性痛、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘等[13]。據(jù)Ramesh等[27]統(tǒng)計，當劑量達到72 000 IU脂肪酶/餐時，發(fā)生腹痛、腹脹、腹瀉的概率為7.8%～13%。也有一些罕見并發(fā)癥的報道。Smyth等[44]曾報道1例囊性纖維化患者出現(xiàn)纖維化結腸炎，作者認為與長期、大量胰酶治療(>50 000 IU·kg-1·d-1、>2年)有關。多數(shù)胰酶制劑來源于豬，具有免疫原性，對豬蛋白質不能耐受者，易出現(xiàn)過敏反應。此外，大劑量的胰酶由于含有大量嘌呤，容易引起高尿酸血癥和腎結石；也容易與葉酸形成不溶性復合物、影響葉酸吸收。

綜上所述，目前胰酶在CpPEI治療中的應用日趨廣泛，可緩解癥狀、改善營養(yǎng)狀況、提高生活質量，無明顯不良反應。正確選擇胰酶劑型、劑量、給藥時間至關重要。