腫瘤相關(guān)心臟性猝死*

劉蓓蕾 吳鋼 胡珊

隨著腫瘤治療藥物不斷研發(fā)和治療手段持續(xù)改進(jìn)，腫瘤患者生存率大幅提高，腫瘤被視為一種慢性疾病。然而患者帶瘤生存的同時(shí)心臟性猝死(SCD)發(fā)生率也隨之增加。SCD是指心臟原因的自然死亡(一般指心律失常性死亡)，但死亡的時(shí)間和方式是不可預(yù)料的，在癥狀出現(xiàn)后1 h內(nèi)突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，有或無(wú)心臟病史[1]。腫瘤患者SCD發(fā)生率明顯高于正常人群，腫瘤與SCD發(fā)生具有極其緊密的聯(lián)系。薛偉和黃鵬[2]對(duì)222例老年惡性腫瘤患者死亡原因進(jìn)行回顧性分析顯示，在死于臟器功能衰竭的患者中，死于心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)引發(fā)的SCD者 56 例，呼吸衰竭 51 例，多臟器功能衰竭者31例，腎功能衰竭 25 例，肝功能衰竭 11 例，這表明SCD已成為引起腫瘤患者死亡的主要原因之一。對(duì)于腫瘤相關(guān)SCD發(fā)病因素、發(fā)病機(jī)制以及發(fā)病過(guò)程中起到重要作用的相關(guān)靶點(diǎn)研究具有極其重要的意義。因此筆者對(duì)腫瘤與SCD的相關(guān)聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 腫瘤治療相關(guān)心血管毒副反應(yīng)

1.1QT間期延長(zhǎng)綜合征 QT間期延長(zhǎng)綜合征是指12導(dǎo)聯(lián)心電圖上QT間期延長(zhǎng)，常伴T(mén)波異常，出現(xiàn)室性心律失常尤其是尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)，繼而導(dǎo)致猝死或暈厥的心臟疾病[3]。QT間期延長(zhǎng)引起的心室顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)室顫)是發(fā)生SCD的主要原因[4]。因病人體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，藥物相互作用，基因突變或單核苷酸多態(tài)性(SNPs)以及潛在合并癥等因素均可導(dǎo)致腫瘤患者QT間期延長(zhǎng)[5]。抗腫瘤治療引起QT間期延長(zhǎng)是患者發(fā)生SCD的重要危險(xiǎn)因素，也是腫瘤病人發(fā)生心臟驟停和SCD的重要原因[6]。在一項(xiàng)評(píng)估接受蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的210例小兒惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中顯示，有9例患者出現(xiàn)心衰和心律失常(包括QT間期延長(zhǎng)綜合征、心房顫動(dòng)等)，其中有3例患者發(fā)生SCD[7]。

1.2腫瘤治療相關(guān)心衰 心衰是備受關(guān)注的腫瘤治療相關(guān)心血管毒性反應(yīng)，可增加腫瘤患者心臟驟停和SCD的發(fā)生率。Ryberg 等[8]對(duì)469例使用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行回顧性調(diào)查研究，并根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)規(guī)定的心衰標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，其中有 34例(7.2%)發(fā)生慢性心衰，在發(fā)生慢性心衰患者中有13例(38.2%)死于心衰(該死亡屬于SCD范疇)，研究還發(fā)現(xiàn)直接對(duì)患者實(shí)施胸部放射治療可增加由心衰而導(dǎo)致SCD的風(fēng)險(xiǎn)。除了腫瘤患者常規(guī)服用化療藥物之外，其他諸如緩解不適的藥物如止吐藥、抗真菌藥、喹諾酮類(lèi)抗生素、安眠藥等也可引起心肌毒性反應(yīng)，造成急性心肌舒縮功能紊亂和心衰，誘發(fā)SCD。發(fā)生SCD可能機(jī)制為：①某些化療藥物如蒽環(huán)類(lèi)在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為乙醇次級(jí)代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)不能被完全清除而集聚在心肌細(xì)胞內(nèi)，它們比藥物本身對(duì)鈣通道活化影響更大，而導(dǎo)致心肌收縮舒張功能紊亂，致心臟驟停和SCD[9]，尤其在腫瘤合并貧血、感染、電解質(zhì)紊亂的基礎(chǔ)上更易誘發(fā)。②一些環(huán)磷酰胺類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝，產(chǎn)生對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有直接損傷作用的物質(zhì)，加快毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成，使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)高濃度藥物外滲引起心肌損傷。大量富含蛋白質(zhì)的液體滲入心包腔可造成急性心包積液和心臟壓塞，發(fā)生難治性充血性心衰，導(dǎo)致 SCD。

2 腫瘤并發(fā)癥

2.1Trousseau綜合征 Trousseau綜合征是指確診腫瘤前或伴隨腫瘤確診后出現(xiàn)的各種不明原因的血栓形成事件。于1865年由Armand Trousseau首先發(fā)現(xiàn)，Sack及其同事在1977年的一項(xiàng)分析中將術(shù)語(yǔ)“Trousseau綜合征”擴(kuò)大到包括與癌癥患者相關(guān)的所有微血管病變、疣狀心內(nèi)膜炎和動(dòng)脈栓塞相關(guān)慢性彌漫性血管內(nèi)凝血病等，通常發(fā)生于粘蛋白陽(yáng)性的腫瘤患者中[10]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者在化療開(kāi)始后12個(gè)月內(nèi)靜脈血栓栓塞發(fā)生率高達(dá)8%～19%[11]。逐漸增多的靜脈血栓栓塞癥增加了在非手術(shù)腫瘤患者中肺血栓栓栓塞癥導(dǎo)致SCD發(fā)病率。曾有病例記載一名胃癌伴卵巢轉(zhuǎn)移并發(fā)Trousseau綜合征后出現(xiàn)不明原因的猝死的患者，在其死后的尸檢中發(fā)現(xiàn)有明顯的肺出血伴彌漫性血栓形成，推測(cè)其SCD原因與肺動(dòng)脈高壓誘發(fā)的急性右心衰有關(guān)[12]。Trousseau綜合征并發(fā)SCD的發(fā)生主要與大塊血栓脫落堵塞肺動(dòng)脈主干及其分支，加之神經(jīng)體液因素的作用引起肺動(dòng)脈廣泛而強(qiáng)烈痙攣，引起肺動(dòng)脈高壓，造成右心負(fù)荷極劇升高，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和心肌缺血，甚至心絞痛、暈厥和猝死。肺動(dòng)脈壓驟升幅度越大，心功能損害越嚴(yán)重，心臟射血功能喪失越多，心輸出量減低越明顯，病情進(jìn)展越快，發(fā)生SCD風(fēng)險(xiǎn)越高。

2.2腫瘤溶解綜合征 急性腫瘤溶解綜合征( acute tumor lysis syndrome , ATLS) 是惡性腫瘤病人進(jìn)行細(xì)胞毒藥物治療時(shí)，由于大量腫瘤細(xì)胞被溶解破壞而快速釋放細(xì)胞內(nèi)容物, 超出了肝臟代謝和腎臟排泄能力, 導(dǎo)致各種代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積而引起的一系列代謝紊亂綜合征，表現(xiàn)為高尿酸血癥、高鉀血癥、頑固性代謝性酸中毒、急性腎功能不全等[13]。許多常規(guī)劑量的腫瘤治療藥物即可誘發(fā)該癥。ATLS是腫瘤治療過(guò)程中的危急重癥，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療即可引發(fā)SCD。在一項(xiàng)對(duì)急性髓系白血病患者的觀察性研究中，772例患者中有130例(17%)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，其中有2%患者因ATLS導(dǎo)致SCD[14]。ATLS引發(fā)心臟驟停的機(jī)制是：①大量腫瘤細(xì)胞溶解破壞,核酸釋放，使血液中核苷酸驟增, 嘌呤分解代謝產(chǎn)物尿酸在血液中顯著增高，以及腫瘤化學(xué)治療后細(xì)胞迅速溶解使細(xì)胞內(nèi)鉀離子釋放至血液中等都可導(dǎo)致高鉀血癥。K+的異常增高可影響心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，使心室傳導(dǎo)速度減慢，發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯、室性期前收縮、室顫等一系列惡性心律失常和心臟、神經(jīng)-肌肉損壞等引發(fā)SCD。②腫瘤細(xì)胞大量溶解,無(wú)機(jī)磷釋放至血產(chǎn)生高磷血癥, 血磷增高導(dǎo)致血鈣降低，血鈣過(guò)低可導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉興奮性異常，發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯、早搏、QT間期延長(zhǎng)等導(dǎo)致心臟驟停。

2.3腫瘤致機(jī)體電解質(zhì)紊亂 因腫瘤類(lèi)型不同或飲食、腹瀉、嘔吐等原因腫瘤病人很容易出現(xiàn)低鉀血癥、高血鉀癥、低鈣血癥，低鎂血癥等電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂使心臟離子通道功能異?；騽?dòng)作電位形成受損，產(chǎn)生心電傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、QT延長(zhǎng)綜合征、預(yù)激綜合征等發(fā)生SCD[15]。早期一項(xiàng)研究[16]調(diào)查了118例癌癥化療患者，化療338周期期間有31例出現(xiàn)了低鉀血癥，發(fā)生率 26. 27%，經(jīng)證實(shí)在隨訪(fǎng)中有3例死于低鉀血癥引起的SCD。

3 心臟腫瘤

3.1心臟原發(fā)腫瘤 原發(fā)性心臟腫瘤的發(fā)病非常低，但也是引發(fā)腫瘤患者發(fā)生SCD的原因之一。國(guó)外一項(xiàng)研究[17]調(diào)查了1994～2012年間的1 600多例SCD患者的心臟， 發(fā)現(xiàn)11例良性心臟腫瘤相關(guān)病例，其中4例為房室結(jié)囊腫，3例脂肪瘤，2例橫紋肌瘤，1例血管瘤，1例粘液瘤。原發(fā)性心臟腫瘤發(fā)生SCD主要原因是由于腫瘤的生長(zhǎng)位置、代謝分泌物等侵犯了心臟房室傳導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯以及腫瘤生長(zhǎng)體積過(guò)大，腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)行為等引起的心衰、心臟壓塞、瓣膜功能不全等導(dǎo)致心臟舒縮功能紊亂和心臟射血減少，引起血壓降低，冠狀血管供血不足，心肌缺血壞死，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生暈厥和SCD[18]。早在1953年，Modi 等[19]對(duì)1950～2008年期間伴有不明原因體重減輕、心動(dòng)過(guò)速、中度呼吸窘迫、頸內(nèi)靜脈擴(kuò)張明顯、舒張?jiān)缙谛呐K雜音(腫瘤痰)、暈厥等癥狀和體征的患者進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，發(fā)現(xiàn)有17例患者患有心臟粘液瘤且并發(fā)猝死，由此發(fā)現(xiàn)了SCD與心臟粘液瘤之間的相關(guān)性。粘液瘤瘤栓可以栓塞冠狀動(dòng)脈引起心肌供血不足，發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征和房室傳導(dǎo)阻滯，引發(fā)SCD ；其他心臟腫瘤諸如心臟脂肪瘤等也可引起SCD,脂肪瘤可以生長(zhǎng)在心臟的任何部位，包括心包膜、心外膜、心內(nèi)膜或房間隔。雖為良性腫瘤且組織學(xué)類(lèi)型與身體其他部位的脂肪瘤并無(wú)不同，但生長(zhǎng)在心臟中的脂肪瘤在心肌組織中呈侵潤(rùn)性生長(zhǎng)，并干擾正常心肌的生理功能，尤其是當(dāng)脂肪組織侵入房室交界區(qū)時(shí)就會(huì)使心臟發(fā)生嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯而引發(fā)SCD。

3.2轉(zhuǎn)移性心臟腫瘤 繼發(fā)性心臟腫瘤的發(fā)生率在1.6%～20.6%之間[20]，但由于臨床癥狀隱匿，且常被身體其他部位腫瘤的原發(fā)癥狀掩蓋，所以臨床檢出率很低[21]。常見(jiàn)可以發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移的腫瘤包括胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、食道癌、淋巴瘤、白血病等[22]。非心臟腫瘤可通過(guò)淋巴、血行轉(zhuǎn)移，局部擴(kuò)散等傳播至心臟[23]，腫瘤轉(zhuǎn)移到心臟后會(huì)發(fā)生和心臟原發(fā)性腫瘤相似的情況而導(dǎo)致SCD。在一項(xiàng)為期十年(1976～1985年)的國(guó)家癌癥中心醫(yī)院的調(diào)查研究中顯示，在2 649例惡性腫瘤尸體解剖中有407例繼發(fā)性心臟腫瘤，其中78例發(fā)生在心包，329例累積心臟本身， 31例直接死于心衰[24]；惡性腫瘤也是心包積液和心包壓塞最常見(jiàn)的原因[25],其中肺癌是心包積液最常見(jiàn)的原因[26]。某研究回顧性分析1990 ～2011年某大型教學(xué)醫(yī)院共129例患有惡性腫瘤伴心包積液的患者，其中有38名患者死于 惡性心包積液引起的心臟壓塞。由此可見(jiàn)腫瘤引起的心包積液也可導(dǎo)致患者發(fā)生SCD[27]。

4 小結(jié)

腫瘤及心血管疾病在人群中發(fā)病率極高，而腫瘤又進(jìn)一步導(dǎo)致心血管功能的紊亂，形成正反饋，加重機(jī)體正常生理機(jī)能的失衡，對(duì)于腫瘤患者的生活質(zhì)量及存活時(shí)間造成了極大的不良影響。更值得注意的是，關(guān)于腫瘤導(dǎo)致SCD發(fā)病的具體原因機(jī)制現(xiàn)尚沒(méi)有完全明確，相關(guān)調(diào)控靶點(diǎn)仍有待研究。因此，加強(qiáng)對(duì)于腫瘤相關(guān)SCD的具體原因及機(jī)制，研究相關(guān)防控措施，對(duì)于降低腫瘤患者SCD的發(fā)病率具有極其重要的意義。

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