不同劑量及療程的氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效比較

鄧梓丹，吳 迪，栗 丹，駱 丹

（1.南京市紅十字醫(yī)院皮膚科 江蘇 南京 210001；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 江蘇 南京 210029）

面部黃褐斑是一種常見(jiàn)的損容性皮膚病，會(huì)不同程度地影響個(gè)人的自信與社交活動(dòng)[1]。2014年3月-2015年6月，筆者采用口服氨甲環(huán)酸片聯(lián)合外用復(fù)方熊果苷軟膏治療面部黃褐斑患者72例，比較口服不同劑量及療程的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：患者均來(lái)自南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科2014年3月-2015年6月門(mén)診病例，共72例。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的18～60歲患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦及哺乳期婦女；②治療前實(shí)驗(yàn)室檢查顯示有凝血傾向及凝血功能障礙者；③并發(fā)有肝臟、心血管等疾病者，曾經(jīng)有血栓形成、腦缺血病史者；④分娩后不足半年或半年內(nèi)服用避孕藥者；⑤近3個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用其他治療黃褐斑的相關(guān)藥物或其他方法治療者；⑥治療期間終止治療或更換藥物及方法者；⑦資料不全影響療效判斷或中途退出觀察者。

1.2 方法

1.2.1 分組：按照就診順序隨機(jī)分成三組，治療A組：25例（男4例，女21例），平均年齡（39.2±2.4）歲，病程（2.6±1.8）年；治療B組：28例（男3例，女25例），平均年齡（38.6±3.8）歲，病程（2.9±0.6）年；對(duì)照組：19例（男3例，女16例），平均年齡（37.5±2.9）歲，病程（2.4±1.8）年。各組男女比例、平均年齡、臨床分型、病程、皮損嚴(yán)重度評(píng)分資料等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.2 治療方法：①治療A組：口服氨甲環(huán)酸片（妥塞敏，日本第一制藥生產(chǎn)）0.25g/次，1次/d，共6個(gè)月，外用3%復(fù)方熊果苷軟膏（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院藥劑科生產(chǎn)），每晚1次，共3個(gè)月；②治療B組：口服氨甲環(huán)酸片0.5g/次，2次/d，外用3%復(fù)方熊果苷軟膏，每晚1次，共3個(gè)月；③對(duì)照組：口服維生素C片（華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）0.2g/次，3次/d，外用3%復(fù)方熊果苷軟膏，每晚1次，共3個(gè)月。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1]：分別于各組治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后6個(gè)月由固定醫(yī)師觀察療效及不良反應(yīng)，由患者根據(jù)照片及自身感受主觀評(píng)價(jià)治療的滿意度，分非常滿意、滿意、一般、不滿意四個(gè)等級(jí)，滿意率以非常滿意+滿意計(jì)。臨床評(píng)分依據(jù)皮損面積和皮膚顏色的深淺程度：①皮損面積評(píng)分：0分：無(wú)皮損；1分：皮損面積＜2cm2；2分：皮損面積2～4cm2；3分：皮損面積＞4cm2；②皮損顏色評(píng)分：1分：淡褐色；2分：褐色；3分：深褐色。

治愈：色斑面積消退≥90%，顏色基本消退，評(píng)分法計(jì)算下降指數(shù)≥0.8；顯效：色斑面積消退60%～89%，顏色明顯變淡，評(píng)分法計(jì)算下降指數(shù)≥0.5；好轉(zhuǎn)：色斑面積消退30%～59%，顏色變淡，評(píng)分法計(jì)算下降指數(shù)≥0.3；無(wú)效：色斑面積消退＜30%，顏色變化不明顯，評(píng)分法計(jì)算下降指數(shù)≤0?？偡e分=面積評(píng)分+顏色評(píng)分。下降指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分。有效率=（基本治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0軟件，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效：治療結(jié)束時(shí)，兩治療組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后6個(gè)月，兩治療組有效率均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后6個(gè)月，治療A組有效率優(yōu)于治療B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），各組療效比較見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)：治療A組1例（4%）及治療B組1例(3.57%)患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)；治療B組1例(3.57%)患者出現(xiàn)月經(jīng)量減少，檢測(cè)凝血功能指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)B)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)及纖溶酶原活性(plasminogen ctivity，PLG)均正常。與患者溝通后均未予特殊處理，癥狀未進(jìn)一步加重，且完成治療及觀察。所有患者未發(fā)現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)。

2.3 滿意度評(píng)價(jià)：各組的滿意率具體見(jiàn)表2。兩治療組治療結(jié)束時(shí)的滿意率及治療結(jié)束后6個(gè)月的滿意率均分別明顯高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 三組黃褐斑患者治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后6個(gè)月療效比較 [例（%）]

表2 三組黃褐斑患者治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后6個(gè)月滿意度評(píng)價(jià) [例（%）]

3 討論

黃褐斑是常見(jiàn)的面部色素增加性疾病之一，其發(fā)病與內(nèi)分泌紊亂、紫外線照射、劣質(zhì)化妝品的使用及遺傳等有關(guān)，這些因素導(dǎo)致黑素細(xì)胞分泌黑素顆粒及黑素體的轉(zhuǎn)運(yùn)增加[3]。日本學(xué)者M(jìn)aeda和Tomita[4]認(rèn)為黃褐斑的本質(zhì)是皮膚的屏障破壞所致，由于皮膚表皮層的角質(zhì)層受損變薄，表皮的修復(fù)功能喪失而導(dǎo)致屏障功能受損，從而引起黑素細(xì)胞分泌黑素顆粒及黑素體的轉(zhuǎn)運(yùn)增加。因?yàn)槔野彼崦甘呛谒睾铣傻年P(guān)鍵酶,所以本病治療的主要作用靶點(diǎn)是抑制酪氨酸酶活性、抑制黑素的代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)等各個(gè)環(huán)節(jié)。由于氨甲環(huán)酸和酪氨酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上部分相似，都有一個(gè)羧基（COOH），氨甲環(huán)酸可能是通過(guò)和酪氨酸產(chǎn)生的競(jìng)爭(zhēng)，干擾了酪氨酸酶對(duì)酪氨酸代謝的催化作用，最終抑制了黑色素合成。有研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸有抑制酪氨酸酶活性的作用，氨甲環(huán)酸抑制纖溶酶主要是抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶而干擾黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的聯(lián)系，從而減少黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素。

臨床上已有氨甲環(huán)酸（0.5～1.5g/d）治療黃褐斑及氨甲環(huán)酸聯(lián)合各類(lèi)激光或者超聲導(dǎo)入治療黃褐斑的報(bào)道[7-9]，療效較為確定，但較小劑量、不同療程是否影響療效以及治療結(jié)束后的一定時(shí)間黃褐斑皮損是否恢復(fù)等相關(guān)問(wèn)題的解答較少看到研究。為此，筆者系統(tǒng)觀察口服0.25～1.0g/d氨甲環(huán)酸長(zhǎng)療程治療黃褐斑的臨床療效，比較不同劑量及療程之間的療效差別，同時(shí)筆者在治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月繼續(xù)觀察。本文臨床觀察顯示，口服氨甲環(huán)酸0.25g/d連續(xù)服用6個(gè)月的療效與口服氨甲環(huán)酸1.0g/d連續(xù)服用3個(gè)月時(shí)均有明顯療效，且兩種治療方法療效相當(dāng)；但在兩種方法治療結(jié)束后6個(gè)月前一種治療方案明顯優(yōu)于后者。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，在治療4～8周時(shí)皮損的面積和顏色發(fā)生改善。由于黃褐斑的影響因素較多，臨床上皮損常常表現(xiàn)為慢性反復(fù)發(fā)作的過(guò)程，結(jié)合筆者的觀察結(jié)果，認(rèn)為長(zhǎng)療程的方案提高治療黃褐斑的滿意度，且停止治療6個(gè)月后仍有較高的療效和滿意度。

氨甲環(huán)酸在臨床上作為一種止血藥應(yīng)用，主要通過(guò)抑制纖溶酶的活性，阻止纖維蛋白溶解達(dá)到止血效果，常規(guī)用量為1.5～3.0g/d。筆者在臨床上將有血栓形成傾向者列為禁忌，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用小劑量氨甲環(huán)酸未發(fā)現(xiàn)使血液處于高凝狀態(tài)，未發(fā)現(xiàn)促進(jìn)血栓的形成等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。本文研究證實(shí)0.25g/d或1.0g/d氨甲環(huán)酸口服均是安全的。文獻(xiàn)報(bào)道連續(xù)口服30個(gè)月，無(wú)不良反應(yīng)[10]。

由于黃褐斑發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，臨床過(guò)程表現(xiàn)為頑固性和復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，治療方法很多但尚無(wú)特效方法。筆者的研究顯示長(zhǎng)時(shí)間小劑量口服氨甲環(huán)酸可在一定程度上較好地減少黃褐斑皮損的面積及改善色素的嚴(yán)重程度，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，為臨床治療黃褐斑提供了一種安全有效的治療方法。

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