氯維地平雜質(zhì)的合成

史宏亮 王少芃 陳沁文 馬文嬌 雷 萌

(南京林業(yè)大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 210037)

高血壓是一種系統(tǒng)性的疾病，它會(huì)使心、腦、血管等器官發(fā)生器質(zhì)性或功能性的變化。高血壓也是我國最常見的慢性疾病，是心腦血管疾病主要的危險(xiǎn)因素之一[1]。因此，研制出高效的抗高血壓藥物尤為重要，該種藥物具有巨大的市場(chǎng)潛力和發(fā)展前景。

氯維地平(Clevidipine butyrate)，其化學(xué)名為4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯(圖1)，是新一代的靜脈注射用抗高血壓藥，已于2008年8月由美國FDA批準(zhǔn)上市[2,3]，主要用于治療不宜口服或口服無效的高血壓，也可用于術(shù)后急性血壓升高的治療與控制[4～6]。它是一種超短效的二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，可選擇性地抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流[7～9]，且其藥效迅速，半衰期短(1-2min)，劑量呈線性，有利于醫(yī)生對(duì)病人的治療進(jìn)行個(gè)性化定制，也可避免過度用藥導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

但在合成和儲(chǔ)存氯維地平的過程中，常有少量雜質(zhì)產(chǎn)生，這些雜質(zhì)會(huì)給治療帶來一些副作用。因此，制備出雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)控制原藥的質(zhì)量和提高產(chǎn)品的可靠性尤為重要。所以，在本論文中，我們?cè)O(shè)計(jì)了兩條線路分別來合成氯維地平的兩個(gè)雜質(zhì)[11]。

圖1 氯維地平結(jié)構(gòu)Fig 1 Chemical structure of clevidipine butyrate

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

試劑：

3-羥基丙腈、乙酸鈉、雙乙烯酮、二氯甲烷、氨水、2,3-二氯苯甲醛、2-吡啶甲酸、哌啶、原甲酸三乙酯、正丁酸氯甲酯、石油醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇等。

分析設(shè)備：

核磁共振儀Bruker 500MHz NMR apparatus

質(zhì)譜儀Waters Q-TOF micro

1.2 合成路線

圖2 雜質(zhì)CLP-D的合成路線Fig 2 Synthetic route of impurity CLP-D

圖3 雜質(zhì)CLP-E的合成路線Fig 3 Synthetic route of impurity CLP-E

1.3 雜質(zhì)CLP-D，CLP-E的合成

4-(2,3-二氯苯基) -2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸(1-丁酰氧基)甲酯(CLP-D)

將3-羥基丙腈10.65 g(0.15 mol)和乙酸鈉2.30 g(0.028 mol)加入反應(yīng)瓶中，在T < 35 ℃下緩慢滴加雙乙烯酮12.00 g(0.14 mol)，0.5 h內(nèi)滴加完畢，之后升溫至60 ℃反應(yīng)4 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入二氯甲烷100 mL萃取，飽和食鹽水洗有機(jī)層(30 mL×3)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，真空干燥，得21.5 g黃色油狀產(chǎn)物1，收率：99 %。接著加入氨水(25 ml)，在50 ℃下攪拌2 h，降溫至20 ℃抽濾，純化水洗滌濾餅，真空干燥得14.1 g白色粉末CLP-1，收率： 66%。

將化合物1 18.60 g(120.0 mmol)、2,3-二氯苯甲醛20 g(114.3 mmol)、2-吡啶甲酸704 mg(5.7 mmol)、哌啶488 mg(5.7 mmol)、原甲酸三乙酯16.92 g(114.3 mmol)加入到150 mL乙醇中，45 ℃攪拌4 h，降溫抽濾，適量乙醇洗滌濾餅，減壓干燥得26.78 g白色粉末產(chǎn)物2，收率：75%。接著將18.48 g CLP-1(120.0 mmol)加入反應(yīng)中，45 ℃回流8 h，室溫?cái)嚢? h，抽濾，濾餅用適量乙醇洗滌，真空干燥得26.08 g無色油狀固體產(chǎn)物3，收率：51%。

將NaOH 1.07 g(26.77 mmol)和乙醇(15 mL)加入反應(yīng)瓶，室溫?cái)嚢枞芙夂蠹尤?.00 g化合物3(11.15 mmol)，室溫?cái)嚢? h，抽濾，濾餅用適量乙醇洗滌，真空干燥得4.70g白色固體，收率：80%。將白色固體溶解到乙腈(20 mL)中，加入正丁酸氯甲酯3.66 g(26.76 mmol)、KHCO31.67 g(16.72 mmol)，室溫回流8 h，過濾，濃縮，得棕色固體，柱色譜分離，流動(dòng)性為石油醚：乙酸乙酯(3：1)，得3.87g淡黃色固體CLP-D，收率：64%。MS(m/z) : 540.2 [M-H]-, 564.1 [M+Na]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 9.23 (s, 1H, NH); 7.38 (dd, 1H, J1=1.65Hz, J2=1.65Hz, H-Ar); 7.26-7.20 (m, 2H, H-Ar); 5.67 (d, 2H, J=5.80Hz, OCH2O); 5.60 (d, J=5.80Hz, 2H, OCH2O); 5.27 (s, 1H, CH); 2.25 (s, 6H, CH3); 2.24-2.20 (m, 4H, COCH2CH2); 1.49-1.45 (m, 4H, CH2CH2CH3); 0.83 (t, 6H, J=7.40Hz, CH2CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) : 13.0 (CH2CH3); 17.4 (CH3); 18.2 (CH2CH2CH3); 34.9 (CH); 37.6 (COCH2CH2); 78.3 (OCH2O); 100.4 (CHCCO); 127.7 (C-Ar); 128.1 (C-Ar); 129.6 (C-Ar); 129.6 (C-Ar); 131.5 (C-Ar); 147.7 (NHCCH3); 165.0 (CCOO); 171.3 (OCOCH2).

4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(CLP-E)

將甲醇4.80 g(0.15 mol)和乙酸鈉2.30 g(0.028 mol)加入反應(yīng)瓶中，在T < 45 ℃下緩慢滴加雙乙烯酮12.00 g(0.14 mol)，0.5 h內(nèi)滴加完畢，之后升溫至50 ℃反應(yīng)4 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入二氯甲烷100 mL萃取，飽和食鹽水洗有機(jī)層(30 mL×3)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，真空干燥，得16.09 g產(chǎn)物4，收率：99%。接著加入氨水(25 mL)，在50 ℃下攪拌2 h，降溫至20 ℃抽濾，純化水洗滌濾餅，真空干燥得14.2 g白色粉末產(chǎn)物5，收率：88%。

將化合物4 11.95 g(102.84 mmol)、2,3-二氯苯甲醛15 g(85.7 mmol)、2-吡啶甲酸1.06 g(8.57 mmol)、哌啶0.73 g(8.57 mmol)加入反應(yīng)瓶，再加入原甲酸三乙酯12.7 g(85.7 mmol)和乙醇(150 mL)，45 ℃攪拌5 h，降溫至5 ℃攪拌3 h，抽濾，適量乙醇洗滌濾餅，減壓干燥得18.26g白色粉末CLP-2，收率：78%。

將CLP-2 10 g(36.615 mmol)和化合物5 4.43 g(38.446 mmol)加入到乙醇(15 mL)中，45 ℃回流8 h，室溫?cái)嚢? h，降溫至0 ℃攪拌30 min，過濾，濾餅用適量乙醇洗滌，再用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得2.52g白色固體CLP-E，收率：19%。MS (m/z) : 368.1 [M-H]-, 392.0 [M+Na]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.93 (s, 1H, NH); 7.39-7.36 (s, 1H, H-Ar); 7.31-7.28 (s, 1H, H-Ar); 7.25-7.20 (d, 1H, J=15.39Hz, H-Ar); 5.33 (s, 1H, CH); 3.49 (s, 6H,OCH3); 2.24 (s, 6H, CH3); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) : 17.9 (CH3); 37.8 (CH); 50.4 (OCH3); 101.4 (CHCCO); 128.0 (C-Ar); 128.1 (C-Ar); 129.4 (C-Ar); 131.3 (C-Ar); 145.8 (C-Ar); 149.0 (NHCCH3); 167.0 (CCOO).

2 分析與討論

雜質(zhì)CLP-D(4-(2,3-二氯苯基) -2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸(1-丁酰氧基)甲酯)和CLP-E(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯)是氯維地平中最常見卻難以得到的雜質(zhì)，因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了線路來合成它們。以3-羥基丙腈和雙乙烯酮為原料來合成CLP-D，產(chǎn)率為12.80 %，純度為98.98 %，以甲醇和雙乙烯酮為原料來合成CLP-E，產(chǎn)率為12.91 %，純度為99.94 %。最后經(jīng)核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和質(zhì)譜對(duì)兩者的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。

在合成CLP-D的過程中，首先以3-羥基丙腈和雙乙烯酮為原料合成化合物1，產(chǎn)率為99 %；其次分別通過親核加成反應(yīng)和Hantzsch環(huán)化反應(yīng)合成CLP-1和2，產(chǎn)率分別為66 %和75 %；接著將兩者作為反應(yīng)物合成化合物3，最后得到雜質(zhì)CLP-D，其產(chǎn)率分別為51 %，80 %和64 %。同樣地，在合成CLP-E時(shí)，首先以甲醇和雙乙烯酮為原料合成化合物4，再通過親核加成反應(yīng)化合物5，產(chǎn)率分別為99 %和88 %；接著以2,3-二氯苯甲醛為原料合成CLP-2，產(chǎn)率為78 %；最后，以化合物5和CLP-2為原料合成雜質(zhì)CLP-E，產(chǎn)率為19 %。

3 結(jié) 論

按照設(shè)計(jì)路線，正確合成出了氯維地平的兩個(gè)雜質(zhì)，這兩個(gè)雜質(zhì)是氯維地平藥物中常見而不易得到的，合成它們并分析它們的結(jié)構(gòu)，對(duì)氯維地平的提純有很大的幫助。該合成有利于氯維地平的質(zhì)量控制，確保產(chǎn)品的穩(wěn)定可靠。

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