胃腸道微生態(tài)和胰腺疾病

郭曉鐘 張永國(guó)

人體胃腸道微生態(tài)受到出生方式、喂養(yǎng)習(xí)慣、飲食、藥物、應(yīng)激、地域、年齡等多種因素的影響[1]。胃腸道微生態(tài)參與機(jī)體的物質(zhì)代謝、炎癥信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控適應(yīng)性免疫、維持腸道的完整性、保護(hù)機(jī)體免受致病菌損傷[2-4]。微生態(tài)的失衡與人體胃腸道疾病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、自身免疫性疾病及腫瘤等相關(guān)，尤其是在人體胃腸道等多種疾病中觸發(fā)了重要的病理進(jìn)程。而胃腸道微生態(tài)與胰腺疾病的研究也引起了學(xué)者們的關(guān)注。

一、胃腸道微生態(tài)和胰腺癌

目前，胰腺癌診斷十分困難，且進(jìn)展快、預(yù)后差，中位生存期僅4～6個(gè)月，到2030年其發(fā)病率預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)1倍左右[5-7]。胰腺癌發(fā)病機(jī)制尚不清楚，炎癥、肥胖、乙醇、吸煙、氧化應(yīng)激等因素可導(dǎo)致免疫代謝紊亂和微環(huán)境改變，激活腫瘤信號(hào)通路，參與胰腺癌發(fā)病，目前尚無有效的診治手段。因此，探尋新的解決方法迫在眉睫。

胃腸道微生態(tài)與炎癥發(fā)生密切相關(guān)，而炎癥在腫瘤的發(fā)病過程中扮演重要角色，胰腺癌也不例外。上世紀(jì)末和本世紀(jì)初研究者開展了一系列針對(duì)胰腺癌和炎癥的流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染和牙周病感染與胰腺癌發(fā)病之間存在相關(guān)性。研究顯示[8]幽門螺桿菌感染是罹患胰腺癌的危險(xiǎn)因素，薈萃分析[9]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與胰腺癌發(fā)病明顯相關(guān)。Michaud等[10]通過對(duì)51 529例健康男性進(jìn)行16年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。后續(xù)他們[11]又納入405例胰腺癌患者和416例健康對(duì)照者，檢測(cè)了血清中牙齦卟啉單胞菌抗體滴度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高滴度者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是低滴度者2倍以上，進(jìn)一步證實(shí)牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著16srRNA指紋技術(shù)、宏基因組測(cè)序等檢測(cè)方法的更新應(yīng)用，胃腸道微生態(tài)與胰腺癌的研究進(jìn)入了高通量時(shí)代。通過微生物檢測(cè)芯片結(jié)合定量PCR的方法研究口腔微生態(tài)變化與胰腺癌的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)奈瑟球菌、緩癥鏈球菌豐度在胰腺癌患者與健康對(duì)照者間存在顯著差異，兩者聯(lián)合診斷胰腺癌的敏感性和特異性可高達(dá)96.4%和82.1%，提示口腔微生態(tài)可成為診斷胰腺癌的潛在標(biāo)志物[12]。應(yīng)用高通量測(cè)序技術(shù)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者唾液中纖毛菌屬和單胞菌屬豐度明顯增加，奈瑟菌屬和桿菌屬的豐度相對(duì)降低，認(rèn)為唾液微生態(tài)有可能成為胰腺癌早期診斷的標(biāo)志物[13]。Fan等[14]運(yùn)用高通量測(cè)序技術(shù)分析361例胰腺癌患者和371例健康對(duì)照者的口腔細(xì)菌16s rRNA，發(fā)現(xiàn)攜帶牙齦卟啉菌和伴放線聚集桿菌可增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR值分別為1.6和2.2)，梭桿菌和纖毛菌豐度降低可降低胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這些研究結(jié)果無一不提示胃腸道微生態(tài)尤其是口腔微生態(tài)與胰腺癌罹患風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，有可能成為診斷胰腺癌的潛在標(biāo)志物。另外，口腔微生態(tài)標(biāo)本易得，大量深入地探討可能有助于此癌的早期診斷。

胃腸道微生態(tài)參與胰腺癌發(fā)病的可能機(jī)制目前尚未闡明。學(xué)者們認(rèn)為，病原菌、年齡、環(huán)境、代謝、遺傳等因素導(dǎo)致胃腸道微生態(tài)失衡，失衡可能經(jīng)由模式識(shí)別受體、炎癥復(fù)合體以及NF-κB、環(huán)氧化酶2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3、樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等細(xì)胞分子引起腫瘤相關(guān)性炎癥、感染、代謝失衡、免疫紊亂，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[15-17]。這些機(jī)制是腫瘤普遍發(fā)生的過程，找到其與胰腺癌發(fā)病機(jī)制的特異關(guān)系將有益于揭示胰腺癌發(fā)生的本質(zhì)，因此尚有許多的研究要做。

二、胃腸道微生態(tài)和急性胰腺炎

急性胰腺炎(AP)尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)常出現(xiàn)胃腸功能障礙和腸道菌群易位。應(yīng)用硫磺膽酸鈉建立急性壞死性胰腺炎大鼠模型，運(yùn)用基于16s RNA的高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)糞便菌群的變化，發(fā)現(xiàn)螺旋體菌門和柔膜菌門明顯減少，志賀菌屬和考拉桿菌屬明顯增加[18]。Huang等[19]通過建立高血脂相關(guān)壞死性胰腺炎大鼠模型，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)螺旋體菌門和柔膜菌門明顯減少，而放線菌門明顯增加。應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR方法分析44例SAP、32例輕癥AP(MAP)和32例健康對(duì)照者的腸道微生態(tài)改變，發(fā)現(xiàn)腸桿菌和腸球菌在AP患者豐度增加，而雙歧桿菌屬豐度降低[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證明胃腸道微生態(tài)失衡可活化機(jī)體免疫系統(tǒng)，造成大量炎癥細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器功能不全[21]。相關(guān)機(jī)制研究顯示脂多糖和鞭毛蛋白等致病因素通過結(jié)合Toll樣受體、微生物相關(guān)分子或模式識(shí)別受體激活NF-κB、MAPK和caspases等信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等釋放，引發(fā)細(xì)胞凋亡，參與AP的發(fā)生發(fā)展[22]。

基于SAP常出現(xiàn)胃腸功能障礙、胃腸道微生態(tài)失衡和腸道菌群易位，科研工作者進(jìn)行了一系列的研究探討補(bǔ)充益生菌能否改善胰腺炎的病程和預(yù)后，但結(jié)果并不一致。Oláh等[23]發(fā)現(xiàn)益生菌治療可以明顯降低胰腺炎患者敗血癥發(fā)生率。而Besselink等[24]報(bào)道益生菌治療不但沒有降低感染相關(guān)并發(fā)癥，反而增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)。近期的薈萃分析[25]證實(shí)補(bǔ)充腸道益生菌的SAP患者在需要接受外科手術(shù)、住院時(shí)間以及病死率方面沒有展現(xiàn)明顯的優(yōu)勢(shì)。

目前胃腸道微生態(tài)與AP的關(guān)系在動(dòng)物模型及人體的研究中報(bào)道偏少。雖有在人體中補(bǔ)充胃腸道微生態(tài)治療AP的報(bào)道，但缺乏前瞻性的研究。

三、胃腸道微生態(tài)和慢性胰腺炎

慢性胰腺炎(CP)是指各種病因引起的胰腺組織和功能不可逆的慢性炎癥性疾病。約36%的CP患者存在小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)[26]。應(yīng)用微生物檢測(cè)芯片結(jié)合定量PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)毗鄰鏈球菌和緩癥鏈球菌表達(dá)在CP患者與健康對(duì)照者間存在顯著差異。應(yīng)用氣液色譜法檢測(cè)CP患者發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌屬和乳桿菌屬豐度降低，而腸桿菌屬、變形桿菌屬和摩根菌屬豐度增加[27]。 Jandhyala等[28]檢測(cè)30例CP患者和10例健康對(duì)照者腸道微生態(tài)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP患者厚壁菌門擬桿菌屬豐度明顯增加，而普拉梭菌和布氏瘤胃球菌的豐度降低。這些結(jié)果表明胃腸道微生態(tài)可能參與CP的發(fā)生發(fā)展。現(xiàn)有的胃腸道微生態(tài)與CP的研究數(shù)據(jù)較少，難以給出明確的回答，因此需要從兩者的關(guān)系入手，揭示病因及發(fā)病機(jī)制，以便對(duì)CP患者的臨床診治提供指導(dǎo)。

總之，初步研究顯示胃腸道微生態(tài)與胰腺癌及急、慢性胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展存在相關(guān)性，但與其他疾病相比，目前研究胰腺疾病胃腸道微生態(tài)的數(shù)據(jù)十分有限，且相關(guān)機(jī)制不明確。胃腸道微生態(tài)能否作為對(duì)早期胰腺癌或CP診斷的潛在標(biāo)志物或AP治療靶點(diǎn)尚需進(jìn)一步研究。