丁丙諾啡和復方丁丙諾啡的應用與管理
--國際實踐總結

李建華，郝偉，李錦

（1.云南省藥物依賴防治研究所，昆明650228；2.中南大學湘雅二院精神衛(wèi)生研究所，長沙410011；3. 軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，北京100850）

·專論述評·

丁丙諾啡和復方丁丙諾啡的應用與管理
--國際實踐總結

李建華1★，郝偉2，李錦3

（1.云南省藥物依賴防治研究所，昆明650228；2.中南大學湘雅二院精神衛(wèi)生研究所，長沙410011；3. 軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，北京100850）

阿片類物質使用問題一直是中國乃至全球所面臨的嚴重社會問題及公共衛(wèi)生問題，盡管我國近年來使用阿片類物質人數(shù)的比例與使用合成毒品人數(shù)的比例相比較有逐漸下降的趨勢，但實際使用阿片類物質的人數(shù)仍然呈緩慢上升的態(tài)勢。丁丙諾啡和復方丁丙諾啡是一種治療阿片類物質使用障礙的有效藥物，成癮性低、安全性高。美國1981年批準丁丙諾啡作為治療阿片類物質使用障礙（Opioid Use Disorder，OUD）的藥物；2005年3月，世界衛(wèi)生組織（WHO）將丁丙諾啡列入了《第14版世界衛(wèi)生組織用于OUD治療的基本藥物目錄》中[1]。聯(lián)合國麻醉品管制局已將丁丙諾啡列管為3類精神藥品。為了幫助相關部門的政策制定者和廣大醫(yī)務人員更好地了解丁丙諾啡和復方丁丙諾啡，本文將對丁丙諾啡和復方丁丙諾啡在全球的管理和應用實踐進行歸納和總結，希望能夠對我國相關管理部門的政策制定者和醫(yī)務人員在管理和使用這些藥物時能夠有所借鑒。

1 阿片類物質使用障礙的藥物治療概述

聯(lián)合國毒品與犯罪事務辦公室在2017年6月22日所發(fā)表的《2017年世界毒品報告》顯示，2015年，世界上約有2.5億人使用毒品，占全球成年人口的0.6%。其中，約2950萬人存在濫用毒品或者是毒品成癮問題。報告同時指出，阿片類物質目前仍然是造成健康和社會問題最嚴重的毒品，全世界70%與物質使用障礙相關的負面健康問題均與阿片類物質有關。

阿片類物質濫用問題一直是中國面臨的嚴重公共衛(wèi)生問題及社會問題，截止2016年底，全國現(xiàn)有吸毒人員250.5萬名，濫用阿片類物質人員95.5萬名，占全部毒品使用者的38.1%。盡管近年來使用阿片類物質人數(shù)的比例與使用合成毒品人數(shù)的比例相比較有逐漸下降的趨勢，但實際使用阿片類物質的人數(shù)仍然呈緩慢上升的態(tài)勢。阿片類物質使用障礙（Opioid Use Disorder, OUD）不僅損害使用者個人的軀體和精神健康，還給社會帶來了諸多公共衛(wèi)生和社會問題，國家因此承受了巨大的經濟負擔。我國目前強制隔離戒毒所的年容量為37萬，美沙酮維持治療年門診治療人數(shù)在16-17萬人之間，接受治療人數(shù)與現(xiàn)有吸毒人數(shù)相比較，只有56.5%（54萬/95.5萬），社區(qū)中仍有相當多的OUD病人需要治療。

臨床實踐表明，藥物治療是為物質使用障礙病人提供治療醫(yī)學、社會心理干預服務時不可或缺的重要組成部分。世界范圍內，用于治療OUD的有效藥物主要有阿片受體激動劑，如美沙酮；阿片受體部分激動劑，如丁丙諾啡和復方丁丙諾啡；以及阿片受體拮抗劑，如納曲酮等。

自20世紀30年代以來，有效治療OUD的藥物不斷研發(fā)成功，代表性藥物有美沙酮（μ阿片受體完全激動劑），美沙酮問世之后主要是用做OUD的脫毒治療藥物，上世紀50年代，美沙酮開始用作OUD的替代維持治療，研究發(fā)現(xiàn)，這種治療方法在減少毒品需求，降低毒品使用者的違法犯罪行為，幫助患者恢復個人、家庭和社會功能等方面取得了相當顯著的效果。但由于OUD病人通常在接受美沙酮治療時還常合并使用其它成癮性物質（如苯二氮?類藥物、海洛因等），治療中容易發(fā)生過量中毒和中毒死亡事件；另外，美沙酮流失到黑市時使用者可能會采用注射方法使用，容易引發(fā)一些相關的公共衛(wèi)生問題（如傳播艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等）。

為此，臨床治療急需更為安全有效的OUD治療藥物，在這樣的背景下，丁丙諾啡（μ阿片受體部分激動劑）應運而生。丁丙諾啡上市后除用于鎮(zhèn)痛外，還被用于OUD的替代治療和替代維持治療，療效與美沙酮相當。由于丁丙諾啡是部分激動劑，它的阿片受體激動劑作用小于阿片受體完全激動劑的作用，并且在達到一定劑量后，不再產生藥理作用，呈現(xiàn)“頂限效應（ceiling effect）”，因此，丁丙諾啡與阿片受體完全激動劑（如海洛因、嗎啡或美沙酮）相比，它的欣快感較低，抑制呼吸的作用較弱，產生的軀體依賴性較低。在OUD的臨床治療實踐中發(fā)現(xiàn)，有少部分阿片類物質使用者會將流失到社會的丁丙諾啡舌下片用作注射使用，導致使用者出現(xiàn)不同程度的軀體、行為、精神和智力方面的損害。為了應對丁丙諾啡自身被用作注射使用的問題，研究人員根據(jù)丁丙諾啡的藥理特點，以及納洛酮（阿片類受體拮抗劑）的藥理特性，將兩種藥物組成丁丙諾啡復方制劑，有效解決了阿片類物質使用者可能將復方丁丙諾啡用于注射使用而導致的安全和健康問題，同時，完全保留了丁丙諾啡的治療效果。全世界的研究結果顯示，藥物治療對于OUD的病人是十分重要的，治療不僅可以緩解病人的軀體和精神癥狀，還有助于為其提供社會心理干預服務。

2 丁丙諾啡的藥理作用及其在OUD治療中的應用

2.1 丁丙諾啡的藥理作用

丁丙諾啡系蒂巴因的衍生物，屬阿片類藥物，被世界上大多數(shù)國家作為鎮(zhèn)痛藥使用。作為μ-受體的部分激動劑，丁丙諾啡的阿片樣作用較完全激動劑弱，且當劑量增加達到一定值后，其作用呈現(xiàn)出“頂限效應”，即藥理作用并不會隨劑量的增加而增加，僅表現(xiàn)為控制戒斷癥狀作用和阻斷激動劑作用的時間延長。由于丁丙諾啡部分激動劑的特性，其不良反應也較完全激動劑為輕，特別是呼吸抑制作用。低劑量丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強數(shù)倍，因此，對于OUD病人來說，足量的治療劑量有利于改善丁丙諾啡維持治療病人的依從性。

2.2 丁丙諾啡在OUD治療中的歷史與現(xiàn)狀

20世紀70年代中期研制出丁丙諾啡舌下片，80年代丁丙諾啡作為鎮(zhèn)痛藥在許多國家臨床使用，主要用于手術中鎮(zhèn)痛。丁丙諾啡舌下片治療海洛因依賴的I、II期臨床試驗始于70年代末和80年代初，隨后被廣泛地用于海洛因成癮的脫毒及維持治療。丁丙諾啡在20世紀80年代后開始在美國等地用于阿片類物質障礙病人的替代治療[2-5]，由于丁丙諾啡鎮(zhèn)痛作用強，替代療效確實，依賴性潛力低，與嗎啡、美沙酮相比更為安全可靠，所以丁丙諾啡的推廣應用發(fā)展迅速，至1985年，丁丙諾啡已在歐美及東南亞等地的45個國家得到廣泛應用[6]。

2002年10月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了丁丙諾啡注射劑和高劑量丁丙諾啡舌下片用于OUD病人的脫毒治療和長期替代治療。2006年9月，歐盟也批準了上述藥物可用于OUD的治療。第34屆聯(lián)合國藥物依賴專家委員會（Experts Committee of Drug Dependence, ECDD）認為，丁丙諾啡（與用于治療OUD的藥物一樣，例如美沙酮）是目前治療OUD病人有效的和成本效益較高的一種藥物。

20世紀90年代初期，鹽酸丁丙諾啡作為鎮(zhèn)痛藥在我國上市，由于其有較好的抑制阿片類物質戒斷癥狀的作用，一些戒毒機構開始將其用于海洛因依賴的脫毒治療。1991年我國研制的丁丙諾啡注射液上市，主要作為止痛藥物用于鎮(zhèn)痛。1998年丁丙諾啡舌下片上市，先用于鎮(zhèn)痛；2001年完成了丁丙諾啡舌下片用于海洛因依賴脫毒治療的大樣本臨床試驗；2002年開始用于OUD的脫毒治療。

2.4 丁丙諾啡的流失與濫用

2.4.1 流失

流失（diversion）原意是指未經授權而改變一種物質的運輸路線或者挪用一種物質，在麻醉藥品和精神藥品使用領域主要是指這些被管制的藥物通過非法途徑流入到使用者手中。例如：這些被管制藥物不是在醫(yī)療衛(wèi)生機構或者是醫(yī)藥門市部通過醫(yī)師處方獲得，而是從黑市、朋友或家庭成員處獲得。流失常見原因有，監(jiān)督管理不力，獲取利益，對藥物的錯誤認知，幫助成癮的朋友，同伴壓力等。

2.4.2 濫用

濫用是指使用者對處方藥物的使用有別于一般的醫(yī)療用途，使用者采用錯誤的方式和錯誤的目的使用處方藥物。例如：使用者不是采用通常的處方藥物用藥方式，而是采用鼻吸，或者是注射的非常規(guī)方式來使用藥物；他們常常超劑量用藥；他們頻繁使用藥物，用藥間隔時間遠低于常規(guī)治療的時間要求。導致濫用的常見原因包括：給藥劑量不足（Roux，2008），自行用藥治療藥物依賴（Alho，2007），減輕渴求感，緩解戒斷癥狀，以及獲得快感（少數(shù)人）。

2.4.3 流失和濫用的后果

所有阿片類維持治療藥物（OMTs）都有可能產生流失和會被濫用，研究數(shù)據(jù)表明，美沙酮和丁丙諾啡在大范圍的使用人群中存在濫用的可能性。易感人群包括未曾使用過阿片類物質的個體（新的物質濫用者）、曾經有過阿片類物質使用史的人以及OUD病人。越來越多的證據(jù)表明，濫用美沙酮和丁丙諾啡的原因是多種多樣的，很多美沙酮和丁丙諾啡濫用者的濫用藥物目的是為了進行“自我治療”、緩解戒斷癥狀、逐漸減少阿片類物質用量或者是“保持操守”。

作為治療OUD的重要藥物，丁丙諾啡也報告有過流失和濫用問題，例如在法國，有大約20%使用丁丙諾啡的患者會采用注射的方式使用該藥，在2006年，該比例高達25%（國際麻醉品管制局INCB，2006）。在芬蘭，丁丙諾啡曾經是首選的街頭藥物。丁丙諾啡流失和濫用造成的后果是：蘇格蘭曾經強制禁止丁丙諾啡的使用，導致丁丙諾啡在20世紀80年代后期因為治療的需要又重新制定其上市計劃[7]。美國、英國和澳大利亞都發(fā)生過兒童意外使用美沙酮過量死亡的案例，美國和澳大利亞也有過阿片類藥物流失和濫用的情況，美沙酮在丹麥和德國導致的死亡人數(shù)曾經超過海洛因（Auriacombe，2001）。

我國最初將丁丙諾啡舌下含片定為II類精神藥品。最早在1996年見到丁丙諾啡依賴的文獻報道，之后幾年丁丙諾啡在我國一些地區(qū)的吸毒人群中濫用報道日益增多，2002年以后，濫用情況愈演愈烈[8-10]。連智等人（2010年）的調查表明，被調查的大多數(shù)丁丙諾啡“濫用”者是因為醫(yī)療目的使用，但對于該群體中有9.2%的人是“體驗特殊精神效應”的非醫(yī)療目的濫用情況需引起重視。另外，被調查對象使用治療用麻醉藥品、精神藥品的原因是復雜和多方面，對此不能簡單認為都是“濫用”性質或目的[11]。

當年我國丁丙諾啡的流失主要是在流通環(huán)節(jié)出現(xiàn)監(jiān)管不嚴的情況下發(fā)生的，致使丁丙諾啡舌下片的流失成為當時影響OUD病人健康的一個嚴重問題。流失和濫用導致國家食品藥品監(jiān)督管理局將原來歸入二類精神藥品管理的丁丙諾啡升級到了一類精神藥品管理的目錄。

3 復方丁丙諾啡的藥理作用及其在OUD治療中的應用

3.1 復方丁丙諾啡的配方原理

復方丁丙諾啡由丁丙諾啡和納洛酮按4∶1的比例調制而成。納洛酮是一種阿片受體拮抗劑，當體內存在阿片類物質時，納洛酮可以阻止或逆轉其作用，產生強烈的戒斷反應。

復方丁丙諾啡納洛酮制劑的設計原理是丁丙諾啡與納洛酮經舌下給藥的生物利用度不同。丁丙諾啡舌下給藥時，生物利用度約為30%～55%，而納洛酮舌下給藥的生物利用度還不足10%。因此，復方丁丙諾啡納洛酮制劑舌下給藥時就只有丁丙諾啡發(fā)揮作用，而納洛酮沒有明顯作用，而且添加納洛酮不會降低丁丙諾啡的生物利用度。然而，一旦靜脈注射復方丁丙諾啡納洛酮制劑，納洛酮就會產生強烈效應，短期內減弱丁丙諾啡的作用，還可能導致使用阿片類全激動劑的依賴者促發(fā)出戒斷癥狀。大量的研究證明，丁丙諾啡和納洛酮按照4∶1的比例配比，在每日12mg～16mg之間，復方制劑和單方丁丙諾啡的臨床效應相當，但前者靜脈使用產生的戒斷效應明顯。因而復方丁丙諾啡納洛酮制劑的出現(xiàn)，大大減少了丁丙諾啡舌下含服制劑靜脈濫用的機會。

3.2 復方丁丙諾啡應對流失和濫用的成效

研發(fā)具有阻止濫用潛力的藥物，如含有納洛酮的復方制劑是應對丁丙諾啡等治療藥物被濫用的重要應對措施。世界上已有多個國家上市復方丁丙諾啡。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已接受了納洛酮復方制劑的觀念，并積極將其推薦作為臨床使用首選藥物。

實踐證明，復方丁丙諾啡在降低藥物流失與濫用方面具有良好的效果，以歐盟國家為例：在復方丁丙諾啡引入芬蘭后，有64位應用單方丁丙諾啡的患者調換使用復方丁丙諾啡，其中有5位患者嘗試了注射使用，他們給出的反饋信息是注射使用后體驗到了非常糟糕的感覺（Alho，2009）。針對未經治療的注射藥物使用者的調查也發(fā)現(xiàn)，有75%的患者習慣于自我治療成癮狀況，但是與使用丁丙諾啡相比較，注射使用復方丁丙諾啡時，80%的人感覺十分不舒服（Alho，2007）。另外一個佐證是兩種藥品的“街頭價格”，單方丁丙諾啡可以賣到28歐元，而復方丁丙諾啡只能賣到12歐元。（Alho，2009）有醫(yī)師對鼻吸使用進行了報道，與注射使用藥物情況類似，鼻吸使用復方丁丙諾啡的讓使用者有非常痛苦體驗。（Alho，2009）

美國早在2003年就可處方使用復方丁丙諾啡對OUD病人進行治療，F(xiàn)DA因此也加強了對這種藥物使用的指導和監(jiān)管，例如：FDA建議重點使用復方制劑來治療OUD（80-90%的可用復方丁丙諾啡），同時啟動了風險管理計劃和監(jiān)測。美國采用的多種應對措施促進了OUD藥物治療的開展，這些措施一方面加強了對復方丁丙諾啡的管理，另一方面促進了復方丁丙諾啡在OUD治療中的應用。

在美國，雖然患者自行使用丁丙諾啡治療“戒斷癥狀”的情況十分常見，但丁丙諾啡的濫用和誤用與完全阿片激動劑相比明顯減少，獨立審查顯示，雖然丁丙諾啡相關濫用增多，但是證據(jù)越來越多地指向單方丁丙諾啡，而不是復方制劑。2005年到2010年間，接受OUD治療的患者在過去一個月內藥物濫用的情況顯示，復方丁丙諾啡的濫用率遠遠低于單方丁丙諾啡。2005年到2010年在大學開展的一項藥物濫用調查結果顯示，復方丁丙諾啡的濫用率遠遠低于單方丁丙諾啡。

分析澳大利亞2003年到2007年三種藥物的濫用數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)，復方丁丙諾啡的濫用率在開始上市時與單方丁丙諾啡類似（藥物濫用者的好奇效應），但隨后迅速下降，遠遠低于單方丁丙諾啡以及美沙酮，這種結果進一步印證了復方丁丙諾啡有降低流失和濫用的效果。另外，多個國家對藥物濫用監(jiān)測的結果表明，復方丁丙諾啡比美沙酮和單方丁丙諾啡具有更低的濫用潛力，可以最大程度的減少治療藥物的流失和濫用[11]。

3.3 復方丁丙諾啡在OUD治療中的應用

3.3.1 復方丁丙諾啡的治療有效性

多項研究證明，復方丁丙諾啡是治療OUD的有效藥物，具有與美沙酮類似的治療效果。對比單方丁丙諾啡和安慰劑的52周關鍵臨床試驗表明，復方丁丙諾啡是治療OUD的有效維持治療方法[12]。此外，一項為期17周的隨機化單中心臨床試驗比較了復方丁丙諾啡和美沙酮維持治療，結果表明復方丁丙諾啡與美沙酮具有相似的有效性，兩種治療方案在尿液嗎啡檢測陰性方面無顯著性差異[13]。在OUD病人中進行的一項為期6個月隨機多中心維持治療臨床試驗也表明，以復方丁丙諾啡為基礎的分步驟治療（必要時過渡為美沙酮）的效果在治療保留率方面不次于美沙酮。在本研究中，通過與完全激動劑（如美沙酮）對比，復方丁丙諾啡在避免濫用和流失方面具有更好的安全性，而且因為“頂限效應”的作用，極大降低了可能因藥物過量引起的死亡風險，因此建議將其用作一線治療藥物[14]。

3.3.2 復方丁丙諾啡能夠減少臨床治療時的服藥頻率

鑒于復方丁丙諾啡的上述特性，臨床治療中通常會為病人制訂不同的給藥方案，從每日一次到每2天或3天一次，常用的方案是隔日給藥，其次是每周三次給藥。降低給藥頻率的主要原因是為患者提供方便可及的服務，降低監(jiān)督藥物管理需要的工作人員數(shù)量，提高成本效果。

復方丁丙諾啡在給藥頻率較低時（例如每周三次），不但不會減弱其有效性，還可以提高患者對治療的滿意度和依從性。歐盟處方信息監(jiān)測結果表明，達到滿意的穩(wěn)定治療狀態(tài)后，復方丁丙諾啡在某些患者中可以隔日給藥或每周三次給藥。

一項為期24周的隨機化平行研究組臨床試驗[15]，一項為期13周的監(jiān)督和非監(jiān)督復方丁丙諾啡服藥隨機對照臨床試驗[16]，以及兩項為期3周的隨機交叉研究[17]，都共同得出了復方丁丙諾啡與不同咨詢和/或給藥方案的有效性。研究結果發(fā)現(xiàn)，這些治療方案能夠降低病人阿片類物質的使用量，且沒有顯著性差異。然而，從病人的角度分析，患者更愿意選擇低頻次到診療機構或診所進行服藥的用藥方案；另外，與監(jiān)督服藥相比較，非監(jiān)督用藥并不會降低治療的有效性。

3.3.3 復方丁丙諾啡可以帶藥回家和非監(jiān)督服藥

復方丁丙諾啡濫用的可能性較小，這個特點使患者帶藥回家服藥成為可能，從而可以提高患者的治療依從性。帶藥回家和非監(jiān)督用藥有很多潛在的益處，如：減少臨床就診給病人帶來的不便（尤其是對有工作的人員，或居住在距治療機構較遠以及農村地區(qū)的人群），有利于患者回歸社會；通過減少藥物配送費用或交通費用降低患者的治療成本；提高病人的治療依從性；減少到服藥點服藥帶來的恥辱感，提高病人的治療尊嚴，最大限度的保護患者的個人隱私。

在歐洲國家，如芬蘭、法國、希臘和西班牙[18-21]，復方丁丙諾啡的最大允許攜帶劑量遠高于美沙酮和單方丁丙諾啡。

在美國，采用單方丁丙諾啡和復方丁丙諾啡治療時，聯(lián)邦法律允許病人帶藥回家服用[22]。開始實施帶藥方案前，應有相應的措施對患者進行密切監(jiān)測（如尿液嗎啡監(jiān)測），在治療的引入期和穩(wěn)定期，醫(yī)師至少每周要與患者會面一次。當達到藥物的穩(wěn)定治療劑量后，如果監(jiān)測結果表明患者沒有使用阿片類物質，醫(yī)生可以批準患者帶藥回家治療。帶藥回家治療可以增加對患者的復診間隔（復診可以最長間隔30天），但這時仍需要至少每月檢測一次患者近期是否在非法使用阿片類物質[23]。

在中國臺灣，考慮到復方丁丙諾啡濫用的風險較低，也允許患者帶藥回家，最開始可以攜帶7天的劑量。如果患者持續(xù)4周處于穩(wěn)定狀態(tài)，則帶藥回家的劑量可以延長到最長14天[24]。

3.4 復方丁丙諾啡在世界范圍內的應用情況

在世界范圍內，用于治療OUD的主要藥物包括美沙酮、單方丁丙諾啡和復方丁丙諾啡。但在歐盟、北美和太平洋地區(qū)，考慮到其藥理學特性與配方原理可以更好的預防誤用和流失，復方丁丙諾啡通常是被作為治療OUD的一線藥物來使用（見表1）。

4 美國與中國臺灣復方丁丙諾啡的管理實踐

美國為發(fā)達國家，在復方丁丙諾啡的管理方面積累了豐富的經驗。臺灣與內地有著許多共同的文化特征，藥品管理和臨床治療也有相似之處，故我們節(jié)選了他們的復方丁丙諾啡管理實踐，供相關部門領導在制定管理政策時作參考。

4.1 美國復方丁丙諾啡的管理

美國對于復方丁丙諾啡的管理，遵循對管制藥品管理的一般要求，如對管制藥品進行分級，通過許可證書對經營和處方進行管理，以及建立藥物濫用監(jiān)測制度等。美國在對復方丁丙諾啡的監(jiān)管上比美沙酮更為寬松，監(jiān)管的要點主要體現(xiàn)在“藥物成癮治療法案2000”（Drug Addiction Treatment Act of 2000，DATA 2000）中。

4.1.1 美國管制藥品的許可證制度

美國法典第21個主題為“被列管物質法案”（Controlled Substance Act，CSA），法案對生產、進口、擁有、使用以及流通特定物質進行了相關規(guī)定[32]。根據(jù)該法案要求，考慮到藥品的濫用和成癮潛力，美國規(guī)定管制藥品分為5級，在分級名單中，美沙酮被列入第二級列管藥品，丁丙諾啡和復方丁丙諾啡都被列為第三級管制藥品。

4.1.2 對使用阿片類藥物開展臨床治療的管理規(guī)定

治療地點：根據(jù)“藥物成癮治療法案2000”，有資質的醫(yī)師在申請到豁免證書后，可以使用合法的藥物來治療阿片類物質依賴。治療可以在阿片類治療項目（OpioidTreatment Program, OTP）以外進行，包括：診室、社區(qū)醫(yī)院、醫(yī)療衛(wèi)生機構或矯治機構。

醫(yī)生資質：在州取得合法的執(zhí)業(yè)證書（不包括醫(yī)師助理或執(zhí)業(yè)護士），通過培訓或證書獲得資質認證，并在禁毒署（DEA）注冊，取得處方特殊藥物的許可。醫(yī)生在第一年內同時治療的病人數(shù)不得超過30人。

治療人數(shù)：“藥物成癮治療法案2000”出臺時，法案允許的同時治療病人數(shù)上限為100人，2016年修訂法案后，最大允許同時治療人數(shù)擴大到275人。

表1 復方丁丙諾啡在部分國家的應用情況

4.2 中國臺灣復方丁丙諾啡的管理

作為管制藥品，復方丁丙諾啡既要遵循臺灣對管制藥品管理的一般規(guī)定，同時由于其本身的特性，在具體使用中又要求對復方丁丙諾啡的管理比美沙酮更加富有彈性和靈活性。丁丙諾啡及復方丁丙諾啡被批準后可以用于OUD的戒斷治療（與大陸的替代治療同義）及替代治療（與大陸的維持治療同義）。

4.2.1 醫(yī)生處方資質的獲得

目前，在滿足下列條件的情況下，醫(yī)生可以處方使用復方丁丙諾啡：（1）醫(yī)生在獲得管制藥品使用執(zhí)照并接受培訓及考核后，可以獲得管制藥品專用處方權并具有使用處方管制藥品的資格。（2）為保證治療質量，處方醫(yī)生應按照臺灣行政院衛(wèi)生署制定的“阿片類物質成癮替代治療執(zhí)業(yè)要求”，每年接受8小時的替代治療相關培訓。

4.2.2 替代治療（維持治療）機構

指定的藥癮戒治醫(yī)院：（1）應有受過藥癮治療相關訓練之團隊，包括精神科?？漆t(yī)師、藥師、護理人員、臨床心理師、職業(yè)治療人員及社會工作人員至少各一名；精神科?？漆t(yī)師應具有管制藥品使用執(zhí)照。（2）其他醫(yī)院、診所或衛(wèi)生所：應有醫(yī)師、藥師及護理人員，至少各一名；醫(yī)師應具有管制藥品使用執(zhí)照；能提供臨床心理、職業(yè)治療或社會工作等相關服務者，應與前款中央衛(wèi)生主管機關指定的藥癮戒治醫(yī)院建立合作關系。

4.2.3 替代治療的藥物使用

藥物一般應在醫(yī)務人員監(jiān)督下使用，但是，也允許在非監(jiān)督條件下給藥；由于復方丁丙諾啡有較高的安全性及較低的濫用風險，復方制劑也可以使用無監(jiān)督的給藥方式，對病人進行評估（沒有其他物質嚴重度使用的情形）和咨詢是決定是否可以采用無監(jiān)督用藥的前提。評估程序必須記錄在病人的病歷中,帶藥回家的劑量頭一個月以7天為原則，穩(wěn)定（連續(xù)4周）后最多可以帶藥回家14天；如有不配合或未返診，恢復開始期的監(jiān)督下給藥，非監(jiān)督下給藥6個月后須重新進行個案評估，并將評估記錄到病人的病歷中。

5 中國復方丁丙諾啡應用和管理的專家建議

綜上所述，復方丁丙諾啡具有獨特的藥理特性，因而它在治療OUD方面具有依賴性低和安全性較高的特點。由于復方丁丙諾啡的組方特點，使之通過靜脈注射使用的可能性明顯降低，從而導致的流失明顯減少。國際實踐表明，復方丁丙諾啡可用于OUD的長期維持治療，與美沙酮維持治療相比較治療效果相同。在全球許多國家，丁丙諾啡和復方丁丙諾啡都被作為一線治療藥物應用于OUD的治療中，丁丙諾啡已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入基本藥品目錄中。

臨床實踐中，復方丁丙諾啡服用方便，且可以采用隔日用藥1次、每周用藥3次等方式進行治療，可以允許病人將藥物帶回家使用，治療方法的多樣化和靈活性極大地簡化了治療程序，更加方便病人，能夠最大限度的滿足病人的需求，提高治療的依從性，尤其是適合于生活在社區(qū)中大量沒有接受治療的OUD病人，能夠為病人的社會康復和回歸主流社會奠定堅實的基礎。

國際麻醉品管制局（INCB）以及其他國家均把丁丙諾啡、復方丁丙諾啡放入III類精神藥品分類中（4級分類）。為了防止丁丙諾啡、復方丁丙諾啡的流失與濫用，國際發(fā)達國家以及中國臺灣均有較為成熟的管理經驗。為此，我們對復方丁丙諾啡的管理政策提出如下建議：

（1）將復方丁丙諾啡列入二類精神藥品管理

國際麻醉品管制局將復方丁丙諾啡放在III類精神藥品分類中列管，而我國的管理慣例，是將國際麻醉品管制局列管的III類和IV類精神藥品都列入二類精神藥品管理。專家建議：將復方丁丙諾啡列入二類精神藥品，按“麻醉藥品和精神藥品管理條例（2005年頒布）”進行管理。

（2）制定復方丁丙諾啡臨床使用指南

由衛(wèi)生行政管理部門組織，專業(yè)學會、協(xié)會牽頭，制定以證據(jù)為基礎的復方丁丙諾啡臨床使用指南，借鑒國際成熟的先進管理經驗，從各個層面制定復方丁丙諾啡的管理措施，最大限度滿足患者的需求并防止濫用和流失；有效指導臨床科學合理使用藥物。

（3）醫(yī)生處方資質

借鑒國際經驗，醫(yī)生需要取得國家執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格資質方能處方復方丁丙諾啡。

（4）強化工作人員培訓

建議由專業(yè)學會或者是協(xié)會積極組織培訓，對使用復方丁丙諾啡的相關工作人員（醫(yī)生、護士、社會工作者、社戒社康工作人員等）進行使用丁丙諾啡及相關知識和技能的培訓。內容包括：有關阿片類藥物處方安全的知識、對病人進行全面評估的方法、治療方案制定、處方劑量、最高劑量限制、劑量調整、監(jiān)督服藥的重要性、帶藥回家的標準、風險識別、尿液嗎啡檢測的結果及意義、監(jiān)測患者用藥的穩(wěn)定性、治療依從性促進、社會心理干預的知識和技能等。

（5）加強對病人及其家屬教育

對病人要進行健康教育和藥物使用相關知識培訓，包括復方丁丙諾啡的藥理特點、治療規(guī)則、治療的分期、監(jiān)督服藥和非監(jiān)督服藥的規(guī)則等。對病人及其家屬還需要進行治療咨詢和教育，包括正確使用治療藥物的知識，保持治療依從性的好處及如何保持治療依從性等。

（6）加強對使用復方丁丙諾啡患者監(jiān)測

加強治療初期對藥物劑量的監(jiān)管可減少藥物流失。在病人進入治療后的第一個月，要根據(jù)實時對病人的藥物使用劑量進行監(jiān)管，定期不定期對患者開展尿液嗎啡檢測，根據(jù)對病人的監(jiān)測情況，調整藥物的治療劑量。監(jiān)測還包括尿液嗎啡檢測、藥片計數(shù)、突擊監(jiān)測/隨機抽檢患者和監(jiān)督服藥。

[1]Herget G. Methadone and buprenorphine added to the WHO list of essential medicines. HIV/AIDS Policy Law Rev. 2005;10∶23-24.

[2]Mello NK, Mederson JH, Kuehnle JC, et al. Buprenorphine effects on human heroin self-administration. J PharmacolExp Ther,1982, 223∶ 30-39.

[3]Bovill JG. Which potent opioid? Drugs. 1987, 33(5)∶ 520-530.

[4]Blom Y, Bondesson U, Gunne LM. Effects of Buprenorphine on heroin addicts.Drug Alcohol Depend, 1987, 20∶ 1-7.

[5]Seow SS, Quegley AJ. Buprenorphine∶ a new maintenance opiate? Med J Aust,1986, 144(8)∶ 401-411.

[6]Lewis JW. Buprenorphine. Drug Alcohol Depend, 1985, 14∶ 363-372.

[7]Chris Chapleo. Misue and Diversion. Presentation in YIDA Training. 2016.

[8]張登科,周旭輝,張雪輝,等. 長沙市丁丙諾啡、東莨菪堿、異丙嗪等混合濫用情況調查[J].中國藥物依賴性雜志, 2006, 15 (1)∶53-56.

[9]王繼堃,白麗琴,傅文,等. 云南省部分地區(qū)丁丙諾啡等多藥濫用流行病學調查[J].中國藥物依賴性雜志, 2008, 17 (6)∶455-459.

[10]連智,孫桂寬,劉銳克,等.四省市吸毒人群中丁丙諾啡藥物濫用/ 使用的現(xiàn)況調查[J].中國藥物依賴性雜志, 2010, 19 (2)∶120-123.

[11]Chris Chapleo. Misue and Diversion. Presentation in YIDA Training. 2016.

[12]Fudala PJ, Bridge TP, Herbert S, 等. 應用舌下丁丙諾啡納洛酮制劑在診室治療阿片類物質依賴[J].新英格蘭醫(yī)學雜志. 2003;349∶949–958.

[13]Kamien JB, Branstetter SA, Amass LA. 丁丙諾啡納洛酮與美沙酮維持治療比較∶一項阿片類藥物依賴患者中的隨機雙盲試驗[J]. 海洛因成癮相關臨床問題 ,2008; 10 (4)∶5-18.

[14]Kakko J, Gronbladh L, Svanborg KD, 等. 一項對比丁丙諾啡和美沙酮與美沙酮維持治療海洛因依賴的策略∶一項隨機對照試驗[J].美國精神醫(yī)學雜志 ,2007 May; 164 (5)∶797-8031.

[15]Fiellin DA, Pantalon MV, Chawarski MC, 等.針對阿片類藥物依賴的咨詢與丁丙諾啡納洛酮維持治療[J].新英格蘭醫(yī)學雜志,2006 Jul 27; 355(4)∶365-74.

[16]Bell J, Shanahan M, Mutch C, 等.對比監(jiān)督和非監(jiān)督條件下應用丁丙諾啡納洛酮治療海洛因依賴有效性和成本效果的一項隨機試驗研究[J].成癮雜志 ,2007 Dec; 102 (12)∶1899-907.

[17]Amass L, Kamien JB, Mikulich SK.阿片類藥物依賴個體更喜歡應用丁丙諾啡納洛酮每周三次給藥的非監(jiān)督療法[J].藥物和酒精依賴,2001 Jan 1; 61 (2)∶173-81.

[18]社會福利和衛(wèi)生部(芬蘭). 社會福利和衛(wèi)生部關于應用特定藥物為阿片類藥物成癮者提供脫毒和替代治療的規(guī)定. No. 33/2008. 社會福利和衛(wèi)生部(芬蘭). 2008.

[19]Auriacombe M, Fatseas M, Dubernet J, 等. 法國應用丁丙諾啡的實際經驗[J]. 美國成癮雜志 , 2004; 13 Suppl 1∶S17–28.

[20]內部流程. OKANA.

[21]皇家法案1718/2010年12月17日.

[22]物質濫用和精神衛(wèi)生服務管理局. 阿片類藥物在阿片類物質成癮維持和脫毒治療中的應用?最終規(guī)定. 聯(lián)邦登記. 2001; 66∶4085.

[23]物質濫用治療中心. 應用丁丙諾啡治療阿片類藥物依賴臨床指南. 治療改進要求. TIP 40. CSAT. 2004.

[24]臺灣衛(wèi)生署. 阿片類藥物依賴維持治療臨床指南2012.

[25]Guidance on medical treatment of substance abusers in substitution treatment for opioid dependence.National Board of Health. Denmark. 2008.

[26]Forsell M, Virtanen A, J??skel?inen M, et al. National report to the EMCDDA by the Finnish National Focal Point. 2010.

[27]Indivior (Reckitt Benckiser Pharmaceuticals).Data on file.

[28]Clinical guidelines for the use of buprenorphine in the treatment of opioid addiction.A Treatment Improvement Protocol. TIP 40. 2004. Center for Substance Abuse Treatment. U.S.Department of Health and Human Services.

[29]Opioid treatment programme∶ Clinical guidelines for methadone and buprenorphine treatment. Department of Health.New South Wales. 2006.

[30]Tasmanian opioid pharmacotherapy policy and clinical practice standards.Department of Health and Human Services. Tasmania. 2011.

[31]National drug substitution therapy guidelines (buprenorphine and buprenorphine/naloxone).Ministry of Health, Malaysia. 2006.

[32]http∶//www.fda.gov/regulatoryinformation/legislation/ucm148726.htm.

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.001

李建華（1955.01-），男，主任醫(yī)師，教授。中國藥物濫用防治協(xié)會常務理事、專家委員會副主任委員，國家衛(wèi)生計生委疾病控制專家委員會委員，海洛因成癮者社區(qū)藥物維持治療試點工作國家工作組成員。

★通訊作者：李建華，郵箱：13078796686@163.com.

致謝：對在本文成文過程中參加研討、審稿并提出建設性意見的回冉冉秘書長、劉志民教授、盛利霞教授、鄧艷萍教授、張銳敏教授、趙敏教授、王達平主任、牛雅娟主任、李曉東院長等專家一并致以誠摯的謝意！

2017-10-30）