表皮生理功能改變在特應性皮炎皮膚瘙癢發(fā)生中的作用

蔄茂強 馬琳 Peter M Elias 胡立志

94121舊金山，美國舊金山退伍軍人醫(yī)療中心、美國北加州研究教育所和加利福尼亞大學舊金山分校醫(yī)學院皮膚科（蔄茂強、Peter M Elias）；首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（馬琳）；天津醫(yī)科大學基礎學院（胡立志）

·綜述·

表皮生理功能改變在特應性皮炎皮膚瘙癢發(fā)生中的作用

蔄茂強 馬琳 Peter M Elias 胡立志

94121舊金山，美國舊金山退伍軍人醫(yī)療中心、美國北加州研究教育所和加利福尼亞大學舊金山分校醫(yī)學院皮膚科（蔄茂強、Peter M Elias）；首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（馬琳）；天津醫(yī)科大學基礎學院（胡立志）

瘙癢是指皮膚對于刺激所導致搔抓反應的欲望，很多系統(tǒng)和皮膚疾病均可導致皮膚瘙癢，根據(jù)起源的不同可將瘙癢分為不同的類型。皮膚型瘙癢是由于皮膚病變而導致的瘙癢，是臨床最常見的瘙癢類型［1］。皮膚型瘙癢患者往往伴有表皮生理功能（包括表皮通透屏障功能、角質(zhì)層含水量和表皮酸堿度）異常，如銀屑病、濕疹和特應性皮炎。改善表皮功能可能是治療特應性皮炎患者皮膚瘙癢及相關疾?。òɑ颊呱詈退哔|(zhì)量）的有效方法。

一、瘙癢的發(fā)生機制和傳導通路

引起皮膚瘙癢的主要局部介質(zhì)包括組胺、P物質(zhì)、蛋白激酶、白三烯B4、緩激肽、乙酰膽堿、前列腺素E2、5羥色胺和白細胞介素31（IL?31）等。這些皮膚局部介質(zhì)主要來源于角質(zhì)形成細胞和炎癥細胞。如T細胞可產(chǎn)生IL?31，IL?31在銀屑病、特應性皮炎和結節(jié)性癢疹等瘙癢性皮膚病中的表達明顯升高；肥大細胞等可產(chǎn)生白三烯B4，特應性皮炎患者皮膚中白三烯B4的表達明顯升高；嗜堿性粒細胞和肥大細胞可合成組胺和蛋白激酶。角質(zhì)形成細胞可以產(chǎn)生組胺、前列腺素E2和緩激肽。此外，C神經(jīng)纖維末稍受刺激后可釋放P物質(zhì)。引起皮膚局部瘙癢的主要介質(zhì)及介質(zhì)的主要來源見表1［2?4］。介質(zhì)不僅可由一種細胞分泌，也可由多種細胞相互作用產(chǎn)生，一些炎癥介質(zhì)既可以直接引起瘙癢，也可以刺激其他炎癥細胞產(chǎn)生相應的致癢介質(zhì)。如角質(zhì)形成細胞可分泌脂質(zhì)運載蛋白2、組胺以及炎癥細胞因子［5?6］。此外，雖然角質(zhì)形成細胞本身不能合成白三烯B4，但是中性粒細胞可以將白三烯A4轉(zhuǎn)運到角質(zhì)形成細胞內(nèi)，在白三烯A4水解酶的作用下角質(zhì)形成細胞將白三烯A4轉(zhuǎn)化成白三烯B4，產(chǎn)生致癢作用。綜上所述，皮膚瘙癢（尤其是炎癥性皮膚病所致的瘙癢）可由多種細胞多介質(zhì)共同作用而引起。

表1 引起皮膚局部瘙癢的主要介質(zhì)及其來源

圖1 癢的產(chǎn)生及其主要傳導通路 角質(zhì)形成細胞和炎癥細胞均可分泌炎癥細胞因子激活表皮C神經(jīng)纖維的受體，經(jīng)由脊神經(jīng)節(jié)-脊髓丘腦束將信號傳至丘腦而引起癢感。角質(zhì)形成細胞既可以刺激炎癥細胞分泌炎癥細胞因子致癢，也可以直接作用于表皮C神經(jīng)纖維而致癢

皮膚癢感的傳導神經(jīng)纖維主要是慢傳導無髓鞘C纖維（包括機械刺激不敏感型和機械及熱刺激敏感型）和有髓鞘Aδ纖維［7?9］。由于組胺和非組胺類介質(zhì)分別激活不同的神經(jīng)元，所以，當這些介質(zhì)在皮膚局部增多時，可通過組胺和非組胺途徑激活位于真表皮交界處的神經(jīng)末梢，經(jīng)脊丘束傳導至丘腦而導致癢感（圖1）。當然這種分類并非絕對，大約有2%的神經(jīng)元對組胺和非組胺刺激均敏感［10］。組胺途徑可分為瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid receptor 1，TRPV1）陽性和TRPV1陰性途徑。組胺受體（Hr）系G蛋白偶聯(lián)受體，其中，H1r、H3r和H4r均表達于支配感覺神經(jīng)元。當組胺與相應感覺神經(jīng)元的受體結合后，激活磷脂酶A2和脂加氧酶，繼而導致鈣離子內(nèi)流和激活TRPV1，產(chǎn)生內(nèi)流電流，最終導致癢感。在培養(yǎng)的神經(jīng)細胞中，如果僅有TRPV1或組胺受體的表達，用TRPV1阻滯劑能減輕組胺所致的內(nèi)向電流，這一途徑稱為組胺-TRPV1陽性途徑。在組胺-TRPV1陽性途徑中，組胺與H4r結合后，可激活磷脂酶C生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯［11］。IP3引起鈣離子內(nèi)流并激活TRPV1，而甘油二酯能直接激活TRPV1，導致癢感。還有一類亞型C神經(jīng)纖維同時表達H1r和磷脂酶Cβ3，組胺可以通過磷脂酶Cβ3?TRPV1信號通路引起瘙癢［12］。抗組胺制劑能抑制激活蛋白激酶激活受體1（protease activated receptor 1，PAR1）和 PAR3所致的瘙癢，提示組胺-PAR通路在皮膚瘙癢中的作用［13］。通常經(jīng)組胺途徑引起瘙癢的神經(jīng)纖維屬于機械刺激不敏感型C纖維，也有部分神經(jīng)纖維對機械刺激不敏感而對組胺敏感，組胺激活這類神經(jīng)纖維產(chǎn)生的癢感屬于TRPV1陰性途徑。非組胺途徑主要是通過PAR介導激活對機械刺激敏感C神經(jīng)纖維而導致癢感。PAR也屬于G蛋白偶聯(lián)受體，共有4個亞型（PAR1～4），都表達于神經(jīng)元［14?15］。在癢感的形成過程中，不同的致癢介質(zhì)激活不同的PAR亞型，如，Mucunain（刺毛黎豆的成分）通過激活PAR2與PAR4致癢；絲氨酸蛋白酶（serine protease，主要來自角質(zhì)形成細胞）和類胰蛋白酶（tryptase，主要來自肥大細胞）則是通過PAR2致癢。在特應性皮炎中，主要是絲氨酸蛋白酶-PAR2通路參與癢感的發(fā)生。此外，有些感覺神經(jīng)元能同時表達IL?31受體、TRPV1和瞬時受體電位錨蛋白亞型1（transient receptor potential cation channel ankyrin subtype 1，TRPA1），IL?31是通過TRPV1和TRPA1引起瘙癢［3］。而具體到特應性皮炎，其皮膚瘙癢的發(fā)生是多介質(zhì)介導、諸多信號傳遞通路參與的復雜過程。

圖2 表皮功能改變在特應性皮炎瘙癢發(fā)生中的作用機制 主要表皮功能改變包括：表皮通透屏障功能降低、角質(zhì)層含水量減少和角質(zhì)層pH升高。表皮通透屏障功能降低一方面通過促進角質(zhì)形成細胞炎癥細胞因子釋放直接導致瘙癢，另一方面炎癥細胞因子促進組織肥大細胞浸潤、炎癥因子分泌和蛋白激酶活化而導致瘙癢；角質(zhì)層含水量減少能導致炎癥細胞浸潤和和炎癥細胞因子釋放而導致瘙癢；角質(zhì)層pH升高可通過激活神經(jīng)纖維的PAR2受體而導致瘙癢。PAR2：蛋白激酶激活受體2

二、特應性皮炎患者表皮生理功能改變對瘙癢發(fā)生的影響

特應性皮炎患者的表皮生理功能改變主要包括表皮通透屏障功能降低、角質(zhì)層含水量減少和角質(zhì)層pH增高。這些功能的改變不僅能進一步加重疾病，還能通過多種信號傳導通路引起皮膚瘙癢（圖2）。

1.表皮通透屏障功能：表皮通透屏障功能減低既是特應性皮炎的發(fā)病誘因，也是結果。表皮通透屏障功能降低使致敏物更易進入皮膚導致皮炎，當皮炎發(fā)生后，表皮通透屏障功能進一步降低。特應性皮炎的嚴重程度與透皮失水率呈正相關，而透皮失水率與瘙癢程度呈正相關。動物實驗證明，動物的搔抓次數(shù)與透皮失水率成正比。由此提示，表皮通透屏障功能降低與特應性皮炎瘙癢的發(fā)生有關。首先，表皮通透屏障功能減低能刺激表皮合成和釋放炎癥因子，誘導朗格漢斯細胞、肥大細胞等炎癥細胞浸潤［16］。其次，表皮通透屏障功能減低能促進T細胞浸潤、增殖和成熟。這樣角質(zhì)形成細胞和炎癥細胞產(chǎn)生的各種致癢介質(zhì)可通過多種途徑刺激神經(jīng)纖維致癢。此外，表皮通透屏障功能減低可增加表皮絲氨酸蛋白激酶的表達和活性，繼而激活PAR2，最終致癢。PAR2能促進角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生胸腺間質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP），后者經(jīng)TRPA1通路致癢［17?18］。表皮通透屏障功能降低能使表皮神經(jīng)生長因子mRNA的表達增加20～30倍，神經(jīng)生長因子促進神經(jīng)增生，最終導致表皮神經(jīng)纖維增多，也會增加皮膚對致癢介質(zhì)的敏感性。

2.角質(zhì)層酸堿度：角質(zhì)層酸堿度對表皮功能具有重要調(diào)節(jié)作用。角質(zhì)層pH值升高可延緩表皮通透屏障功能的恢復和誘發(fā)、加重特應性皮炎［19］；降低角質(zhì)層pH不僅有利于表皮通透屏障功能的恢復，還可以預防和治療特應性皮炎［20］。而特應性皮炎可導致角質(zhì)層pH升高。動物試驗證明，pH升高可增加表皮激活胰肽釋放酶相關酶5的表達［21］，后者經(jīng)PAR2?TSLP通路不僅使特應性皮炎加重，而且可通過TRPA1引起瘙癢［17?18］，同時，激活PAR2本身也能致癢。角質(zhì)層pH升高有利于金黃色葡萄球菌生長［22］，由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的δ毒素能刺激肥大細胞，后者釋放組胺和細胞炎癥因子，導致疾病加重和瘙癢。特應性皮炎患者用酸性水每日洗澡2次，平均60 d后，70%以上的患者皮膚金黃色葡萄球菌減少，癢感減輕［23］。這些證據(jù)表明，特應性皮炎角質(zhì)層pH升高與瘙癢的發(fā)生有關。

3.角質(zhì)層含水量：皮膚干燥與多種原因引起的皮膚瘙癢有關。如老年瘙癢、血液透析和冬季瘙癢癥都與皮膚干燥有關［22］。而角質(zhì)層含水量降低是特應性皮炎患者表皮生理功能改變的特點之一，其導致或加重瘙癢主要通過下列途徑：①增加表皮炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α、環(huán)氧合酶2、IL?1β及IL?8等的表達［24］，這些炎癥因子除通過刺激細胞分泌致癢介質(zhì)外，還能加重5羥色胺導致的癢；②促進皮膚炎癥細胞浸潤和肥大細胞釋放組胺；③增加表皮神經(jīng)生長因子的表達和表皮神經(jīng)纖維的密度，繼而增加皮膚對致癢介質(zhì)的敏感性［25］；局部外涂保濕劑能防止由于皮膚干燥所導致的表皮神經(jīng)生長因子表達和神經(jīng)纖維密度增加，這可能是保濕劑止癢的機制之一；④增加TRPV1陽性以及TRPV1與TRPA1陽性感覺神經(jīng)元PAR2和緩激肽受體的表達［26］。由于TRPA1敲除的小鼠對皮膚干燥所導致的瘙癢明顯減輕，提示TRPA1在介導皮膚干燥所導致瘙癢中發(fā)揮重要作用［26］。在臨床上，改善角質(zhì)層含水量能緩解與皮膚干燥所導致的瘙癢，如晚期腎病、老年瘙癢和特應性皮炎［27?28］。

綜上所述，皮膚瘙癢是由于致癢介質(zhì)作用于皮膚感覺神經(jīng)末梢而導致的搔抓欲望。特應性皮炎表皮生理功能改變導致皮膚感覺神經(jīng)纖維密度增加，致癢介質(zhì)及其受體表達增多可加重瘙癢。因此，在防治伴有表皮生理功能異常的皮膚瘙癢時，改善表皮生理功能是值得一試的方法之一。

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蔄茂強，Email：mqman@hotmail.com；胡立志，Email：lizhihuleopard@yahoo.com

國家自然科學基金（81573075、81301360）；天津醫(yī)科大學基金（2013KY06）

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.12.024

志謝本文部分工作是在美國舊金山退伍軍人醫(yī)療中心完成

2016?12?02）

朱思維 顏艷）