心臟再同步化起搏除顫器超反應(yīng)更換時的選擇

羅曉佳 胡瑩 胡詠梅

起搏器的手術(shù)操作對于介入醫(yī)師來說很簡單，然而對于已經(jīng)植入心臟再同步化起搏除顫器(CRT-D)的心力衰竭(簡稱心衰)患者，電池耗竭計劃更換時，就不僅僅是一個簡單的手術(shù)操作了。臨床醫(yī)師需要再次對患者的臨床狀態(tài)進行詳細(xì)評估，這類患者的更換是維持原樣，還是選擇降級是存在很多分歧的，我們?nèi)鄙傩呐K再同步化起搏器(CRT-P)與CRT-D的臨床對照研究數(shù)據(jù)，指南也沒有明確的推薦。因此，是否降級，這需要考慮多方面因素，如患者的年齡，合并疾病，預(yù)期生存率，室性心律失常(VTA)的風(fēng)險，經(jīng)濟狀況以及患者個人的意愿等等。

1 CRT術(shù)后超反應(yīng)者更換時是否應(yīng)降級處理

1.1 超反應(yīng)的定義 目前將心臟再同步化治療(CRT)術(shù)后有無反應(yīng)分為:無反應(yīng)、有反應(yīng)和超反應(yīng)。大約有30%～45%人群會出現(xiàn)臨床指標(biāo)和癥狀完全沒有改善，甚至進一步惡化，稱之為CRT無反應(yīng)；而將左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左室收縮末期和舒張末期容積基本恢復(fù)正?；蚪咏５娜巳悍Q之為CRT超反應(yīng)；介于兩者之間的為CRT有反應(yīng)。由于CRT超反應(yīng)并沒有一個統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)，以至于以往研究報道的CRT超反應(yīng)的比例有較大差異(9.7%～29%)[1－6]，目前比較公認(rèn)的超反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)包括:臨床指標(biāo):紐約心功能分級至少達到Ⅰ或Ⅱ級；心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo):①LVEF絕對值提高超過15%～20%或者LVEF絕對值大于0.45；②左室收縮末容積下降至少30%以上 ；③左室舒張末容積下降至少20%以上。

1.2 CRT超反應(yīng)與VTA的關(guān)系 既往研究已經(jīng)證實LVEF本身就可以預(yù)測猝死的發(fā)生，而LVEF降低又是VTA一級預(yù)防危險分層的主要內(nèi)容之一，當(dāng)患者安置CRTD后心功能明顯改善，LVEF恢復(fù)正?；蚪咏＃譄oVTA發(fā)生，也就是說已經(jīng)不在符合心源性猝死(SCD)的一級預(yù)防指征，從理論上來講不需要置入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)。這樣就會面臨一個難題，對于已經(jīng)植入CRT-D術(shù)后超反應(yīng)的患者，當(dāng)CRT-D電池耗竭時，仍然更換為CRT-D還是降級為CRT-P呢?

Sebag等[7]研究表明心衰患者置入CRT以后，大約65%的患者LVEF、左室收縮末期容積、舒張末期容積均得到改善，發(fā)病率和死亡率也顯著減少。也有研究表明CRT有反應(yīng)組，2年SCD的風(fēng)險＜3%，CRT超反應(yīng)組，SCD風(fēng)險和普通人群相當(dāng)[8－9]。清楚的了解CRT反應(yīng)程度與VTA風(fēng)險降低之間的關(guān)系，將有助于判斷是否將CRT超反應(yīng)人群的CRT-D降級為CRT-P。

Barsheshet等[10]和Shahrzad等[11]研究證實CRT超反應(yīng)患者VTA發(fā)生率明顯減少。近期的MADIT-CRT研究[12]，探討了CRT有反應(yīng)和VTA發(fā)生率減少的關(guān)系，根據(jù)LVEF將患者分為三組:LVEF≥0.50；LVEF介于0.36和0.49；LVEF≤0.35，平均隨訪2.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVEF正?；?≥0.50)且存在有利因素的患者均沒有出現(xiàn)VTA(陽性預(yù)測值，100%)。有利因素包括:女性、無心肌梗死病史(MI)，左束支傳導(dǎo)阻滯，基線LVEF＞0.30，基線左室收縮容積較低，左心房較小。研究者認(rèn)為合并這些有利特征的患者，在置入CRTD期間沒有發(fā)生VTA，可以考慮CRT-D電池耗竭時降級為CRT-P。REVERSE研究[13]是迄今為止第一項對輕度心衰患者(NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級)進行CRT的大型多中心隨機雙盲研究。508例輕度心衰患者隨機分為CRT打開組和CRT關(guān)閉組，CRT改善左室重塑的結(jié)論非常明確，但是隨訪期間未發(fā)現(xiàn)VTA發(fā)生率有顯著差異(CRT打開組18.7%vs CRT關(guān)閉組21.9%，P＝0.84)。然而對CRT打開組進行的組內(nèi)分析結(jié)果顯示:CRT超反應(yīng)組(左室舒張末容積改善大于15%)VTA發(fā)生率明顯減少(5.6%vs 16.3%；風(fēng)險比:0.31，P＝0.001)。

1.3 心室逆向重構(gòu)與VTA的關(guān)系 我們不僅會有這樣的疑問，對于置入CRT-D的患者到底左室逆向重構(gòu)到什么程度才能使VTA的發(fā)生率降到最低。Garcia-Lunar等[14]報道了196例心衰患者接受CRT-D治療后的一個回顧性分析結(jié)果，根據(jù)超聲心動圖對LVEF進行評估，來觀察VTA發(fā)生率。該研究結(jié)果顯示:CRT超反應(yīng)組(定義:12個月后超聲評估LVEF大于0.45)與CRT有反應(yīng)組(LVEF改善0.05以上)相比VTA發(fā)生減少78.2%，CRT超反應(yīng)組與CRT無反應(yīng)組相比VTA發(fā)生減少80.8%。然而LVEF完全恢復(fù)的患者SCD風(fēng)險仍然是未知的，事實上CRT超反應(yīng)所導(dǎo)致的心室重構(gòu)能否減少VTA仍然是存在爭議[14－16]。因此，在CRT出現(xiàn)超反應(yīng)之前，CRT-D對猝死的預(yù)防是必要的，但是當(dāng)CRT-D電池耗竭更換時，我們需要慎重的重新評估和考慮。

2 ICD的不恰當(dāng)放電

ICD的不恰當(dāng)治療可能加重心衰的進程，嚴(yán)重危害患者身心健康。有研究報道ICD的誤放電率為10%～20%[17]。MADIT-CRT亞組研究的另一個終點是觀察ICD的不恰當(dāng)治療。LVEF≥0.50組和LVEF介于0.36到0.50組的不恰當(dāng)治療相似；而接受CRT治療后LVEF超過0.50的患者，相對而言VTA絕對發(fā)生率是降低的，但是不恰當(dāng)放電卻一直存在的[15]。Van等[18]對142例植入CRT-D的患者進行了一個回顧性、單中心研究，將≥0.35定義為有反應(yīng)組；EF＜0.35定義為無反應(yīng)組，結(jié)果顯示:①CRT無反應(yīng)組恰當(dāng)放電為17%，有反應(yīng)組恰當(dāng)放電為0；②然而兩組的不恰當(dāng)放電是相似的(7%～9%)，也就是說CRT有反應(yīng)對恰當(dāng)治療需求0，但不恰當(dāng)治療持續(xù)存在。而且安置ICD以后，電極出現(xiàn)異常狀況的比例也是隨時間的進展逐漸升高，有研究顯示ICD電極10年后出現(xiàn)問題的比例高達20%[19]。因此，ICD的不恰當(dāng)治療一直存在，導(dǎo)線的故障也不容忽視。

3 CRT-D的經(jīng)濟成本與效益

患者安置CRT-D多年以后，已經(jīng)有了深刻的體會和經(jīng)驗，當(dāng)評估未來的方案選擇時也要尊重患者自身意愿，當(dāng)然還有考慮經(jīng)濟狀況。我們都知道CRT-D壽命比較短暫，但價格確實比較高昂。目前我們使用的CRT-D的價格基本上是CRT-P的2～3倍[20－21]。一項來自比利時的成本效益分析認(rèn)為雖然在長期生存率方面CRT-D相比CRT-P更有優(yōu)勢，但就其3倍高的價格而言，CRT-D在臨床上的獲益就顯得格外微弱了[22]。CeRtiTuDe[23]是一項多中心、前瞻性隊列研究，共納入1 705例植入CRT患者(CRT-P 535例；CRT-D 1 170例)，該研究在真實世界中評估患者特征，并分析CRT-P的患者置入ICD后的獲益增加程度。研究結(jié)果顯示:①CRT-P組粗死亡率為CRT-D組的2倍；②全因死亡分析顯示，CRT-P組死亡率過高與非心源性猝死(心衰與非心血管事件)增加有關(guān)；③CRT-P與CRT-D組猝死發(fā)生率無差異。該研究得出結(jié)論:臨床實踐中選擇CRT-P治療的患者無法從除顫器治療獲益，因此醫(yī)生應(yīng)減少CRT-D的使用，以減少治療成本及相關(guān)并發(fā)癥。CRT-D的成本效益似乎并不突出。然而既往一項關(guān)于收縮性心衰患者中使用不同心臟植入裝置的成本效益分析研究中，CRT-D在大部分適應(yīng)人群中又顯示了較好的成本效益[24]。經(jīng)濟成本效益是我們當(dāng)下必須考慮的一個重要因素，尤其是在中國目前的經(jīng)濟狀況下，需要將有限資源合理的利用，避免不必要的國家財政負(fù)擔(dān)。

4 如何作出選擇

確定最有可能從CRT-D中獲益的患者是至關(guān)重要的。2012年EHRA/HRS專家共識，對于CRT-D電池耗竭的患者，如果左室功能完全恢復(fù)，從未接受過放電治療的患者更換時應(yīng)該降級為CRT-P[25]。然而，由于缺乏臨床資料，也有推薦繼續(xù)使用 CRT-D，2013ACCF/HRS/AHA/ASE/HFSA/SCAI/SCCT/SCMR報告，對于CRT-D患者，LVEF大于0.50，CRT-D更換時繼續(xù)使用CRT-D是合適的(適當(dāng)使用評分7/9)，但即使降級到CRT-P可能也是合適的(適當(dāng)使用評分6/9)[26]。DANISH研究[27]是新近的一項隨機、對照、多中心試驗，評價了ICD用于非缺血性、收縮性心衰患者對死亡率的影響，研究對象是非缺血性心衰，NYHA心功能分級為Ⅱ或Ⅲ級(若計劃植入CRT，NYHA心功能分級為Ⅳ級)，研究的主要終點為全因死亡率，次級終點為心血管病死率和SCD發(fā)生率。該研究共納入1 116名患者，并以1∶1的比例隨機分配至ICD組(556名)或?qū)φ战M(常規(guī)護理，560名)研究結(jié)果表明，與常規(guī)護理組相比而言，非缺血性心衰患者植入ICD并不能降低長期的全因死亡率。亞組分析結(jié)果顯示，ICD降低全因死亡率與年齡顯著相關(guān)，＜68歲的心衰患者植入ICD獲益明顯，且這些結(jié)果與是否植入CRT無關(guān)。因此，考慮合并癥和死亡的預(yù)測因子將有助于找出從不同裝置中相對獲益的患者。至于更換時的選擇還是要個體化評估，充分考慮患者意愿。

5 展望

CARE-HF研究結(jié)果顯示CRT組較藥物組明顯降低總死亡率和非預(yù)期住院率[28]，而繼續(xù)隨訪2年的CARE-HF extension研究結(jié)果:CRT明顯降低患者猝死的風(fēng)險[29]。然而Cleland等[29]發(fā)表的薈萃分析并不支持CRT降低SCD風(fēng)險。為什么會出現(xiàn)不同的結(jié)論，這是值得我們深入思考的問題。CRT超反應(yīng)患者LVEF正?；髳盒孕穆墒СｏL(fēng)險是否完全消除?超聲評估LVEF恢復(fù)正常也意味著病理狀態(tài)就不存在了嗎[30]?比如纖維化和緩慢傳導(dǎo)。左室雖然發(fā)生逆向重構(gòu)，但是升高的充盈壓，左室持續(xù)的擴張和瓣膜形態(tài)異常都可能導(dǎo)致惡性心律失常的發(fā)生[31]。因此識別超應(yīng)答人群中那些仍然存在心臟高風(fēng)險事件，是我們需要繼續(xù)深入研究的領(lǐng)地。最后，我們還是需要CRT-D更換時的隨機對照研究，比較降級為CRT-P組和繼續(xù)使用CRT-D組的情況，這樣才能作出最好的決定來平衡有效性和成本效益，使患者獲得最大的收益。