皮內(nèi)注射藥物治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的研究進(jìn)展

趙慶祥 王德強(qiáng)△ 高 勇 吳小娟

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1疼痛科；2統(tǒng)計(jì)室，濱州256603 ）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)屬于難治性疼痛疾病，是老年人群最有代表性的疼痛疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，60歲及以上的帶狀皰疹病人約65%會(huì)發(fā)生PHN，70歲及以上者則可達(dá)75%，但老年病人常合并高血壓、糖尿病及冠心病等多種疾病而不能耐受射頻或其他手術(shù)治療，給臨床治療帶來(lái)了相當(dāng)大的困難，而皮內(nèi)注射 (intradermal drug injection) 又稱(chēng)皮內(nèi)注藥，是將藥物以注射皮丘的方式直接注入PHN病變皮膚的表皮與真皮之間，與口服藥物等其他治療方式不同，其只對(duì)患處起作用，因而安全性高、不良反應(yīng)少，特別適用于老年P(guān)HN病人。其次，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已證實(shí)[2,3]，皮內(nèi)注藥治療PHN療效確切，即使是持續(xù)十余年的PHN病人仍有效。另外，皮內(nèi)注射技術(shù)無(wú)需借助影像學(xué)引導(dǎo)和昂貴治療設(shè)備，操作簡(jiǎn)單，要求低，便于臨床推廣和使用，故本文就皮內(nèi)注藥治療PHN機(jī)制、操作方法、適應(yīng)證、可選用藥物及并發(fā)癥等相關(guān)國(guó)內(nèi)外研究情況進(jìn)行綜述。

1.理論機(jī)制

長(zhǎng)久以來(lái)，皮內(nèi)注射治療PHN的具體機(jī)制尚未完全清楚，可能與以下因素關(guān)系密切：①直接將藥物注射到病變部位，可使藥物作用更集中到病變區(qū)域；②注射的藥物可直接抑制受損皮下組織或真皮層內(nèi)存有的大量感覺(jué)神經(jīng)末梢，減少疼痛信號(hào)向中樞神經(jīng)的傳導(dǎo)，從而阻斷疼痛傳導(dǎo)的惡性循環(huán)；③可激活部分受損的游離感覺(jué)神經(jīng)末梢，有學(xué)者[4]認(rèn)為，PHN是可能是一種“幻膚痛”，PHN病人皮膚內(nèi)的神經(jīng)軸突數(shù)量必須每平方米低于650個(gè)的皮膚面積密度，才會(huì)引起PHN，皮內(nèi)注射的張力刺激能刺激部分功能受損的感覺(jué)神經(jīng)末梢，使皮膚內(nèi)的神經(jīng)軸突數(shù)量超過(guò)650個(gè)每平方米，從而緩解疼痛；④利用軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制影響背根神經(jīng)節(jié)及中樞神經(jīng)的可塑性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)[5]，在家兔肩胛區(qū)皮內(nèi)分別注射辣根過(guò)氧化物酶 (horseradish peroxidase, HRP) 和熒光素核黃 (fluorescent nuclear yellow,NY)，可被神經(jīng)末梢吸收到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，并隨軸漿通道遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)運(yùn)到脊神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)、脊髓前角的胞體及其軸突、樹(shù)突中，進(jìn)而到達(dá)相應(yīng)的中樞神經(jīng)及所聯(lián)系的組織器官而發(fā)揮作用。

2.操作方法

（1）注射部位：不同的文獻(xiàn)報(bào)道采用不同的注射部位，大致可分為以下幾種：①根據(jù)病人皰疹皮損區(qū)、皮膚壓痛點(diǎn)和痛覺(jué)敏感區(qū)直接進(jìn)行皮內(nèi)注藥；②按受損組織神經(jīng)分布，沿受損神經(jīng)的走行，以神經(jīng)分布的近端為主，對(duì)皮膚痛覺(jué)敏感區(qū)進(jìn)行注藥；③取與受損神經(jīng)分布區(qū)域相垂直的乳頭線(xiàn)，腋中線(xiàn)，肩胛下線(xiàn)三條線(xiàn)行皮內(nèi)注射，上下緣各超出皮損區(qū)約1 cm。三叉神經(jīng)分布區(qū)為耳前線(xiàn)和發(fā)際線(xiàn)；④聯(lián)合注射，根據(jù)以上3種方法之一進(jìn)行聯(lián)合注射。

（2）注射技術(shù)[4]：確定注射部位；常規(guī)消毒鋪巾；采用4或5號(hào)球后針頭注射，每點(diǎn)進(jìn)針約0.1 cm深度，每個(gè)皮丘注入藥液約1～1.5 ml，注射后使之成為直徑約為1.5～2 cm桔皮樣的皮丘，兩個(gè)皮丘間隔距離約為1～2 cm；注射完畢后采用無(wú)菌紗布覆蓋。

（3）注意事項(xiàng)：皮內(nèi)注射需反復(fù)多次穿刺皮膚而伴隨劇烈的注射痛，常會(huì)造成病人心理的不適應(yīng)，部分病人甚至?xí)a(chǎn)生血壓、心率劇烈波動(dòng)等應(yīng)激反應(yīng)，為解決在治療中的不適和心理上的抗拒，一般可采用以下措施之一或多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛模式：①術(shù)前1小時(shí)給予鎮(zhèn)痛藥物，如，羅通定 60 mg IM、美洛昔康注射液 15 mg IM、氟比洛芬酯注射液 50 mg IV、曲馬多注射液 100 mg IM或泰勒寧 330 mg PO等；②采用超聲藥物透入技術(shù)進(jìn)行類(lèi)皮內(nèi)注藥治療，即通過(guò)不穿刺皮膚的方式利用超聲技術(shù)將藥物直接送達(dá)到皮內(nèi)，結(jié)果顯示超聲可促使藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，實(shí)現(xiàn)了藥物在皮內(nèi)的均一性高濃度分布，藥物維持作用時(shí)間長(zhǎng)，可獲得較為持久的類(lèi)皮內(nèi)注射鎮(zhèn)痛效果。

3.適應(yīng)證及禁忌證

皮內(nèi)注射作為一種安全的治療方法，幾乎適用于各種以皮膚疼痛為主的PHN病人，但對(duì)于病變區(qū)域存有感染、藥物過(guò)敏、嚴(yán)重出凝血功能障礙、妊娠或哺乳期婦女及精神疾病無(wú)法配合等病人禁用。

4.注射選用藥物

目前注射選用的藥物主要有局麻藥和糖皮質(zhì)激素、A型肉毒毒素、亞甲藍(lán)和醫(yī)用臭氧等，在選擇藥物時(shí)須考慮以下問(wèn)題：藥物的臨床療效、作用機(jī)制及不良反應(yīng)等。

（1）局麻藥和糖皮質(zhì)激素：以局麻藥和糖皮質(zhì)激素為主，加入維生素B類(lèi)藥物組成的復(fù)合消炎鎮(zhèn)痛液是皮內(nèi)注射的臨床常規(guī)用藥，常用局麻藥有利多卡因、普魯卡因、布比卡因和羅哌卡因等，而常用糖皮質(zhì)激素有地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍、復(fù)方倍他米松和曲安奈德等。目前，國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)[6,7]，在PHN病人皮損或疼痛最嚴(yán)重區(qū)進(jìn)行皮內(nèi)注射復(fù)合液，不僅可迅速緩解病人的疼痛，改善病人睡眠，且安全性好。王佩芳等[8]研究顯示，與椎旁阻滯相比，皮內(nèi)注藥治療PHN，療效更顯著(P＜ 0.05)，而有臨床研究表明[9]兩種治療方式對(duì)PHN的療效并無(wú)差別，但皮內(nèi)注射具有操作簡(jiǎn)便和風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)，因此，將皮內(nèi)注射復(fù)合液作為PHN病人的推薦方案。范文江等[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，皮內(nèi)注射的復(fù)合液中加入0.5 ml與1 ml復(fù)方倍他米松相比，療效無(wú)明顯差別，而糖皮質(zhì)激素劑量的增加具有較多不良反應(yīng)，因而建議使用低劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行注射。

其主要作用機(jī)制為：①局麻藥可阻斷受損皮膚痛覺(jué)感受器向中樞的傳遞，降低交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)的興奮性，而阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的惡性循環(huán)；②糖皮質(zhì)激素一方面可通過(guò)上行軸漿流通道到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)，減輕或消除神經(jīng)節(jié)的炎性改變。另一方面，皮內(nèi)應(yīng)用可改善皮損區(qū)血液循環(huán)，消除水腫及炎癥，促使受損周?chē)窠?jīng)及皮膚感覺(jué)神經(jīng)末梢功能恢復(fù)；③B族維生素能參與神經(jīng)髓鞘脂蛋白的合成，改善受損神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)。

盡管目前皮內(nèi)注射復(fù)合液治療PHN效果確切，但對(duì)于合并重度骨質(zhì)疏松癥、嚴(yán)重的糖尿病和消化性潰瘍等疾病的病人，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能有加重原有疾病，同時(shí)誘發(fā)或加重感染的風(fēng)險(xiǎn)。其次，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，部分病人難以接受。另外，常用的局麻藥和糖皮質(zhì)激素作用時(shí)間不長(zhǎng)久，往往要反復(fù)多次皮內(nèi)注射，因而用于治療PHN一直是近年來(lái)存有爭(zhēng)議的話(huà)題。

在“五星牌”手表試制成功后，手表試制小組在人力、物資上得到了增強(qiáng)和擴(kuò)充。1956年5月，在技術(shù)人員楊鳴遠(yuǎn)、崔宴樓主持下，仿照瑞士“鐵達(dá)士”（Titus FHF-28）試制成功細(xì)機(jī)手表機(jī)心，該機(jī)心被命名為“ST1型”機(jī)心。用該機(jī)心組裝的手表定名為“五一牌”手表，并于1957年勞動(dòng)節(jié)上市試銷(xiāo)，成為我國(guó)最早在市場(chǎng)上銷(xiāo)售的產(chǎn)品化手表（圖06）。

（2）A型肉毒毒素(Botulinum toxin type-A,BTX-A)：肉毒毒素是由厭氧肉毒桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素，根據(jù)抗原性的不同分為7種類(lèi)型 (A-G)，其中BTX-A為最常用的醫(yī)用劑型。最新研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A 在外周神經(jīng)存有去敏化鎮(zhèn)痛的作用，因此BTX-A也開(kāi)始較多地用于PHN的臨床治療中，最近兩項(xiàng)RCT試驗(yàn)顯示[11,12]，在皮損區(qū)行棋盤(pán)式皮內(nèi)注射BTX-A，每點(diǎn)5 IU，其在3個(gè)月內(nèi)均取得顯著療效，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。原永康等人[13]研究也表明，在PHN疼痛皮損區(qū)行BTX-A皮內(nèi)注射可以較注射利多卡因、安慰劑更能減少病人疼痛、改善睡眠及減少藥物使用量；有資料顯示[14]BTX-A治療PHN時(shí)存在劑量與療效的相關(guān)性，但目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的BTX-A皮內(nèi)注射常用劑量為2.5～7.5 IU/cm2，最大劑量通常不超過(guò)200 IU。隨著研究的深入，皮內(nèi)注射BTX-A未來(lái)可能會(huì)成為治療PHN的一種有效方法。

其可能的機(jī)制為：①BTX-A能作用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的突觸，干擾乙酰膽堿的釋放，使肌肉松弛，從而緩解痙攣所引起的疼痛，阻斷疼痛-痙攣-疼痛的惡性循環(huán)；②BTX-A可抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，如腸內(nèi)多肽、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A等，控制神經(jīng)源性炎癥而緩解疼痛；③有研究認(rèn)為[15]，BTX-A治療PHN疼痛的機(jī)制可能與抑制鈉通道和開(kāi)放軸突運(yùn)輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

雖然皮內(nèi)注射BTX-A對(duì)PHN的近期隨訪(fǎng)效果比較理想，但臨床應(yīng)用尚處于起步階段，長(zhǎng)期療效如何，是否需要重復(fù)注射劑量，以及安全劑量多少，仍需大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。其次，因BTX-A可彌散鄰近肌肉導(dǎo)致局部無(wú)力，尤其是面部表情肌延伸至皮膚，肌肉松馳后會(huì)出現(xiàn)眼瞼下垂、口角歪斜、表情不自然等多種并發(fā)癥，且禁用于重癥肌無(wú)力或Lambert-Eaton綜合征病人，使BTX-A臨床應(yīng)用受到限制。

（3）醫(yī)用臭氧(ozone, OZ)：醫(yī)用臭氧，簡(jiǎn)稱(chēng)臭氧，具有強(qiáng)大的氧化能力，可作為生理激活因子，刺激體內(nèi)產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。目前，許多研究顯示[16]，與單純神經(jīng)阻滯或單純藥物治療PHN相比，聯(lián)用臭氧皮內(nèi)注射的治療組鎮(zhèn)痛效果更明顯。顧艾娜等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，因臭氧具有強(qiáng)烈的氧化性，濃度太高可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，故建議皮內(nèi)注射臭氧濃度為10～30 μg/ml，即可有效消除治療區(qū)域的疼痛因子而緩解疼痛，甚至對(duì)一些病程超過(guò)5年的頑固性PHN病人仍然有效。

臭氧治療PHN的主要機(jī)制為：①可抑制前列腺素、緩激肽等致痛復(fù)合物合成及釋放，并刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質(zhì)，阻斷有害信號(hào)向中樞傳遞[18]；②刺激病變區(qū)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮 (NO)，減少組織充血和水腫，降低局部組織溫度；③直接分解成氧氣，提高局部組織的氧濃度和有氧代謝。④一定濃度的臭氧對(duì)人體免疫系統(tǒng)具有激活和調(diào)節(jié)作用。

但臭氧除具有治療作用外，還具有細(xì)胞毒性、潛在的遺傳毒性、濃度的難以精確調(diào)控性、呼吸道損傷、氣體栓塞、相關(guān)基礎(chǔ)研究和循證醫(yī)學(xué)研究不足等問(wèn)題，以及目前文獻(xiàn)研究多為聯(lián)合應(yīng)用，單純臭氧治療的療效如何，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。另外，蠶豆病病人由于其紅細(xì)胞缺乏抗氧化保護(hù)系統(tǒng)，與臭氧接觸會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞大量破壞，被列為臭氧治療的禁忌。

其可能的機(jī)制為：①亞甲藍(lán)是一種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑，可通過(guò)影響體內(nèi)的一氧化氮/環(huán)鳥(niǎo)核糖單磷酸鹽系統(tǒng) (NO-cGMP) 的興奮性而阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)；②與感覺(jué)神經(jīng)纖維有較強(qiáng)的親合力，可暫時(shí)性的滅活感覺(jué)神經(jīng)末梢，但細(xì)胞結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生變性，而產(chǎn)生超長(zhǎng)效、可逆轉(zhuǎn)性鎮(zhèn)痛作用。

與其他注射藥物相比，亞甲藍(lán)可使PHN病人的疼痛獲永久性消除或長(zhǎng)期緩解，但皮內(nèi)注射后會(huì)產(chǎn)生刺激性神經(jīng)炎，出現(xiàn)短暫性疼痛加重，注射部位要注意否則可導(dǎo)致皮膚壞死的風(fēng)險(xiǎn)，以及存有皮膚藍(lán)染針痕，不宜用于臉部和裸露皮膚、尿液呈藍(lán)色等不良反應(yīng)，使部分病人不能接受。

（5）其他：近期有報(bào)道稱(chēng)[20]皮內(nèi)注射慶大霉素、液氮冷凍鎮(zhèn)痛劑、右美托嘧啶等用于治療PHN，疼痛控制良好，但臨床研究較少，還需進(jìn)一步探討。

5.并發(fā)癥

目前普遍認(rèn)為皮內(nèi)注射為一種安全的治療方法，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。可能存在的并發(fā)癥大致可分為兩種：注射相關(guān)及藥物相關(guān)。

注射相關(guān)并發(fā)癥主要包括：①注射部位疼痛，通常無(wú)需處理，持續(xù)幾小時(shí)后可自行緩解，少數(shù)部分病人需幾個(gè)月才能消失，可能與藥物引起的神經(jīng)炎有關(guān)；②感染，與注射時(shí)無(wú)菌操作不嚴(yán)格有關(guān)；③出血，以老年病人居多，可行局部加壓止血及冷敷即可；④瘢痕及皮內(nèi)組織萎縮；⑤暈針等。

藥物相關(guān)并發(fā)癥主要包括藥物過(guò)敏和藥物中毒，多與注射藥物過(guò)多或個(gè)人體質(zhì)有關(guān)，需謹(jǐn)慎對(duì)待。

6.展望及存在問(wèn)題

皮內(nèi)注射治療PHN作為一種簡(jiǎn)單安全有效的方法，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但尚有許多未知領(lǐng)域等待進(jìn)一步驗(yàn)證及研究，首先仍缺乏大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。其次，皮內(nèi)注射的具體機(jī)制仍不明確，需進(jìn)一步深入研究，得出更加科學(xué)合理的解釋?zhuān)瑥亩笇?dǎo)臨床治療。最后，由于PHN發(fā)病后復(fù)雜的病理生理機(jī)制，單純皮內(nèi)注藥仍無(wú)法徹底治愈部分頑固性病人，故未來(lái)研究的方向可能是如何將皮內(nèi)注射與其他各種治療技術(shù)相聯(lián)合，以最大程度地減輕PHN病人的痛苦。