干預心臟外在神經(jīng)對心房顫動的影響

王友成 趙慶彥

近年來研究發(fā)現(xiàn)，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)的相互作用是心房顫動(簡稱房顫)發(fā)生和維持的重要因素之一。大量研究表明，干預與心臟有直接聯(lián)系的頸迷走神經(jīng)干、星狀神經(jīng)節(jié)(SG)或與心臟間接聯(lián)系的脊神經(jīng)、頸動脈竇壓力感受器、腎交感神經(jīng)和正中神經(jīng)均與房顫的發(fā)生有密切關系。筆者就干預心臟外在神經(jīng)對房顫影響的研究進展作一綜述。

1 頸迷走神經(jīng)與房顫

大量研究提示迷走神經(jīng)在房顫發(fā)生中的重要性。過去的研究已經(jīng)證實，迷走神經(jīng)刺激(VNS)可誘導房顫的發(fā)生[1]，而去心房的迷走神經(jīng)或阻斷迷走神經(jīng)可降低或抑制房顫的發(fā)生[2]。迷走神經(jīng)對心房的影響主要是通過其末梢釋放乙酰膽堿(ACh)與心肌細胞膜上的膽堿能M2受體結合，激活ACh鉀通道電流(IkACh)，促進K+外流，從而導致動作電位時程(APD)和心房有效不應期(AERP)縮短，有效不應期離散度(dERP)增大[3]。筆者所在中心通過觀察犬的膽堿能M2受體和IkACh在心房及其相鄰大靜脈的分布情況，發(fā)現(xiàn)M2受體蛋白和IkACh在心房肌的分布是不均一的，心耳的分布明顯高于其他部位，而這種不均一分布可能是VNS誘發(fā)折返和房顫的分子基礎[4]。

有學者認為，VNS是一把“雙刃劍”[5]。筆者所在中心前期研究發(fā)現(xiàn)高強度VNS可明顯誘發(fā)房顫的發(fā)生[6-7]，后來又發(fā)現(xiàn)低頻率刺激迷走神經(jīng)可抑制房顫的發(fā)生[8]。近年來許多研究表明，低強度VNS(LL-VNS)不僅不會增加房顫的發(fā)生率，反而可以抑制房顫的發(fā)生。若將能引起竇性心率下降或房室傳導阻滯的最低刺激電壓定義為閾值電壓，低強度刺激則通常定義為閾值的50%。Li等[9]最初通過動物實驗觀察到，雙側(cè)LL-VNS可以抑制起源于心房或肺靜脈的局灶性房顫；同時，這種抑制效應與雙側(cè)迷走神經(jīng)干是否離斷無明顯相關，說明刺激迷走神經(jīng)對房顫的抑制可能主要通過其傳出纖維實現(xiàn)的。

隨后，Sheng等[10]對LL-VNS抑制房顫的發(fā)生機制作了進一步研究。他們將33條雄性犬分為4組，實驗組1接受6 h 的心房快速起搏，從第4 h起同時進行雙側(cè)LL-VNS；實驗組2同時接受6 h 心房快速起搏和雙側(cè)LL-VNS；實驗組3接受3 h的LL-VNS，在基線和3 h 末將濃度為10 mmol /L ACh注入心房的右前神經(jīng)叢以誘發(fā)持續(xù)性房顫；實驗組4基本步驟同組3，但在基線和每小時末將濃度為10 mmol /L ACh滴在右心耳表面誘發(fā)持續(xù)性房顫。實驗組1 和2 均在基線和每小時末測量有效不應期(ERP)和房顫誘發(fā)窗口(WOV)，實驗組3和4均測量房顫持續(xù)時間和房顫周長。結果顯示，實驗組1在心房快速起搏的前3 h內(nèi)測量位點ERP進行性縮短、WOV逐漸增大，而在6 h末恢復至基線水平；實驗組2各處ERP和WOV始終無明顯變化；實驗組3和組4在3 h刺激后房顫持續(xù)時間和房顫周長同基線均下降。該研究表明雙側(cè)LL-VNS可抑制或逆轉(zhuǎn)心房快速起搏引起的心房電重構，同時可抑制膽堿能過度激活所誘發(fā)的房顫。

Sha等[11]采用單側(cè)LL-VNS并測定左、右心房，左上、左下、右上、右下肺靜脈的房顫閾值，同時記錄心臟神經(jīng)節(jié)叢(GP)神經(jīng)元活性，發(fā)現(xiàn)3 h后心房及肺靜脈各個測定位點房顫閾值均升高，且GP活動頻率和振幅明顯降低。Yu等[12]通過動物實驗也得到相同的結論，單側(cè)LL-VNS不僅可以抑制GP神經(jīng)元活性，而且可以逆轉(zhuǎn)心臟內(nèi)在自主神經(jīng)過度激活所導致的心房電重構。Gao等[13]通過構建兔的睡眠呼吸暫停模型，觀察低強度刺激下心房ERP的變化和房顫發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)刺激2 h后LL-VNS組ERP較對照組明顯升高，且在此期間房顫持續(xù)時間逐漸縮短，2 h后房顫幾乎不能被誘發(fā)。

最近，Yu等[14]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，采用低強度耳緣迷走神經(jīng)刺激可有效逆轉(zhuǎn)心房電重構并降低房顫誘發(fā)率，且該效應在雙側(cè)頸迷走神經(jīng)離斷后消失。之后Stavrakis等[15]將該方法用于臨床研究，證實了低強度耳緣迷走神經(jīng)刺激可作為一種非侵入性手段治療陣發(fā)性房顫患者。

因此，有學者提出VNS對房顫的影響呈強度依賴性[16]。高強度刺激誘發(fā)房顫的發(fā)生，而低強度刺激能有效抑制心房重構，反而可作為一種預防和治療房顫的有效手段。

2 脊神經(jīng)與房顫

Cardinal等[17]首先針對脊神經(jīng)刺激(SCS)對房顫的影響作了研究。他們通過刺激縱膈神經(jīng)建立犬的房顫模型，并記錄雙側(cè)心外膜191處位點的電活動。結果顯示，行 SCS 后產(chǎn)生房性心動過速(簡稱房速)/房顫的區(qū)域減少60%；在雙側(cè)SG切除后，SCS則不能明顯減少房速/房顫的發(fā)生。

隨后，Gibbons等[18]對SCS抑制房顫的機制作了進一步研究。他們同樣采用刺激縱膈神經(jīng)建立犬的房顫模型，在行SCS和注射神經(jīng)節(jié)阻斷劑前后分別記錄右側(cè)心房神經(jīng)節(jié)叢(RAGP)電活動，并觀察房顫的誘發(fā)情況。發(fā)現(xiàn)縱膈神經(jīng)刺激導致RAGP活性相對基線增高了4倍，而行SCS后RAGP活性降低43%；另外，干預前縱膈神經(jīng)上可誘發(fā)房顫的刺激位點占78%，行SCS和注射神經(jīng)節(jié)阻斷劑后可誘發(fā)位點分別將至33%和7%。Yu等[19]在動物實驗中也觀察到類似的結果。他們發(fā)現(xiàn)行1 h SCS后各個測定位點的房顫閾值均明顯升高，且右前神經(jīng)節(jié)叢(ARGP)活動頻率和振幅明顯降低，左上神經(jīng)節(jié)叢(SLGP)刺激降低竇性心率的功能也被抑制。以上研究表明SCS可抑制心臟內(nèi)在神經(jīng)活性。

最近，筆者所在中心發(fā)現(xiàn)單純VNS或星狀神經(jīng)節(jié)刺激(SGS)均可導致心房ERP降低、dERP增大，促進房顫發(fā)生；當VNS合并SCS時，心房ERP較單純VNS進一步降低，房顫誘發(fā)率也進一步增加；而當SGS合并SCS時，心房ERP反而較單純SGS升高，房顫誘發(fā)率也相應減低，且該效應在脊神經(jīng)阻斷后消失。另外，我們分別在基線和SCS后記錄迷走神經(jīng)、SG以及SLGP活性，發(fā)現(xiàn)SCS后迷走神經(jīng)活性較基線水平顯著上升，而SG和SLGP活性明顯降低[20]。因此我們認為脊神經(jīng)可調(diào)節(jié)心臟外在和內(nèi)在神經(jīng)的活性，對于SGS誘發(fā)的房顫有抑制作用，而對于VNS誘發(fā)的房顫有促進作用。Wang等[21]在研究中再次證實SCS可通過降低心房RGP和SG活性從而抑制自主神經(jīng)重構，并提出調(diào)控c-fos、神經(jīng)生長因子和小電導鈣激活鉀通道的表達可能是其抑制神經(jīng)重構的潛在機制。

除對急性房顫的影響外，Bernstein等[22]通過長期起搏建立犬的慢性房顫模型來觀察SCS對持續(xù)性房顫的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與非SCS組相比，早期行SCS組房顫負荷和誘發(fā)率均明顯降低，而晚期行SCS組與非SCS組之間無明顯差異。同時，研究者利用免疫組化技術觀察心房重構情況，發(fā)現(xiàn)SCS組早期和晚期生長相關蛋白43 和酪氨酸羥化酶表達均明顯增加，而ACh的表達無明顯變化。研究表明SCS對持續(xù)性房顫也能發(fā)揮抑制作用，這種保護效應可能是通過交感神經(jīng)介導、延長心房ERP而實現(xiàn)。

3 頸動脈竇壓力感受器與房顫

Linz等[23]首先通過動物實驗探究頸動脈竇刺激(CBS)對心房電生理的影響，發(fā)現(xiàn)高強度CBS雖可引起血壓和心率的降低，但也會導致心房ERP縮短及房顫誘發(fā)增加。隨后，Dai等[24]通過建立兔的房顫模型，采用低強度頸動脈竇刺激(LL-CBS)觀察其對心房電生理的影響。結果顯示，與對照組相比，LL-CBS組左房ERP和單向APD均明顯延長；同時，心率變異性中的高頻部分增多，低頻部分減少，反映LL-CBS增強副交感神經(jīng)活性并抑制交感神經(jīng)活性。

Liao等[25]通過觀察LL-CBS對犬房顫的影響，首次證實LL-CBS可明顯降低房顫的誘發(fā)率。研究者在刺激前后分別檢測ARGP活性和SLGP功能，發(fā)現(xiàn)刺激后ARGP神經(jīng)活性明顯降低，SLGP降低竇性心率的功能亦減弱。

Dai等[26]針對LL-CBS抑制房顫的機制又作了進一步研究。他們分別利用心房快速起搏和ACh注射構建犬的房顫模型，觀察LL-CBS對心房快速起搏時電重構的影響。結果顯示，與對照組相比，LL-CBS組ERP明顯升高，ERP離散度和WOV均明顯降低。研究者又利用電極記錄左側(cè)SG神經(jīng)活性，發(fā)現(xiàn)刺激后SG活性明顯受抑，心率變異性測量中反映交感神經(jīng)強張力的低頻部分亦減少，且血漿去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ濃度明顯下降。

可見，LL-CBS有著良好的抗房顫效應，且這種效應可能與其抑制心臟內(nèi)在神經(jīng)以及心臟外在神經(jīng)中的交感成分相關。

4 SG與房顫

SG是交感神經(jīng)支配心臟的重要神經(jīng)通路，交感神經(jīng)節(jié)前纖維在此換元后發(fā)出心下神經(jīng)支加入心臟神經(jīng)叢，影響心臟竇房結、房室結、心房和心室的功能。SG在功能上屬于交感神經(jīng)節(jié)，且早期研究顯示，左側(cè)SG的功能較右側(cè)占優(yōu)勢[27]。之前有學者在針對胸部靜脈能否成為異位起搏點的研究中發(fā)現(xiàn)[28]，SG刺激可升高去甲腎上腺素濃度并引起竇性心動過速和房性心動過速，破壞犬的竇房結后，SG刺激則引起異位興奮，這些異搏電位來源于肺靜脈、右房、左房和Marshall韌帶。隨后，該學者在研究自主神經(jīng)與房顫之間的關系時發(fā)現(xiàn)，冷凍消融左右側(cè)SG和左側(cè)迷走神經(jīng)心臟支可完全抑制陣發(fā)性房顫和房性心動過速的發(fā)生，雖不能阻止持續(xù)性房顫，但也能延緩其進展[29]。

Ogawa等[30]通過右室快速起搏建立犬的心力衰竭模型，研究雙側(cè)SG消融對心力衰竭后房性心律失常的影響。結果顯示，消融組無陣發(fā)性房顫和房性心動過速的發(fā)生；與對照組相比，大于3 s的竇性停搏也顯著減少。另一項犬的實驗中，Zhou等[31]將心房快速起搏作為對照組，研究SG對房顫及心房電生理的影響。他們發(fā)現(xiàn)左側(cè)或右側(cè)SG刺激可顯著增加房顫誘發(fā)率，但兩側(cè)SG對房顫誘發(fā)和心房電生理的影響是非對稱的，右側(cè)刺激主要導致右房ERP縮短、dERP增大、房顫誘發(fā)率增加，而左側(cè)刺激主要導致左房和左側(cè)肺靜脈ERP縮短、dERP增大、房顫誘發(fā)率增加。然而，這些變化均可被SG離斷所逆轉(zhuǎn)。

最近一項包含36例陣發(fā)性房顫患者的臨床研究中[32]，研究者利用SG局部注射利多卡因來達到藥物性阻滯的效果，發(fā)現(xiàn)阻滯后房顫發(fā)生率明顯降低，且左右側(cè)SG阻滯對左右兩側(cè)心房具有相同的作用。

5 腎去交感神經(jīng)(RDN)與房顫

Zhao等[33]于2012年報道，經(jīng)導管消融犬的腎交感神經(jīng)可降低房顫的誘發(fā)并減少房顫持續(xù)時間，提出該效應可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性降低有關。

隨后一項臨床研究中，Pokushalov等[34]對27例有癥狀房顫合并頑固性高血壓患者實施RDN和/或環(huán)肺靜脈消融。他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合實施兩種手術的患者平均收縮壓和舒張壓均明顯降低，而單獨實施肺靜脈消融的患者血壓無明顯改善；一年隨訪后，聯(lián)合手術的患者房顫無復發(fā)率可達到69%，而單獨肺靜脈消融患者無復發(fā)率僅29%。另一項報告[35]指出，即使不聯(lián)合環(huán)肺靜脈消融，單獨的RDN也能有效降低血壓并減少藥物抵抗性陣發(fā)性房顫的發(fā)作。然而，由于高血壓本身為房顫的高危因素，加上前期很多研究對象均為房顫合并高血壓的患者，RDN抑制房顫的機制是否依賴于血壓的改善需進一步闡明。

近期，一系列研究顯示RDN抗心律失常的作用可能并不依賴血壓的控制。Hou等[36]通過心房快速起搏構建犬的房顫模型，并利用SG刺激實現(xiàn)交感神經(jīng)高張力。研究者發(fā)現(xiàn)RDN可顯著逆轉(zhuǎn)SG刺激合并快速起搏所導致的ERP縮短、dERP增大和血漿去甲腎上腺素升高，降低房顫的誘發(fā)率。我們在利用心室快速起搏誘導犬的心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)[37]，與單純心力衰竭組相比，RDN組心房ERP明顯延長，房顫誘發(fā)率和房顫持續(xù)時間均減少，且心房纖維化程度可明顯降低。在犬的長期間斷心房起搏模型中，我們發(fā)現(xiàn)RDN可有效抑制陣發(fā)性房顫的進展[38]。

在一系列豬的呼吸睡眠暫停模型中，RDN一方面可延緩心房ERP縮短，其效應顯著強于β受體拮抗劑[39]；另一方面，RDN可抑制RAAS激活，降低房顫發(fā)生率并縮短房顫持續(xù)時間[40]。

最近，Linz等[41]采用心房連續(xù)起搏6周構建山羊的持續(xù)性房顫模型，發(fā)現(xiàn)RDN可抑制心房交感神經(jīng)生長與心房結構重構，降低房顫復雜度；RDN前后山羊的血壓并無明顯變化。以上研究均表明RDN在多種動物模型中具有抗房顫效應，該效應可能與其抑制心房結構重構和電重構、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力有關。

有學者認為，RDN與CBS對自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)是有區(qū)別的。前者的作用主要通過降低交感神經(jīng)張力以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡，并不增強副交感神經(jīng)活性；而后者除了降低交感神經(jīng)張力外，同時還增加副交感神經(jīng)活性[41]。另外，RDN不僅能降低局部組織交感神經(jīng)活性，而且抑制全身交感神經(jīng)系統(tǒng)。研究顯示只有聯(lián)合應用β受體拮抗劑和血管緊張素受體拮抗劑才能達到與RDN相同的效果[42]。

6 正中神經(jīng)與房顫

正中神經(jīng)由頸5～8與胸1神經(jīng)根的纖維構成，其分布于上肢前臂和手的皮膚和肌肉。早期研究顯示，正中神級刺激(MNS)具有交感抑制效應，從而降低心臟交感沖動和室性心動過速的風險[43]。最近，我們通過心房快速起搏建立犬的房顫模型，探究MNS對房顫的影響及其機制[44]。我們將24條雜種犬分成四組，分別為假手術組、MNS1組、MNS2組(MNS+α7n ACh受體阻斷劑)和對照組，隨后進行3 h心房快速起搏，并在基線水平和每小時末行心房ERP和炎性因子檢測。結果顯示，與假手術組和MNS2組相比，MNS1組心房ERP和房顫誘發(fā)率在起搏前后均無明顯變化，且心房組織中腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平顯著降低。該研究首次證實了MNS可抑制房顫和心房電重構，該效應可能是跟膽堿能抗炎通路有關。

7 結語

心臟外在神經(jīng)在房顫的發(fā)生、發(fā)展及維持中發(fā)揮了重要作用。通過不同的手段對心臟外在神經(jīng)進行干預，可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡、抑制炎性因子的分泌、抑制心房肌結構重構和電重構，從而降低房顫的易損性。然而，干預自主神經(jīng)對房顫影響的機制尚未完全闡明。隨著研究的不斷深入，干預心臟外在神經(jīng)可能為臨床上房顫患者的治療提供新的思路和方法。

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