“細(xì)胞圖譜”揭開人體奧秘

李忠東

我們?nèi)梭w究竟是由什么組成的？一個生物學(xué)方面的巨型項目將會就此作出回答?？茖W(xué)家正在建立一個描繪人體各種細(xì)胞類型的全目錄——“細(xì)胞圖譜”，即描述身體功能，即通過細(xì)胞內(nèi)部的內(nèi)容來定義活細(xì)胞。圖譜工程浩大，難度不小，研究經(jīng)費(fèi)超出想象，需要全世界主要國家通力合作，而且可能至少花上5年時間才能完成。這是一個使用現(xiàn)代基因組學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)中最強(qiáng)大的工具，來單獨(dú)捕獲和端詳數(shù)百萬個細(xì)胞的計劃。為了執(zhí)行解碼人體37.2萬億細(xì)胞的任務(wù)，國際上成立了由來自美國、英國、瑞典、以色列、荷蘭和日本的科學(xué)家組成的聯(lián)合機(jī)構(gòu)。

項目的研究內(nèi)容

該項目主要包括三個方面的研究：一是在分離單獨(dú)的細(xì)胞并用微珠標(biāo)記后，使其被油滴包裹。油滴就像汽車一樣運(yùn)載著細(xì)胞，沿著被蝕刻在微小芯片上的狹窄的毛細(xì)管單向“街道”分流，最終聚集到特定的位置然后進(jìn)行裂解并逐一研究。二是使用超快、高效的測序儀來解碼在單個細(xì)胞中活化的基因。這一項研究工作花費(fèi)不多，效率也高，一位科學(xué)家可以在一天內(nèi)處理上萬個細(xì)胞。三是使用全新的標(biāo)記和染色技術(shù)，檢測每個細(xì)胞的分子特征，基于基因活動來定位各種細(xì)胞在人體器官或組織中的“郵政編碼”。

細(xì)胞圖譜項目主要由世界一流的研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)執(zhí)行，包括桑格研究所、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的布羅德研究所，以及由臉譜網(wǎng)首席執(zhí)行官馬克·扎克伯格資助的位于加利福尼亞州的一個全新的Biohub研究所。

2016年9月，扎克伯格和夫人普莉希拉·陳博士在舊金山宣布，為了資助科學(xué)家們攻克世界上最重要的疾病，他們將在未來10年內(nèi)投入30億美元（約合200億元人民幣）的巨額資金，希望后人能較少受到疾病的影響。普莉希拉·陳還倡議成立Chan Zuckerberg（CZ） Biohub，意圖達(dá)到在本世紀(jì)末所有疾病都可以實(shí)現(xiàn)預(yù)防、管理或治愈的宏偉目標(biāo)，同時捐贈6億美元（約合40億元人民幣）給予支持。

Biohub是一個獨(dú)立的生物研究中心，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)和促進(jìn)加州大學(xué)舊金山分校、加州大學(xué)伯克利分校和斯坦福大學(xué)這幾所世界頂尖研究型大學(xué)之間的科研活動。以上世界領(lǐng)先名校的生物醫(yī)學(xué)或工程創(chuàng)新領(lǐng)域的佼佼者將積極聯(lián)手其他研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家和硅谷科技界的同仁們，致力于分享研究技術(shù)、工具和想法，為全球疾病治療大格局注入新的驅(qū)動力量。

Biohub日前宣布啟動“細(xì)胞圖譜”（The Cell Atlas）的第一個國際研究項目。該項目有助于開啟研究人體健康和疾病的新“窗口”。通過掌握大量的信息，科學(xué)家可以深度了解人體機(jī)能是怎樣運(yùn)行，又是如何產(chǎn)生疾病的。

項目的創(chuàng)新技術(shù)

由于人體內(nèi)不同細(xì)胞類型數(shù)量巨大，因此創(chuàng)建圖譜成為一項史無前例的艱巨任務(wù)。好在近年來，生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域出現(xiàn)的一系列創(chuàng)新技術(shù)，正在為人類細(xì)胞圖譜的誕生“添磚加瓦”。

生物芯片

Biohub的科學(xué)家與新一代生物工程領(lǐng)域的研究人員緊密合作，專注于開發(fā)計算機(jī)集成電路的生物等效元件。這些嵌入了人類細(xì)胞的微型芯片或生物芯片使用微管道系統(tǒng)來分析患者樣品和藥物化合物。生物芯片又稱蛋白芯片或基因芯片，可看作是DNA雜交探針技術(shù)與半導(dǎo)體工業(yè)技術(shù)相結(jié)合的結(jié)晶。該技術(shù)將大量探針分子固定于支持物上，而后與帶熒光標(biāo)記的DNA或其他樣品分子（例如蛋白、因子或小分子）進(jìn)行雜交，通過檢測每個探針分子的雜交信號強(qiáng)度來獲取樣品分子的數(shù)量和序列信息。

值得一提的是，斯坦福大學(xué)生物工程學(xué)家史蒂芬·奎克博士和同事做到了允許單個細(xì)胞在微流控芯片上的通道里移動。由于可以迅速且精準(zhǔn)地捕獲單個細(xì)胞，逐個對單個細(xì)胞的基因組進(jìn)行測序分析，該技術(shù)奠定了細(xì)胞圖譜宏圖的基礎(chǔ)。

CRISPR基因編輯

CRISPR是生命進(jìn)化歷史上細(xì)菌與病毒在斗爭過程中產(chǎn)生的免疫武器，簡單地說就是病毒能把自己的基因整合到細(xì)菌體內(nèi)，利用細(xì)菌的細(xì)胞工具為自己的基因復(fù)制服務(wù)。為了將病毒的外來入侵基因清除掉，細(xì)菌進(jìn)化出CRISPR系統(tǒng)。利用這個系統(tǒng)，細(xì)菌可以不動聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除，這是細(xì)菌特有的免疫系統(tǒng)。10年前，微生物學(xué)家就了解到細(xì)菌擁有多種切除外來病毒基因的免疫功能。其中比較典型的模式是依靠一個復(fù)合物來進(jìn)行，該復(fù)合物能在一段RNA（核糖核酸）指導(dǎo)下，定向?qū)ふ夷繕?biāo)DNA序列，然后將該序列切除。由于許多細(xì)菌免疫復(fù)合物都相對復(fù)雜，科學(xué)家研究出并掌握了一種針對蛋白Cas9的操作技術(shù)，并先后對多種目標(biāo)細(xì)胞DNA進(jìn)行切除實(shí)驗。這種被稱為CRISPR/Cas9的基因編輯系統(tǒng)迅速成為生命科學(xué)中最熱門的技術(shù)。

CRISPR技術(shù)大大提升了研究人員編輯和更改基因組的能力， Biohub的人類細(xì)胞圖譜項目也將廣泛利用該技術(shù)手段測試實(shí)驗室已有的細(xì)胞培養(yǎng)品系，深度理解打開或關(guān)閉特定基因是否影響細(xì)胞的基本功能，從而構(gòu)建重要的疾病模型。借助CRISPR技術(shù)，Biohub能夠改變特定細(xì)胞中的蛋白質(zhì)動力學(xué)，并結(jié)合熒光標(biāo)記，以前所未有的精度研究蛋白質(zhì)功能。

高性能計算平臺

基因?qū)W的創(chuàng)新促成了如今可以解碼單個細(xì)胞的DNA，生物芯片能夠立即分析組織樣本和藥物化合物，由此各種新型成像數(shù)據(jù)大量產(chǎn)生，所有這些工作讓傳統(tǒng)計算能力難以勝任。由于缺乏強(qiáng)大的計算平臺，醫(yī)學(xué)研究人員在數(shù)據(jù)處理時常常受到限制。

因此，Biohub必須對計算技術(shù)進(jìn)行投資開發(fā)，應(yīng)用蓬勃發(fā)展的人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)能力，來滿足生物醫(yī)學(xué)研究人員的數(shù)據(jù)處理需求。于是，高性能計算平臺項目草案自然吸引了國際科學(xué)界和全社會的廣泛注意。

全球?qū)嶒炇覕y手精誠合作

在Biohub開展研究的同時，前文提到的那個聯(lián)合機(jī)構(gòu)——“國際人類‘細(xì)胞圖譜聯(lián)盟”也在積極行動。2016年10月，國際人類“細(xì)胞圖譜”計劃啟動會議在倫敦召開。來自世界各地的一群頂級科學(xué)家齊聚一堂，制定了人類“細(xì)胞圖譜”計劃第一階段的內(nèi)容，其中包括編目所有人體細(xì)胞類型（如免疫細(xì)胞和腦細(xì)胞等）及其子類型、繪制不同細(xì)胞類型在組織和人體中的分布圖等。

會議對國際人類細(xì)胞圖譜計劃的潛在價值、樣本來源、數(shù)據(jù)分析策略，科學(xué)聯(lián)盟的組織機(jī)制以及計劃實(shí)施的基本原則等問題進(jìn)行了深入討論，并且為該計劃第一階段的實(shí)施提供了支持。

馬克·扎克伯格和夫人普莉希亞·陳博士表示：“對于人類‘細(xì)胞圖譜項目來說，2017年是偉大的一年?！?