肺結(jié)核合并糖尿病耐藥機制及其與血糖水平關(guān)系

王彩琳 李元軍 韓笑 李春瑜

1 肺結(jié)核與糖尿病的相互關(guān)系

肺結(jié)核合并糖尿病患者是指同時罹患有肺結(jié)核病與糖尿病2種疾病的人群。近些年來很多證據(jù)表明糖尿病是患肺結(jié)核病的重要危險因素之一。糖尿病患者感染結(jié)核的可能性是正常人群3～4倍[1]。近些年來，雖然肺結(jié)核發(fā)病率出現(xiàn)逐漸減少的趨勢，但結(jié)核合并糖尿病患者的比例卻在逐漸增加[2]。每10個肺結(jié)核患者中大約有1～2個人合并糖尿病[3]。有研究表明：糖尿病不僅增加了結(jié)核病的患病風險，而且影響了抗結(jié)核藥物的治療效果，很大程度上增加了治療的失敗率與復發(fā)率[4]，導致病程進展快、治療周期延長、不良反應增加、耐藥率升高。既加重了患者的病情與醫(yī)療費用，也提高了醫(yī)生的治療難度與社會醫(yī)療負擔。因此針對該患病人群中耐藥情況及其與血糖水平關(guān)系的分析有利于指導臨床用藥、選擇合適的治療方案及對預后影響進行評估。

2 肺結(jié)核合并糖尿病的發(fā)病機制

目前肺結(jié)核合并糖尿病的發(fā)病機制主要有以下幾個方面。

2.1 三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂 血糖水平較高者體內(nèi)葡萄糖、蛋白質(zhì)、三酰甘油、膽固醇、丙酮酸等水平異常升高，使患者免疫功能受損，不僅為結(jié)核桿菌提供了良好的繁殖環(huán)境，還加快其繁殖速度。

2.2 維生素A缺乏 糖尿病患者血糖水平控制不佳者普遍存在維生素A缺乏，而維生素A對免疫系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用，可保護機體不受過氧化物的損傷，其缺乏將加重免疫異常，且將導致呼吸道黏膜和免疫系統(tǒng)損害，增加細菌感染的機會[5]。

2.3 瘦素 糖尿病患者中，細胞因子瘦素調(diào)節(jié)食欲功能失調(diào)，使血糖水平控制不佳，加重糖尿病進程，而我國學者[6]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者瘦素也處于低水平狀態(tài)，可見瘦素在結(jié)核病及糖尿病之間存在一定的相關(guān)性。

2.4 氧化應激 肺結(jié)核患者體內(nèi)氧化應激呈病理性加重狀態(tài)，活性氧自由基的增多可導致胰島素抵抗，另外血糖水平增高可促進氧化應激影響胰島素的分泌及作用，加速糖尿病的進程[7]。

2.5 轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β，TGFβ) 它是一種具有免疫抑制作用的負調(diào)控因子，在肺結(jié)核或者糖尿病患者體內(nèi)其水平都明顯升高，它通過自殺相關(guān)因子/自殺相關(guān)因子配體(Fas/Fas L)系統(tǒng)介導大量T細胞丟失，抑制免疫，增加宿主對結(jié)核桿菌的易感性[8]。

2.6 抗結(jié)核藥物的影響 利福平、吡嗪酰胺等抗癆藥物在治療過程中會造成一定程度肝腎功能的損害，從而影響糖代謝，使血糖水平難以控制；另一方面，長期糖尿病可引起肝腎損害等并發(fā)癥，影響抗結(jié)核藥物的使用劑量及療程，對結(jié)核病的治療造成了一定困擾。

3 結(jié)核分枝桿菌的耐藥機制

結(jié)核分枝桿菌的耐藥性不能利用質(zhì)粒的介導作用從其他細菌得到，只能由染色體的介導作用獲得耐藥，目前研究大多是針對于藥物的作用靶位和相關(guān)基因突變[9]。其耐藥機制主要為以下幾點。

3.1 內(nèi)在耐藥性 即細胞壁通透性障礙的情況下藥物無法快速進入細胞壁間隙，產(chǎn)生了分枝桿菌內(nèi)在性耐藥。

3.2 獲得性耐藥 主要是由于基因突變所致，基因突變導致抗生素靶位產(chǎn)生變異使藥物在細胞內(nèi)處于失活狀態(tài)。①異煙肼耐藥性的原因主要包括katG基因的插入、缺失以及點突變[10]。也有研究表明[11]，kasA和ndh等出現(xiàn)的基因變化和異煙肼耐藥有著密切的聯(lián)系。②利福平的耐藥與rpob基因突變相關(guān)。③乙胺丁醇的耐藥與阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶編碼基因的操縱子embA、embB和embC突變相關(guān)。④氨基糖苷類藥物：rrs基因和rpsl基因之間產(chǎn)生突變對鏈霉素產(chǎn)生耐藥。而對紫霉素和卷曲霉素耐藥的原因主要是tlyA基因[12]。⑤DncA基因突變會導致吡嗪酰胺耐藥。⑥thyA基因突變也可使對氨基水楊酸鈉發(fā)生耐藥。⑦編碼細菌DNA螺旋酶gyrA基因出現(xiàn)突變，會導致氟喹諾酮類藥物的耐藥[13]。

3.3 結(jié)核分枝桿菌外排泵的表達 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌可以產(chǎn)生藥物主動外排泵表達的現(xiàn)象，可以泵出細胞內(nèi)所含藥物導致細胞內(nèi)部藥物濃度降低，無法對分枝桿菌的生長產(chǎn)生有效的抑制，進而產(chǎn)生抗菌藥物的耐受性[11]。

4 肺結(jié)核合并糖尿病耐藥率增加的因素

有研究表明血糖水平較高者糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，為結(jié)核分枝桿菌提供了良好的生長環(huán)境，加快結(jié)核分枝桿菌繁殖速度，菌群不斷增大，變異速度加快，最終導致耐藥基因突變，耐藥菌的出現(xiàn)[14]。有報道稱[15]空腹血糖大于12 mmol/L的患者巨噬細胞吞噬功能較空腹血糖小于12 mmol/L的患者顯著降低，且糖尿病本身具有免疫功能的損害，其潛在的機制可能與控制高血糖有關(guān)，這可能使耐藥菌株得以生長。此外，復治肺結(jié)核合并糖尿病患者病史長，療程長，不良反應易導致多臟器病變，因此限制某些抗結(jié)核藥物的正?；蛘呃^續(xù)使用，影響了治療效果，使病情遷延反復最終使得耐藥增加[16]。然而，目前關(guān)于此合并癥具體基因?qū)用婺退帣C制的研究較少。

5 肺結(jié)核合并糖尿病耐藥情況近期臨床研究

關(guān)于糖尿病合并肺結(jié)核耐藥情況，近些年來一些國內(nèi)外相關(guān)研究得出了不同的結(jié)果。例如：我國學者鄭春蘭等人[17]在初治肺結(jié)核合并糖尿病患者預后的多因素分析中得出結(jié)論：肺結(jié)核合并糖尿病和肺結(jié)核不伴有糖尿病患者組中耐藥率分別為31.3%和19.6%。孫杰蓮[18]的研究中指出：復治肺結(jié)核合并糖尿病患者抗結(jié)核藥物耐藥性較高，與鄭春蘭等人的研究結(jié)果相一致。但是魏建華等[19]研究中糖尿病合并初治菌陽肺結(jié)核患者初始耐藥占30%，初治菌陽肺結(jié)核不合并糖尿病患者初始耐藥占31.8%，兩組耐藥差異無統(tǒng)計學意義。曾海燕[20]在分析復治肺結(jié)核合并糖尿病患者抗結(jié)核藥物耐藥情況的研究中得出，肺結(jié)核合并糖尿病耐藥率為68.0%，單純肺結(jié)核耐藥率為64.0%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。我國北京學者[21]研究結(jié)果得出：在中國北京的三級醫(yī)療機構(gòu)中，有很高比例的結(jié)核病患者同時患有糖尿病，但無充足的證據(jù)表明2型糖尿病和耐藥結(jié)核病之間沒有明顯的關(guān)聯(lián)?？梢姛o論是初治還是復治肺結(jié)核，對于肺結(jié)核合并糖尿病是否更加容易耐藥，目前仍然沒有一致的結(jié)果。

6 肺結(jié)核合并糖尿病耐藥率與血糖水平的關(guān)系

結(jié)核病和糖尿病的預防和治療在全球范圍內(nèi)的所有環(huán)境中都面臨著重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，尤其是在糖尿病缺乏控制的情況下。近期關(guān)于血糖水平與耐藥的關(guān)系，大多數(shù)學者都得出了一致的結(jié)論，即血糖水平與耐藥率呈正相關(guān)。有研究[22]顯示血糖水平控制不佳(PGC)：糖化血紅蛋白(HbA1c)值為(10±2.6)%，即使對于最初的藥物敏感型結(jié)核病患者，治療完成率也較血糖水平控制良好者(OGC)：HbA1c值為(5±1.50)%降低大約85%。同時這些患者也較大比例的引起了耐藥的產(chǎn)生和二次傳播。在曾海燕[20]的研究中，當空腹血糖低于7.2 mmol/L時，實驗組耐藥率為50.0%。血糖水平范圍為7.1～14.0 mmol/L，實驗組耐藥率為64.0%。血糖高于14.0 mmol/L，實驗組耐藥率為76.0%。周治華[23]在復治肺結(jié)核合并2型糖尿病患者耐藥率的研究也得出相同的結(jié)果，當空腹血糖＜7.1 mmol/L時，患者耐藥率最低為50.00%；當空腹血糖＞14.0 mmol/L時，患者耐藥率最高為76.7%。印度學者[22]在一項大樣本研究中得出423例血糖水平控制不佳的患者中有47例(11.11%)發(fā)現(xiàn)了耐多藥結(jié)核(MDR)，而血糖控制良好組的患者均無MDR。由此可見不同血糖水平狀態(tài)下，此合并癥患者血糖水平越高，耐藥率越高。

關(guān)于肺結(jié)核合并糖尿病患者具體對哪種抗結(jié)核藥物的耐藥性高，目前相關(guān)研究較少。操敏等人[24]的研究結(jié)果是2型糖尿病合并初治肺結(jié)核患者存在較高的耐藥率，其特點以單耐藥，鏈霉素耐藥最多，且喹諾酮類藥物耐藥率也頗高，而多耐藥者較復治患者少見，乙胺丁醇耐藥者少見，其機制可能與乙胺丁醇耐藥基因發(fā)生突變的過程較為復雜有關(guān)。所以對肺結(jié)核合并糖尿病初治的患者，應盡早行抗結(jié)核藥物敏感試驗，做到早期發(fā)現(xiàn)耐藥患者、耐藥種類，早期選擇敏感性藥物，可以增加治療的成功率，節(jié)約醫(yī)療成本，降低住院率。所以在抗結(jié)核的過程中，控制血糖水平至關(guān)重要。上述文獻中[20，23]給出的空腹血糖14.0 mmol/L的水平可以作為臨床治療過程中盡量避免耐藥產(chǎn)生的參考值。更加標準的血糖控制值需要行進一步的前瞻性研究來證實。但是無論是初治還是復治結(jié)核，目前都沒有一致的研究結(jié)果表明肺結(jié)核合并糖尿病更容易發(fā)生抗結(jié)核藥耐藥。鑒于目前研究結(jié)果不一致，所以與此相關(guān)的更大樣本的臨床研究應該進一步深入開展。