中西藥物致肝損傷的臨床特點與診斷方法研究進(jìn)展*

景 婧 朱 云 宋雪艾 孫永強 王伽伯 肖小河1, 何婷婷 余思邈 許文濤 王麗蘋 王睿林△

1.中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院 (北京， 100853)；2.中國人民解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心；3.全軍中醫(yī)藥研究所

近年來，隨著全球藥物性肝損傷(DILI)相關(guān)報道逐年增多，其社會關(guān)注度不斷提高，藥物安全合理使用倍受重視，DILI臨床研究成為了非感染性肝病研究的熱點之一[1,2]。

中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)作為DILI的重要組成部分之一，同樣獲得了較高的關(guān)注度。中藥“肝毒性”問題成為了阻礙中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化發(fā)展的桎梏。

本文就HILI與DILI的臨床研究現(xiàn)狀作比較，從流行病學(xué)、發(fā)病機理、臨床特點及診斷方法等方面綜述如下。

1 流行病學(xué)

由于缺乏健康人群大樣本數(shù)據(jù)的流行病學(xué)研究，HILI的發(fā)病率在中草藥治療前通常無法獲取。盡管如此，在德國一項小樣本的臨床研究中，只有3人(3/944，0.3%)通過RUCAM評分的因果評估方法被判定為“HILI，可能”，且這3人的谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)均低于5ULN[3]。一項來自韓國的單中心研究顯示，1196例住院患者中5人(0.43%)被判定為HILI。HILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)特別是發(fā)病率難以獲取，主要受到基礎(chǔ)人群數(shù)據(jù)難以統(tǒng)計、醫(yī)院HILI病例數(shù)量較少及相關(guān)部門管理組織存在難度等因素影響。

相較于HILI，DILI的發(fā)病率已被多個國家調(diào)查獲取。2002年法國Nevers地區(qū)統(tǒng)計得出DILI的發(fā)病率是(13.9±2.4)/100,000人年[4]；2004年英國在臨床全科研究數(shù)據(jù)庫中統(tǒng)計得出DILI發(fā)病率為(2.4±0.4)/100,000人年[5]；2005年西班牙的Andrade等學(xué)者粗略估計發(fā)病率是(34.2±10.7)/1,000,000人年[6]；2013年冰島的一組數(shù)據(jù)顯示當(dāng)?shù)谼ILI發(fā)病率為(19.1±4.3)/100,000人年[7]。各國DILI發(fā)病率不同，考慮主要與各個國家用藥背景、DILI受關(guān)注程度、納入病例標(biāo)準(zhǔn)及因果關(guān)系評估方法等多方面缺乏統(tǒng)一性有關(guān)。盡管各國用藥背景客觀存在、無法改變，但是DILI的關(guān)注度可以再提高，其診斷方法還需要更加標(biāo)準(zhǔn)化。

2 DILI發(fā)病機制的復(fù)雜性

根據(jù)發(fā)病機制的不同，DILI可分為固有型和特異質(zhì)型[8,9]。前者發(fā)病與藥物劑量相關(guān)，用藥劑量甚至超出安全范圍；相反后者發(fā)病多不可預(yù)測，與藥物服用劑量無關(guān)，用藥劑量通常在安全范圍。這種非依賴型肝損傷在DILI中所占比例不可小窺，包括大部分HILI病例[10]。目前，特異質(zhì)型DILI的發(fā)病機理假說很多，如：藥物誘導(dǎo)細(xì)胞毒性產(chǎn)生無菌性炎癥，通過抗原遞呈細(xì)胞(APCs)和/或輔助性T細(xì)胞實現(xiàn)免疫應(yīng)答等[11]。值得注意的是，藥物致病物質(zhì)和宿主因素在DILI的作用途徑、易感人群、臨床表型和預(yù)后等發(fā)病過程中扮演了非常關(guān)鍵的角色[11]。盡管如此，由于特異質(zhì)型DILI具備發(fā)病率極低、研究對象不可復(fù)制等特點，其發(fā)病機制難以依靠動物實驗去探索和驗證，這是基礎(chǔ)研究難以深入的瓶頸，也是DILI臨床研究深入發(fā)展的優(yōu)勢。

3 臨床特點

3.1 兩類DILI的構(gòu)成比情況 不同國家的DILI臨床研究中，中草藥或西藥誘導(dǎo)肝損傷的構(gòu)成比分布存在差異，這與各個地域的文化特點和用藥習(xí)慣差異密切關(guān)聯(lián)。美國學(xué)者歷時10年，對一組899例已在DILIN注冊登記的DILI隊列進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)中藥及相關(guān)保健品(HDS)誘發(fā)肝損傷的患者比例占16.1%(145/899)[12]。日本學(xué)者通過對1676例DILI病例進(jìn)行回顧性分析，得出HILI病例占7.1%[13]。新加坡學(xué)者對一組來自當(dāng)?shù)厝夅t(yī)院的33例DILI患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)了較高的HILI構(gòu)成比例(55%)[14]。在一項單中心回顧性分析中，韓國學(xué)者得出了中草藥(43.2%)、西藥(21.6%)及傳統(tǒng)藥/保健品(35%)三大類藥物相關(guān)肝損傷的構(gòu)成比[15]。中國學(xué)者對1985例診斷DILI的住院患者進(jìn)行單中心、回顧性分析，發(fā)現(xiàn)HILI占28.4%(n=563)[1]。

不同國家的HILI構(gòu)成比差異較大，可能與以下原因有關(guān)：第一，不同國家和地區(qū)的文化差異影響了當(dāng)?shù)厝说挠盟幜?xí)慣；第二，這些研究設(shè)計類型包含了單中心研究和回顧性分析等，臨床證據(jù)等級的差異影響了結(jié)果的一致性；第三，導(dǎo)致肝損傷的藥物統(tǒng)計方法差異也影響了HILI構(gòu)成比的不同[1,16]。

3.2 兩類DILI的人口學(xué)資料比較 中藥肝損傷病例的年齡分布較化學(xué)藥引起的肝損傷差異不大。Navarro等報道的一項839例DILI前瞻性研究顯示，中藥和化學(xué)藥導(dǎo)致肝損傷患者的中位年齡是50歲[17]。吳曉寧等在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中檢索127篇記錄患者年齡的DILI文獻(xiàn)，分析出8528例患者的平均年齡為46.1歲[18]。朱云等回顧性分析了解放軍第302醫(yī)院住院治療的1985例DILI病例，比較中藥和化學(xué)藥引起的2類肝損傷患者的平均年齡發(fā)現(xiàn)無顯著性差異[1]。

中藥或化學(xué)藥相關(guān)肝損傷患者的性別差異性分布在各項研究中存在不同的結(jié)果。吳曉寧等[18]和陳一凡等[19]通過回顧性分析，顯示男性DILI或HILI的發(fā)生率高于女性。Chalasani等發(fā)現(xiàn)DILI(尤其是肝細(xì)胞型DILI)好發(fā)于女性[12,20]。個別研究推測這與部分藥物的藥動學(xué)、性激素效應(yīng)差異和免疫反應(yīng)有關(guān)[21]。

3.3 兩類DILI的不同致病藥源分布 致病藥物的不同導(dǎo)致了DILI發(fā)病機理存在差異，從而影響了DILI的分型特點、臨床特征，甚至預(yù)后。HILI作為DILI的一部分，具備相同的特質(zhì)：固有型HILI發(fā)病比例低，但實驗研究易于深入、操作性強；特異質(zhì)型HILI占據(jù)了較高的比例，但動物實驗可重復(fù)性難度大。不飽和吡咯里西啶生物堿(PAs)肝毒性物質(zhì)與藥物劑量相關(guān)，含有PAs的土三七、千里光、石蠶等中藥及保健品被貼上了肝毒性的標(biāo)簽，其病理表現(xiàn)為肝竇阻塞綜合征(HSOS)[22]。何首烏相關(guān)HILI為特異質(zhì)型肝損傷，其易感物質(zhì)經(jīng)過科學(xué)假說和實驗研究推測與順式二苯乙烯苷有關(guān)，已通過實驗研究在不斷地重復(fù)和驗證[23]。

3.4 兩類DILI分型特點比較 根據(jù)發(fā)病機制、病程、損傷的靶細(xì)胞，DILI可分為不同類型。由于不同的發(fā)病機制，DILI和HILI分為固有型和特異質(zhì)型，其中固有型由于存在劑量依賴、潛伏期短、個體差異不顯著等特點，其涉及藥物較為突出但數(shù)量少，中、西藥代表藥物的關(guān)注度高，相關(guān)研究已在開展并深入。一項單中心、大樣本、回顧性分析顯示，對乙酰氨基酚致肝損傷的例數(shù)(n=13，0.65%)較土三七(n=4，0.2%)更為多見[1]，這可能與臨床適用范圍不同、購置渠道差異等因素有關(guān)。根據(jù)病程長短，DILI或HILI分為急性和慢性肝損傷，中、西藥致肝損傷病例之間差別不大[1]。根據(jù)靶細(xì)胞和臨床生化指標(biāo)的情況，通過計算R值大小，DILI或HILI可分為肝細(xì)胞型(R≥5)、膽汁淤積型(R≤2)和混合型(2

3.5 兩類DILI臨床特征比較 無論是中藥還是西藥相關(guān)DILI，其潛伏期、臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)等臨床特征差別不大[18,25]。相比較西藥引起的肝損傷，HILI好發(fā)于女性，很少有飲酒史，其罹患率略低，發(fā)生肝細(xì)胞損傷型肝損傷的比例更高[1]。一項關(guān)于中藥與西藥導(dǎo)致急性肝衰竭比較的回顧性分析提示，中藥相關(guān)急性肝衰竭患者更易發(fā)生腎功能惡化，這可能與中藥多成分、多靶點的特點有關(guān)，中藥存在多種物質(zhì)成分，可以相互作用、相互影響，更容易發(fā)生多臟器功能衰竭[26]。

3.6 兩類DILI危險因素比較 鑒于不同種類的致病藥物存在成分、質(zhì)量及代謝等差別，中藥和西藥致DILI的影響因素存在不同的特點。除了小部分中藥有明確的肝毒性成分外，大部分被認(rèn)為是傳統(tǒng)無毒中藥，發(fā)生肝損傷的機率極低。由于中藥在生產(chǎn)加工過程中受產(chǎn)地、種植壞境、炮制等多環(huán)節(jié)因素的影響，除了關(guān)注藥物本身成分是否存在肝毒性，還需要高度警惕中藥是否存在同名異物、偽品誤用、不合理炮制、污染變質(zhì)等情況發(fā)生，這些因素均可導(dǎo)致肝損傷事件的發(fā)生[16]。除外中草藥因素的影響，HILI還可能與中藥臨床運用的不合理、患者機體免疫狀態(tài)差異及中西藥物相互作用導(dǎo)致肝毒性等影響因素有關(guān)[16]。

與HILI相反，西藥化學(xué)成分明確，藥品質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，西藥致肝損傷的危險因素更容易被監(jiān)測和研究。微觀方面，特異質(zhì)型DILI的影響因素包括了基因相關(guān)因素和非基因相關(guān)因素[25]。人白細(xì)胞抗原(HLA)基因位點和藥物代謝酶基因多態(tài)性等基因相關(guān)因素可作為發(fā)生DILI的危險因素[27]。除此以外，DILI的危險因素還與藥物的理化物質(zhì)、毒理物質(zhì)、宿主因素和壞境因素等非基因相關(guān)因素有關(guān)，包括了很多分子層面的危險因子，如：親脂性、廣泛代謝和日間大劑量等[11]。宏觀方面，飲酒(飲酒量被定義為男性30g/d、女性20g/d)可作為DILI的危險因素之一。一項來自英國的病例對照研究顯示，飲酒(平均10標(biāo)準(zhǔn)杯紅酒/周)可作為128例DILI患者潛在的危險因素(OR,2.0)。飲酒可增加部分藥物發(fā)生肝毒性的機率，如對乙酰氨基酚、氟烷及多種抗結(jié)核藥物等[28～30]。基于一些病例的有效性數(shù)據(jù)分析，年齡≥ 55歲可作為判斷DILI因果關(guān)系的評估項目之一[31]。另外，由于高雌激素濃度可降低膽汁淤積門檻，妊娠可作為膽汁淤積型或混合型DILI的危險因素，與肝細(xì)胞損傷型DILI無關(guān)[31]。

3.7 兩類DILI預(yù)后因素比較 無論中藥還是西藥導(dǎo)致的DILI患者均有著良好的結(jié)局和預(yù)后。盡管急性肝衰竭(ALF)、肝移植、死亡是病情惡化的嚴(yán)重結(jié)局，但發(fā)生機率較低。中藥或西藥導(dǎo)致肝損傷患者的總體結(jié)局優(yōu)于慢性肝臟病[32]。HILI與西藥致DILI相比，兩者在ALF、慢性化、肝移植和死亡等結(jié)局因素方面比較差異無顯著性意義[1]。但是，相較于西藥，中藥致ALF更容易誘發(fā)肝腎綜合征，考慮與致病中藥成分復(fù)雜多樣有關(guān)，容易發(fā)生多臟器功能障礙[26]。

一項來自韓國的DILI回顧性分析顯示，13.1%的患者預(yù)后較差，終末期肝病模型(MELD)評分和血紅蛋白可作為獨立預(yù)后因素[33]。基于風(fēng)險比(HR)評價，一項泰國DILI患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化、HIV感染和慢性腎臟病/老年人群(年齡≥60歲)可作為病死率的主要影響因素[34]。一項來自中國DILI患者的單中心、回顧性研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，生化指標(biāo)(ALT、TBil)、凝血功能(INR)和肝損傷類型可作為DILI的獨立預(yù)后因素[1]。一項來自美國32家醫(yī)院住院的藥物導(dǎo)致ALF或急性肝損傷臨床研究顯示，HDs膳補充劑比常規(guī)藥物引起ALF患者登記肝移植的比例更高[35]。

大約15%～20%的急性DILI患者可能發(fā)生慢性化，其進(jìn)展時間從3個月到3年不等，一般超過6個月進(jìn)展為慢性DILI[25]。部分慢性DILI患者預(yù)后差，可能與膽管消失和膽汁淤積性肝硬化有關(guān)。一項來自國內(nèi)單中心中藥與西藥致肝損傷的比較性分析提示，單一藥物致肝損傷的病例中，中藥以何首烏及其制劑致HILI的例數(shù)最多(n=66)，約16.7%的患者進(jìn)展至慢性肝損傷，而西藥以抗生素最為多見，其中阿奇霉素例數(shù)最多(n=15)，約20%的患者發(fā)生慢性化[1]。

4 兩類DILI診斷方法的比較

4.1 RUCAM評分法 迄今為止，RUCAM評分法因其簡單、方便的特點被廣泛運用于DILI及HILI的診斷，國內(nèi)外很多臨床研究通過RUCAM評分法對入組病例進(jìn)行診斷和排除[32]。RUCAM評分法可以較為清楚地判定藥物與肝損傷的因果關(guān)系，其中“非?？赡堋焙汀昂芸赡堋眱煞N判定結(jié)果預(yù)示著DILI診斷較為明確和肯定[31]。通過RUCAM評分法判定中、西藥致肝損傷的因果關(guān)系，HILI的判定結(jié)果以“非?？赡堋陛^為常見，而西藥致DILI則以“很可能”較為常見[1]。但是，RUCAM評分由于個別項目評分規(guī)定模糊，容易使運用者的理解和把握存在偏差[36]。

4.2 結(jié)構(gòu)化專家觀點程序 自美國DILIN前瞻性研究開展以來，為了尋找一個更為客觀、可靠、重復(fù)性強的DILI診斷方法，Don C.Rockey等學(xué)者提出了結(jié)構(gòu)化專家觀點程序(SEOP)：3位肝病科專家通過因果關(guān)系判定的方式對DILI病例進(jìn)行診斷，最終將各專家的診斷意見匯總并達(dá)成“共識”，得出結(jié)論性診斷[25,37]。雖然SEOP較RUCAM評分法更易達(dá)到較高的診斷一致性和相似度，但由于其操作復(fù)雜、步驟繁瑣，在全球中未得到大力推廣。

4.3 整合證據(jù)鏈判定法 由于中草藥成分多樣、炮制加工流程復(fù)雜及特異性診斷指標(biāo)不足，HILI診斷更易受臨床經(jīng)驗主觀因素影響，甚至發(fā)生誤診。因此，尋找一種適合HILI的客觀辨識方法，對診斷HILI至關(guān)重要，同時將中草藥溯源這一環(huán)節(jié)加入診斷流程中，對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展有著積極的意義。2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會發(fā)布的HILI指南首次提出“整合證據(jù)鏈”的診斷方法，即通過9條判據(jù)、3級診斷，精準(zhǔn)診斷HILI，為HILI客觀辨識提供了對策，為中藥肝損傷的逐步深入研究打下了基礎(chǔ)。相比較RUCAM評分法，整合證據(jù)鏈判定方法能夠降低HILI/DILI構(gòu)成比的假陽性病例，達(dá)到客觀辨識HILI的效果，更適用于HILI診斷[38]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，無論中藥還是西藥導(dǎo)致肝損傷在流行病學(xué)、發(fā)病機理、發(fā)病特征、預(yù)后結(jié)局及診斷方法等方面存在共同的特點。雖然DILI包括了HILI，但是由于中藥成分復(fù)雜多樣，臨床運用情況特殊，HILI在臨床中也具備自身的特點。因此，HILI的臨床研究不能照搬西藥DILI的研究模式，應(yīng)該構(gòu)建符合自身特色的個體化研究策略。

雖然DILI倍受全球關(guān)注，HILI患者的發(fā)病特征、預(yù)后等內(nèi)在因素被廣泛調(diào)查研究，但是仍存在一些尚未解決的難題：尋找診斷DILI或HILI的特異性標(biāo)志物，探索DILI或HILI的臨床病理特征，篩查特異質(zhì)DILI或HILI罹患人群的易感因素，確立DILI或HILI特效治療方案。這些難題都是值得深入思考和研究的科學(xué)問題，有待逐一解決，最終服務(wù)于臨床工作，服務(wù)于廣大患者。