2017年中國急性胰腺炎基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展

鄭西 何文華 呂農(nóng)華

急性胰腺炎(AP)是消化道常見疾病，其病情復(fù)雜，病程遷延，給患者家庭和醫(yī)務(wù)工作者帶來了沉重負(fù)擔(dān)。在國內(nèi)胰腺團(tuán)隊(duì)共同努力下，AP在流行病學(xué)及病因、發(fā)病機(jī)制、診斷與治療等方面取得了一系列進(jìn)展，基于新獲取的臨床與基礎(chǔ)研究證據(jù)，為讓國內(nèi)醫(yī)師了解中國學(xué)者在國外SCI期刊發(fā)表的AP研究成果，本文就SCI收錄的2017年度國內(nèi)有關(guān)AP的臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)行綜述。

一、流行病學(xué)及病因

根據(jù)2012年亞特蘭大的分類標(biāo)準(zhǔn)，目前關(guān)于AP流行病學(xué)及病因的研究還比較少。一項(xiàng)納入了江西省2005年至2012年期間住院的3 260例AP患者的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，8年間AP發(fā)病率逐年增加，膽石癥仍是最常見的病因，約占58.7%，而高脂血癥位居第二，約占14.3%，酒精作為第三大病因約占4.5%，16.7% AP患者的病因仍然不明確。其中，高脂血癥和酒精是男性AP更常見的原因，尤其是中青年，而膽石癥是女性AP更常見的原因，老年人尤為突出。同時發(fā)現(xiàn)，重癥特發(fā)性胰腺炎(15.9%)和高脂血癥性胰腺炎(14.1%)的病死率明顯高于重癥膽源性胰腺炎(5.6%)[1]。

吸煙常常是被忽略的因素。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院回顧性分析了吸煙對高脂血癥胰腺炎的影響，發(fā)現(xiàn)吸煙者復(fù)發(fā)率明顯高于非吸煙者(50%比9.8%)，且吸煙者無復(fù)發(fā)的生存期短于非吸煙者(23月比42月)，結(jié)論認(rèn)為吸煙能顯著增加高脂血癥性胰腺炎的復(fù)發(fā)率，長期吸煙會影響生存時間[2]。AP患者常常出現(xiàn)內(nèi)分泌和外分泌功能不全。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院胰腺團(tuán)隊(duì)通過長期的隨訪調(diào)查評估AP患者胰腺內(nèi)、外分泌功能不全的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明，AP導(dǎo)致糖尿病和糖耐量受損的綜合發(fā)病率為59.3%，高于胰腺外分泌不足。嚴(yán)重胰腺外分泌功能不全的發(fā)病率為6.2%，輕中度外分泌功能不全患者約占29.2%。此外，胰腺壞死程度>50%、包裹性壞死和胰島素抵抗是AP發(fā)生新發(fā)糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

二、發(fā)病機(jī)制

AP的發(fā)病機(jī)制是一個復(fù)雜的、多因素參與的病理生理過程，這些因素相互作用、相互影響，至今還沒有完全闡明。最近，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院普外科重癥ICU團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，重度高三酰甘油血癥可以加重重癥急性胰腺炎(SAP)患者腎臟的損傷，并在小鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)，人ApoCⅢ轉(zhuǎn)基因的SAP小鼠的胰腺和腎臟比野生型SAP小鼠更容易遭受嚴(yán)重?fù)p傷[4]。也有學(xué)者在動物模型中發(fā)現(xiàn)，肝素結(jié)合細(xì)胞因子midkine(MK)在AP中過度表達(dá)，重組MK可促進(jìn)小鼠L-精氨酸誘導(dǎo)的胰腺炎的恢復(fù)，因此認(rèn)為MK可能參與AP中腺泡細(xì)胞的再生，重組MK可能是修復(fù)AP的一種治療措施[5]。

免疫抑制是AP發(fā)生的初始事件。上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院一項(xiàng)前瞻性研究探討了程序性細(xì)胞死亡分子1(programmed cell death 1，PD-1)與程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)的表達(dá)與AP發(fā)生感染并發(fā)癥的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1表達(dá)與AP感染并發(fā)癥發(fā)生率呈正相關(guān)，表達(dá)PD-L1的CD14+單核細(xì)胞百分比增加是AP感染并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。PD-1/PD-L1系統(tǒng)在AP發(fā)生早期起著至關(guān)重要的作用。

西南大學(xué)醫(yī)學(xué)院的學(xué)者[7]研究了高遷移率蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)在SAP腸黏膜屏障功能障礙中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AP小鼠中HMGB1的表達(dá)明顯增加，抑制HMGB1可以降低IL-1β、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，給予HMGB1抗體可顯著降低回腸中Toll樣受體4(TLR4)和TLR9的表達(dá)，對腸黏膜屏障功能起到保護(hù)作用。福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的學(xué)者[8]探討了烏司他丁改善SAP及降低SAP病死率的機(jī)制，結(jié)果顯示烏司他丁可顯著增加SAP大鼠CD4+T細(xì)胞與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例，上調(diào)IL-10、Foxp3、CTLA-4的表達(dá)，同時下調(diào)IL-1β、TNF-α、髓過氧化物酶的活性。該研究認(rèn)為烏司他丁通過增加調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例而減輕SAP的炎癥反應(yīng)和組織損傷，為烏司他丁在SAP大鼠的有益作用提供了新的機(jī)制。一篇發(fā)表在《Gut》雜志上的研究探討了咖啡因在AP中的作用。該研究發(fā)現(xiàn)咖啡因及其二甲基黃嘌呤代謝物可以抑制肌醇1,4,5-三磷酸受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少胰腺腺泡細(xì)胞中的有毒Ca2+信號，因此咖啡因可作為治療AP潛在藥物的化學(xué)起點(diǎn)[9]。

三、診斷

目前AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然采用2012年修訂版的亞特蘭大AP的診斷與分類共識指南[10]，當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)的器官功能衰竭﹥48 h即可診斷為SAP。而2017年關(guān)于預(yù)測感染性胰腺壞死(infectious pancreatic necrosis，IPN)、AP的嚴(yán)重程度和病死率成為研究的焦點(diǎn)。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科胰腺團(tuán)隊(duì)通過多因素評分系統(tǒng)與單一血清指標(biāo)比較，發(fā)現(xiàn)血尿素氮和APACHEⅡ評分能準(zhǔn)確預(yù)測SAP的病死率，而降鈣素原是最能準(zhǔn)確預(yù)測IPN發(fā)生的生物化學(xué)指標(biāo)[11]。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胰腺外科團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶是持續(xù)器官功能衰竭的獨(dú)立因素，影響AP的臨床預(yù)后[12]。同時，溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的學(xué)者[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白降低會增加AP持續(xù)器官功能衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，該研究認(rèn)為血清白蛋白可以有效預(yù)測AP的嚴(yán)重程度。此外，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胰腺疾病研究所在《Scientific Reports》雜志上發(fā)表了關(guān)于高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol ，HDL-C)與AP相關(guān)性的大樣本回顧性研究結(jié)果[14]。其研究表明，HDL-C可以作為預(yù)測AP死亡率、持續(xù)器官功能衰竭、胰腺壞死的獨(dú)立因素，降低的HDL-C水平是AP發(fā)生器官衰竭、胰腺壞死和住院死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

最近，蘭州軍區(qū)總醫(yī)院團(tuán)隊(duì)探討了內(nèi)皮細(xì)胞預(yù)測SAP的意義，結(jié)果顯示，SAP組的內(nèi)皮細(xì)胞水平低于輕癥AP(MAP)組[(1.63±1.47)%比(6.61±4.28)%，P<0.01]，MAP組與健康志愿者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，受試者工作特征曲線(ROC)顯示，內(nèi)皮細(xì)胞水平和CRP分界點(diǎn)分別為2.26%和5.94 mg/dl時，兩者診斷SAP的敏感性分別為90.0%和73.3%，特異性分別為83.3%和96.7%，結(jié)論認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞水平可能是預(yù)測SAP的一個新的生物學(xué)標(biāo)志物[15]。廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院的一項(xiàng)納入344例SAP患者的回顧性研究分析了SAP相關(guān)的胃腸道瘺的風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)IPN發(fā)生率及胰腺CT嚴(yán)重性評分越高，SAP胃腸瘺的風(fēng)險(xiǎn)越大，而早期腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)可以作為獨(dú)立保護(hù)因素[16]。影像學(xué)上，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院肝膽胰腫瘤外科團(tuán)隊(duì)將增強(qiáng)CT與磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)MRE能有效診斷早期AP，且能準(zhǔn)確預(yù)測AP的嚴(yán)重性，是入院評估AP的有效無創(chuàng)方法[17]。在預(yù)測SAP上，不僅血清指標(biāo)檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查有突破，而且在預(yù)測工具上也有所發(fā)現(xiàn)。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院團(tuán)隊(duì)提出了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并分別在兩項(xiàng)研究[18-19]中得出相同的結(jié)論，認(rèn)為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)比邏輯回歸模型更能準(zhǔn)確預(yù)測AP誘發(fā)的門靜脈血栓的發(fā)生率，并建議將更多的臨床標(biāo)志物或生物學(xué)標(biāo)志物納入該模型中，以提高預(yù)測的精準(zhǔn)性。

四、治療

EN可保護(hù)腸道屏障，減少細(xì)菌易位，因而越來越受到臨床重視。最近北京協(xié)和醫(yī)院消化科團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對早期EN在AP中作用的最佳時間進(jìn)行了分析。該團(tuán)隊(duì)收集了104例AP患者，以胰腺或胰周繼發(fā)感染性壞死作為主要結(jié)局指標(biāo)，胃腸道損傷、血清白蛋白以及EN相關(guān)并發(fā)癥作為次要結(jié)局指標(biāo)。ROC曲線分析結(jié)果表明入院第3天是EN最佳時間，早期EN組的胰腺或胰周壞死明顯低于晚期EN組，且胃腸道損傷和血清白蛋白的改善優(yōu)于晚期EN組，腹脹例數(shù)也較晚期EN組少。該研究結(jié)論認(rèn)為，入院3 d內(nèi)開啟EN能有效降低AP繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)，改善AP營養(yǎng)狀態(tài)[20]。廈門大學(xué)中山醫(yī)院的一項(xiàng)單中心回顧性研究探討了SAP繼發(fā)胃腸道瘺的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，共納入344例SAP患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)52例SAP繼發(fā)胃腸道瘺患者中僅10例采用早期EN(入院后48～72 h)治療，292例非胃腸道瘺的SAP患者中有204例采用了早期EN治療，認(rèn)為早期EN可作為SAP繼發(fā)胃腸道瘺發(fā)生的保護(hù)因素[16]。另一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)探討了腹腔穿刺引流(abdominal paracentesis drainage，APD)對AP患者EN耐受性的影響。該研究將納入的161例AP患者隨機(jī)分為APD組和非APD組，觀察指標(biāo)為胃輕癱癥狀指數(shù)、胃腸道的不良事件發(fā)生率和AP臨床預(yù)后。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除腹瀉外，2組胃腸道不良事件發(fā)生率相似，但胃輕癱癥狀指數(shù)則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且APD組實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)目標(biāo)所需的時間較少，完全耐受口服飲食、臨床預(yù)后也比非APD組更好。因此，該研究認(rèn)為APD可改善AP的EN，從而進(jìn)一步改善AP的臨床預(yù)后[21]。

IPN是SAP后期主要死因，微創(chuàng)升階梯技術(shù)已逐漸成為治療IPN的主流，國內(nèi)越來越多的醫(yī)院也開展了一種或多種微創(chuàng)清創(chuàng)引流技術(shù)。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科胰腺團(tuán)隊(duì)近期在《Surgical Endoscopy》雜志發(fā)表了關(guān)于微創(chuàng)升階梯式療法的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[22]。研究組第一步采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下經(jīng)胃穿刺置管引流術(shù)(endoscopic transluminal draniage, ETD)，病情無改善時再采用內(nèi)鏡經(jīng)胃清創(chuàng)術(shù)；對照組第一步采用經(jīng)皮穿刺引流術(shù)(percutaneous catheter drainage, PCD)，病情無改善時再行開腹清創(chuàng)術(shù)。結(jié)果顯示，研究組初始治療的成功率明顯高于對照組(72.7%比30.8%)。隨訪1年后，研究組72.7%的患者存活，對照組69.2%的患者存活。研究組腸瘺的發(fā)生率(9.1%比38.5%)及中轉(zhuǎn)外科手術(shù)發(fā)生率(9.1%比46.2%)均低于對照組。對照組的新發(fā)糖尿病發(fā)病率或糖耐量異常高于研究組(40%比0)。結(jié)果表明，IPN采用以ETD為初始治療的經(jīng)胃或十二指腸微創(chuàng)升階梯式療法更優(yōu)。該團(tuán)隊(duì)還在《BMC Gastroenterology》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于微創(chuàng)清創(chuàng)技術(shù)的回顧性研究[23]。該研究共納入2014年1月至2015年12月間27例采取PCD術(shù)治療失敗的IPN患者，試驗(yàn)組接受雙導(dǎo)管灌洗聯(lián)合經(jīng)皮內(nèi)鏡清創(chuàng)術(shù)，對照組行開放性壞死組織切除術(shù)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著低于對照組(RR=1.71，95%CI=1.04～2.84，P<0.05)，2組間病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組新發(fā)多器官功能衰竭及入住ICU時間明顯低于對照組(13%比58%，P=0.04；0 d比17 d，P=0.02)。研究結(jié)論認(rèn)為，與開放性手術(shù)相比，PCD術(shù)失敗的IPN行雙導(dǎo)管灌洗聯(lián)合經(jīng)皮內(nèi)鏡清創(chuàng)術(shù)更具有安全性、有效性和便利性。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院普外科中心也做了類似的研究，比較了一種新型的4步微創(chuàng)升階梯法和傳統(tǒng)的IPN管理方法的安全性和有效性。新型4步法包括經(jīng)皮引流、負(fù)壓灌洗、內(nèi)鏡壞死切除術(shù)和開放性壞死切除術(shù)。研究認(rèn)為，與傳統(tǒng)開放手術(shù)清創(chuàng)相比，4步法能顯著降低新發(fā)并發(fā)癥發(fā)生率和急診手術(shù)干預(yù)IPN的需求，是一種有效安全的治療方法[24]。內(nèi)鏡超聲為清創(chuàng)治療AP提供了很大的輔助作用。上海交通大學(xué)第一人民醫(yī)院消化科團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)回顧性研究[25]分析了治療胰腺包裹性壞死的新方法，即在內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下引流并聯(lián)合循環(huán)灌洗能避免后續(xù)手術(shù)或內(nèi)鏡下壞死切除術(shù)的需要，是有效治療胰腺包裹性壞死的良好方法。

ERCP術(shù)后胰腺炎是ERCP常見并發(fā)癥，它的預(yù)防一直是研究熱點(diǎn)。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了關(guān)于大黃預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，試驗(yàn)組在ERCP術(shù)后每3 h喝大黃浸泡液，對照組給予飲用水，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率低于對照組(2%比7.6%)，2組高淀粉酶血癥發(fā)生率為5.2%和16.8%，試驗(yàn)組ERCP術(shù)后24 h腹痛發(fā)生率低于對照組(P<0.01)，結(jié)論認(rèn)為大黃溶液能安全有效地預(yù)防高?；颊逧RCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)生[26]。置放胰腺支架也是預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的手段，但大多數(shù)支架需要再次行ERCP術(shù)取出。最近，大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院膽道微創(chuàng)外科團(tuán)隊(duì)探討了改良的胰支架預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的可行性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的胰腺支架相比，改良的胰支架具有相同的預(yù)防效果，而且支架近端移行率和自發(fā)性脫落率更低，更便于支架的取出[27]。

五、結(jié)論與展望

縱觀2017年中國AP相關(guān)研究進(jìn)展，可以發(fā)現(xiàn)我國對于AP的研究已初具規(guī)模,各項(xiàng)診療技術(shù)取得了長足發(fā)展，在SAP預(yù)測、IPN微創(chuàng)治療、ERCP術(shù)后胰腺炎預(yù)防等領(lǐng)域不斷有亮點(diǎn)涌出，為AP診療帶來新的希望。盡管如此，仍舊存在不足之處。大多數(shù)研究以單中心、回顧性總結(jié)分析為主，真正源于大樣本的里程碑式的前瞻性研究不多。因此應(yīng)加強(qiáng)各醫(yī)療單位合作，開展多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對照研究,給臨床診療指南提供更多的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和更好的理論基礎(chǔ)。