立體定向放射治療在不同分期胰腺癌治療中的應(yīng)用

余海燕 朱曉斐 張火俊

胰腺癌是一種惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、長(zhǎng)期生存率低的消化系統(tǒng)腫瘤，確診時(shí)患者多因局部晚期或已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此這些患者最適合的初始治療為放化療。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，立體定向體部放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)正逐漸成為腫瘤治療的利器。與常規(guī)放療相比，SBRT具有高劑量精確聚焦腫瘤、靶區(qū)外劑量跌落快、療程短(對(duì)胰腺周邊正常組織器官損傷小)等優(yōu)勢(shì)，因此在胰腺癌治療中的地位逐步得到認(rèn)可。本文就SBRT在不同分期的胰腺癌治療中的應(yīng)用做一綜述。

一、胰腺癌分期概況

由美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)制定的癌癥分期系統(tǒng)被大家所熟知，各國(guó)學(xué)者在臨床中應(yīng)用該分期系統(tǒng)的同時(shí)也在不斷探索更為精確的分期系統(tǒng)。目前AJCC已將針對(duì)胰腺癌的分期系統(tǒng)更新至第8版。(1)T分期：T1為腫瘤最大徑≤2 cm，以腫瘤最大徑≤0.5 cm、>0.5 cm～<1 cm、1～2 cm又分為T1a、T1b和T1c；T2為腫瘤最大徑>2 cm～≤4 cm；T3為腫瘤最大徑>4 cm；T4為腫瘤侵犯腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈。(2)N分期：N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1為1～3枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，N2為≥4枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。(3)M分期：M0為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ⅠA期為T1N0M0，ⅠB期為T2N0M0，ⅡA期為T3N0M0，ⅡB期為T1N1M0、T2N1M0、T3N1M0，Ⅲ期為T1N2M0、T2N2M0、T3N2M0、T4NM0，Ⅳ期為TNM1。

二、SBRT治療早期可切除胰腺癌

手術(shù)切除是實(shí)現(xiàn)胰腺癌治愈的唯一方法，目前的臨床證據(jù)表明，R0切除對(duì)于胰腺癌患者的遠(yuǎn)期生存相當(dāng)重要[1-5]。由于胰腺腫瘤多易侵犯鄰近器官及組織，即使是早期可切除胰腺癌患者中仍有部分為R1切除或窄切緣，術(shù)后容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，因術(shù)后輔助放化療可能改善其預(yù)后。應(yīng)用SBRT作為輔助治療方法，既能進(jìn)一步去除殘存病灶，又不耽誤后續(xù)化療。在一項(xiàng)單中心回顧性分析中，24例窄切緣的患者接受輔助性SBRT，其中23例單次中位劑量為24 Gy，1例3次總劑量為30 Gy，19例患者在SBRT治療后開始吉西他濱化療。

結(jié)果顯示患者中位總生存期為26.7個(gè)月，6個(gè)月、1年和2年的局部無進(jìn)展率分別為94.7%、66%和44%，未出現(xiàn)≥3級(jí)的不良反應(yīng)[6]。Evans等[7]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)86例可切除的胰腺癌患者進(jìn)行了以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合大分割放療，放射劑量為30 Gy/10 f。64例患者在完成放化療后接受手術(shù)治療，其中位生存期明顯長(zhǎng)于未接受手術(shù)患者的中位生存期(34個(gè)月比7個(gè)月)，兩者的5年生存率分別為36%和0[7]。雖然術(shù)前大分割放療聯(lián)合化療可能提高R0切除率和局部控制率[8]，但可能會(huì)使手術(shù)延遲3個(gè)月。Hong等[9]評(píng)估SBRT作為可切除胰腺癌的新輔助療法的療效，他們對(duì)50例患者進(jìn)行了Ⅱ期研究，在符合分析條件的48例患者中37例行胰十二指腸切除術(shù)，其中位無進(jìn)展生存期為10個(gè)月，總生存期為17個(gè)月。因此，對(duì)于早期可切除胰腺癌，SBRT可作為窄切緣或R1切除患者術(shù)后的輔助性治療或術(shù)前新輔助治療，以最大程度降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存期，但目前缺乏前瞻性對(duì)照研究證實(shí)。

三、SBRT治療臨界可切除胰腺癌

對(duì)于臨界可切除胰腺癌，新輔助化療或放化療可使腫瘤降期，從而使其轉(zhuǎn)換為可切除胰腺癌。研究表明術(shù)后經(jīng)單獨(dú)化療后的局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為13%～33%[10- 11]，而經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)放化療則減少至7%～16%[12-13]。Katz等[14]報(bào)道了160例臨界可切除胰腺癌患者接受新輔助化療聯(lián)合大分割放化療的研究，其放療劑量為50.4 Gy/28 f或30 Gy/10 f。125例完成了新輔助治療后，有66例接受了手術(shù)治療，其中位生存期為40個(gè)月，而未手術(shù)患者的中位生存期僅為13個(gè)月。Moffitt癌癥中心回顧性報(bào)道了73例局部進(jìn)展或臨界可切除胰腺癌患者在接受化療后予SBRT繼續(xù)治療。血管受累區(qū)域劑量為35 Gy，單純腫瘤區(qū)域劑量為25 Gy。32例臨界可切除胰腺癌的患者中有31例獲得了R0切除。臨界可切除胰腺癌組與局部晚期胰腺癌組患者的中位總生存期分別為16.4個(gè)月和15個(gè)月。與非手術(shù)患者相比，接受R0切除的臨界可切除患者的中位總體生存期延長(zhǎng)，而非手術(shù)患者的1年局部控制率為81%，所有患者均未出現(xiàn)≥3級(jí)的急性不良反應(yīng)[15]。雖然零星研究表明SBRT聯(lián)合化療可降低臨界可切除胰腺癌的腫瘤負(fù)荷，從而降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但是就目前指南而言，并未將新輔助SBRT納入其中，因此需隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步評(píng)估其作用。

四、SBRT治療局部晚期無法切除胰腺癌

早在2004年美國(guó)斯坦福大學(xué)的Koong等[16]發(fā)表了有關(guān)SBRT治療胰腺癌的首個(gè)臨床研究報(bào)告，該研究對(duì)15例ECOG評(píng)分≤2的局部晚期胰腺癌患者行SBRT，6例接受25 Gy治療的患者1年局部控制率為100%。Schellenberg等[17]嘗試SBRT聯(lián)合化療治療局部晚期胰腺癌，在16例局部晚期胰腺癌患者接受吉西他濱化療后再進(jìn)行單次25 Gy的SBRT治療，然后持續(xù)吉西他濱化療，結(jié)果顯示1年局部控制率為100%，47%患者有晚期胃腸道不良反應(yīng)，中位生存期為11.4個(gè)月。他們?cè)俅芜M(jìn)行了一項(xiàng)相似的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[18]，照射劑量仍為25 Gy/f，結(jié)果與最初進(jìn)行的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)相似，中位生存期為11.8個(gè)月，雖然無3級(jí)及以上的急性胃腸道不良反應(yīng)，但晚期胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高。Chang等[19]對(duì)77例局部晚期胰腺癌接受了25 Gy單次SBRT治療的患者進(jìn)行了回顧性分析，6個(gè)月和12個(gè)月的局部無進(jìn)展生存率分別為91%和84%，分別有3例患者(4%)和7例患者(9%)出現(xiàn)2級(jí)和3級(jí)晚期胃腸道不良反應(yīng)，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，2級(jí)或更高的晚期不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11%和25%?？紤]到SBRT單次大劑量分割方案有較大的胃腸道不良反應(yīng)，因此后續(xù)逐漸開始多次分割方案的臨床研究。Hoyer等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，SBRT劑量分割方案為45 Gy/3 f，結(jié)果顯示該方案明顯增加急性和晚期不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，包括胃、十二指腸潰瘍和胃穿孔，且治療效果不佳，中位生存期僅有5.7個(gè)月。該研究表明，即使多次分割方案，單次劑量也不宜過高，其可能原因是胰腺周邊有眾多毗鄰的正常組織和器官，尤其是腫瘤易緊貼或侵犯胃和十二指腸。因此，后續(xù)逐漸針對(duì)以單次劑量5～10 Gy，3～6次分割方案進(jìn)行療效及安全性的評(píng)估。Polistina等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究，23例局部晚期胰腺癌患者接受SBRT的劑量為30 Gy/3 f，隨后給予吉西他濱化療。在隨訪中未觀察到≥2級(jí)的急性或晚期不良反應(yīng)。2011年Mahadevan等[22]報(bào)道了一項(xiàng)回顧性分析，47例局部晚期胰腺癌患者在接受吉西他濱誘導(dǎo)化療兩個(gè)周期后，對(duì)未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行SBRT治療(總劑量24～36 Gy/3 f)。結(jié)果顯示接受SBRT治療的患者中位總體生存期為20個(gè)月，中位疾病無進(jìn)展生存期為15個(gè)月；3例出現(xiàn)晚期3級(jí)不良反應(yīng)(胃腸道出血和梗阻)。Goyal等[23]對(duì)20例局部晚期胰腺癌患者行SBRT治療，其SBRT劑量為22～30 Gy/1～3 f。在SBRT治療后3個(gè)月和6個(gè)月腫瘤體積分別縮小了21%和38%，6個(gè)月和12個(gè)月局部無進(jìn)展生存率分別為88%和65%，1～2級(jí)和3級(jí)放療不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11%和16%，未出現(xiàn)4級(jí)或5級(jí)不良反應(yīng)。

由于1～3次分割方案仍有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此有針對(duì)5～6次分割方案的研究。喬治城大學(xué)的一項(xiàng)研究中SBRT劑量為25 Gy/5 f，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為6.8個(gè)月和12.2個(gè)月，患者均未出現(xiàn)≥3級(jí)的不良反應(yīng)，并且未延遲后續(xù)化療[24]。Tozzi等[25]對(duì)30例無轉(zhuǎn)移胰腺癌患者(包括21例局部晚期胰腺癌患者、9例術(shù)后局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者)進(jìn)行SBRT治療，處方劑量為45 Gy/6 f，其中5例患者因危及器官受照劑量超過限量，因此減量至36 Gy。結(jié)果顯示患者6個(gè)月局部無進(jìn)展生存率為91%，1年總生存率為47%，未發(fā)現(xiàn)≥3級(jí)的急性或晚期不良反應(yīng)。Herman等[26]開展一項(xiàng)SBRT聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌的Ⅱ期多中心臨床研究，49例局部晚期胰腺癌患者在吉西他濱化療后進(jìn)行劑量為33 Gy/5 f的SBRT治療，結(jié)果顯示1年內(nèi)無局部進(jìn)展生存率為78%，3例患者出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)(包括艱難梭菌感染、敗血癥以及胃腸道出血引起的死亡)，2例患者出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)(包括胃腸道瘺和潰瘍)。由此可見，雖然SBRT聯(lián)合化療在局部晚期胰腺癌取得了較滿意的療效，但還沒有標(biāo)準(zhǔn)的SBRT治療方案，同時(shí)缺乏SBRT聯(lián)合化療與單獨(dú)化療的比較。值得慶幸的是SBRT的應(yīng)用已使得局部進(jìn)展期胰腺癌患者的1年局部控制率由原本的40%～60%提高到75%～100%。

五、再程SBRT治療胰腺癌

局部晚期胰腺癌患者經(jīng)過放化療后，腫瘤仍容易出現(xiàn)局部進(jìn)展。此外，經(jīng)過常規(guī)放療之后，腫瘤周圍的危及器官接受的照射劑量已接近限值，所以對(duì)于放療聯(lián)合化療后腫瘤局部復(fù)發(fā)的治療手段有限。SBRT的高適形性使靶區(qū)外劑量迅速跌落，最大程度降低危及器官所受劑量，使其成為腫瘤治療后局部進(jìn)展的較理想的治療方法。Lominska等[27]對(duì)28例局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者予以SBRT治療，劑量范圍為20～30 Gy，中位劑量為50.4 Gy，3～5次分割。結(jié)果顯示患者中位生存時(shí)間為5.9個(gè)月，在隨訪時(shí)可評(píng)估的患者有14例(85.7%)，其中12例無局部進(jìn)展，1年總生存率為18%，有1例出現(xiàn)2級(jí)急性不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)，2例出現(xiàn)3級(jí)晚期胃腸道不良反應(yīng)。Wild等[28]回顧性分析了18例予以SBRT再程放療的復(fù)發(fā)胰腺癌患者，接受劑量為20～27 Gy，中位劑量為25 Gy，5次分割?；颊咧形簧鏁r(shí)間為8.8個(gè)月，57%患者臨床癥狀得到緩解，5例(28%)患者出現(xiàn)2級(jí)急性不良反應(yīng)，未出現(xiàn)3級(jí)及以上的急性不良反應(yīng)，1例(6%)出現(xiàn)3級(jí)晚期胃腸道不良反應(yīng)(小腸梗阻)。針對(duì)先前已進(jìn)行放療的復(fù)發(fā)性胰腺癌的常規(guī)治療選擇有限，Dagoglu等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)納入的30例治療后進(jìn)展胰腺癌患者進(jìn)行再程SBRT治療，劑量為24～36 Gy/3～5 f，結(jié)果顯示患者中位生存期為14個(gè)月，1年和2年總體生存率分別為50%和5%，1年和2年局部控制率為78%。2例患者出現(xiàn)3級(jí)急性胃腸道不良反應(yīng)(胃腸道出血、嘔吐以及腹痛)，2例出現(xiàn)3級(jí)晚期胃腸道不良反應(yīng)(腸道梗阻)。鑒于SBRT在適形和劑量限制方面的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用于復(fù)發(fā)性胰腺癌的再程放射治療似乎是可行的，但仍需要前瞻性研究來制定其治療標(biāo)準(zhǔn)。