中子、質(zhì)子、重離子治癌的原理及應用建議＊

張涵瑜

（北京市第二十中學高三六班，北京 100085）

中子、質(zhì)子、重離子治癌的原理及應用建議＊

張涵瑜

（北京市第二十中學高三六班，北京 100085）

癌癥作為嚴重威脅人類生命的疾病之一，已經(jīng)成為全球研究的重點和難點問題，傳統(tǒng)的治癌方法已經(jīng)無法滿足患者的需求。對此，醫(yī)學界不斷探究前沿治癌技術。中子、質(zhì)子、重離子技術作為國際前沿治癌技術之一，給癌癥患者帶來了希望。簡要論述了中子、質(zhì)子、重離子的治癌原理，從健康組織輻射損傷、療程、治愈率、開始治療時間、治療患者數(shù)、典型專用裝置價格和治療費用7個維度對比、分析了3種治癌技術的療效，并闡述了其未來的發(fā)展趨勢，同時，針對地區(qū)、政府、患者分別給出了應用建議。

中子治癌；質(zhì)子治癌；重離子治癌；療效

20世紀70年代以來，腫瘤作為常見的高發(fā)病，嚴重威脅著人們的生命健康。世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的《世界癌癥報告》顯示，截至2012年，在1 410萬病例中，因癌癥死亡的人數(shù)約820萬。其中，我國新發(fā)癌癥病例數(shù)約占全世界的20%，癌癥死亡人數(shù)約占全世界的25%.令人更加恐懼的是，癌癥發(fā)病率越來越年輕化。美國癌癥協(xié)會（ACS）2015年發(fā)布的《全球癌癥事實與數(shù)據(jù)（第三版）》以及全國腫瘤防治研究辦公室、全國腫瘤登記中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2012年，全球有16.33萬兒童患腫瘤（白血病最常見），8萬例兒童因腫瘤死亡，84.0%的腫瘤患兒居住在發(fā)展中國家。隨著美、歐洲、大洋洲和日本等發(fā)達國家診斷和治療水平的提高，兒童腫瘤特別是兒童白血病的死亡率顯著下降，然而在亞洲、中南美洲、北非和中東地區(qū)，這類病的控制不容樂觀。考慮到癌癥群體的體征（尤其是兒童這類特殊群體），采用有效措施治療癌癥，盡量將對人體的傷害降低到最低，成為我國乃至世界各國相關人員的一項艱巨任務。

目前，治療癌癥的方法有手術治療、化學治療和放射治療。手術治療，即通過手術移除腫瘤細胞，在腫瘤早期是首選的治療方法；化學治療，是利用抗癌藥物抑制DNA復制或是阻止染色體分離，大多數(shù)病患的化療就是采用這種方式；放射療法包括光子線療法和粒子線療法，它是借由輻射線破壞細胞的遺傳物質(zhì)，控制癌細胞的生長。其中，手術治療和化學治療在治癌領域取得了初步成效，比如利用單純化療的方法既能治療10種腫瘤（急性淋巴細胞白血病、睪丸精原細胞瘤等），還能緩解20余種腫瘤。但是，即便如此，手術治療和化學治療往往因治療不徹底或技術的毒副作用會對患者的身體造成二次傷害。因此，采用更先進的放射治療技術似乎成為了不二的選擇。

在放射治療中，粒子線療法的治療效果要優(yōu)于光子線療法。近來，比較受關注的粒子線療法包括中子治癌、質(zhì)子治癌和重離子治癌。國際上已經(jīng)有許多國家在中子、質(zhì)子、重離子治療癌癥方面取得了一定的突破，截至2010年，美國、日本、德國已經(jīng)采用重離子束治療癌癥6 000余例。隨著技術的發(fā)展，我國緊隨發(fā)達國家的步伐，在中子、質(zhì)子和重離子治癌方面不斷探索，取得了初步成效。近期，我國的散列中子源簽訂了有關中子俘獲治癌的協(xié)議，這將給癌癥患者帶來希望。截至2016-05，我國依托蘭州重離子研究裝置成功完成18批213例腫瘤患者的臨床治療試驗研究，并取得了良好的臨床治療效果；我國的部分企業(yè)也已經(jīng)開始涉足醫(yī)療產(chǎn)業(yè)方面的投資，比如恒聚主要專注于質(zhì)子醫(yī)療的應用。

然而，我國現(xiàn)有的文獻大多集中于對實驗裝置的設計，另外，由于中子、質(zhì)子和重離子治癌的專業(yè)性強，醫(yī)生和患者對于三者的區(qū)別聯(lián)系、作用原理以及應用領域均認識不足，手術治療已經(jīng)成為了大眾依賴的治療方式。由此可見，諸多因素共同作用，影響、限制了我國科學治癌技術的發(fā)展和普及?；诖?，本文將基于3種治癌方式的原理，分析中子、質(zhì)子和重離子治癌的療效，并針對不同的病癥提出合理的應用建議。

1 中子、質(zhì)子、重離子治癌原理

1.1 癌癥的成因和治癌機制

引發(fā)癌癥的因素有很多，其中包括物理因素、化學因素和生物因素等，而環(huán)境和行為對人類惡性腫瘤的發(fā)生也有重要的影響。據(jù)估，約80%以上的惡性腫瘤與環(huán)境因素有關。各種環(huán)境因素和遺傳的致癌因素可能導致細胞非致死性的DNA損害，從而激活原癌基因或滅活腫瘤的抑制基因；再加上凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復基因的改變，使得細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。

目前，主要采用放射療法治療癌癥，即通過對腫瘤區(qū)域發(fā)射高能射線來殺死癌細胞，并盡量避免傷害正常細胞。這種高能的放射線首先破壞細胞中的脫氧核糖核酸，造成細胞壞死或編程性細胞死亡，或者使細胞處于休眠狀態(tài)，既不生長也不會分裂。如今，放射療法主要包括光子線療法（傳統(tǒng)）和粒子線療法，兩者的區(qū)別如表1所示。由表1可知，從治療效果來看，粒子線療法遠遠優(yōu)于光子線療法，但是，考慮到其成本和目前尚未完全成熟的技術，粒子線療法的應用可能遭到一定限制。中子、質(zhì)子、重離子治癌技術作為粒子線療法的典型代表，有必要加以進一步分析，以擴大受益范圍。

表1 粒子線療法與光子線療法對比

1.2 中子、質(zhì)子、重離子治癌的原理

加速器應用于腫瘤治療已有60余年的歷史，其基本原理是，利用加速器產(chǎn)生的粒子束或射線的電離作用，最大限度地破壞腫瘤細胞，少影響正常組織，這是當前治療癌癥的主要手段（手術、放療、化療等）之一。

治療腫瘤可以根據(jù)離子束和射線在人體或水中不同的電離分布，各自適應不同位置的病灶。比如，質(zhì)子的電離曲線比較窄，重離子的電離曲線更窄，可通過照射過程中對束流能量和束流強度的控制，給予腫瘤不同部位事前規(guī)定的劑量。治療腫瘤時，還可以將含有對人體某些器官有親附性元素的化學藥品注入體內(nèi)，使粒子束或射線與之作用。“硼中子俘獲療法（BNCT）”治療腦部腫瘤應用的就是這一原理[1]。

1.2.1 中子治癌原理

中子由中子源產(chǎn)生，中子源是利用強流質(zhì)子加速器加速質(zhì)子轟擊重金屬靶產(chǎn)生中子的裝置，其原理如圖1所示。用中子源產(chǎn)生的中子照射被標的物體，大多數(shù)中子會沒有阻礙地穿過標的物，少數(shù)中子將與標的物的原子核發(fā)生反應，并沿某個角度散開。通過測量散射出來的中子能量和動量的變化，可以研究標的物在原子和分子尺度上的微觀結(jié)構和運動規(guī)律。利用該原理，可以將產(chǎn)生的中子束應用于癌癥研究中。

圖1 中子加速產(chǎn)生原理

將中子截面大的核素引入親腫瘤藥物并注射到癌癥患者體內(nèi)，待藥物富集于腫瘤組織后，用中子束照射腫瘤部位引起中子俘獲反應。其優(yōu)點與它在組織中高的線性能量轉(zhuǎn)移（LET）有關。中子的典型數(shù)值比兆伏X射線的要高20～100倍。在癌癥治療中，這樣高的LET會引起重要的放射生物學特性，與低LET輻射相比，高LET與氧是否存在關系比較小，因此，它能更有效地殺傷在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的缺氧細胞。目前，產(chǎn)生中子的加速器主要有回旋加速器、中子發(fā)生器和直線減速器[2]。

1.2.2 質(zhì)子治癌原理

在地球?qū)嶒炇依?，氫分子是主要的質(zhì)子來源。將氫氣注入到抽成真空的空間，用有一定速度的電子束流與之碰撞，使氫分子電離成質(zhì)子。這樣，空間中就形成了由質(zhì)子、電子、氫分子離子組成的等離子體。之后，用外加的較高電壓從等離子體中將所需的質(zhì)子吸引出去，注入到粒子加速器（比如LHC）中進行進一步的加速，以產(chǎn)生質(zhì)子束，如圖2所示[3]。

圖2 質(zhì)子加速產(chǎn)生原理

癌癥的質(zhì)子線治療，是氫離子的粒子流通過同步加速器加速至光速的60%后，在對正常組織幾乎不造成任何影響的前提下，直達癌病灶，攻擊癌細胞，直接切斷癌細胞的2條DNA鏈，促使癌細胞死亡。由于質(zhì)子的質(zhì)量比較大，質(zhì)子束在穿過機體的路徑中不會明顯發(fā)散，而可以準確地沉積到腫瘤區(qū)域。一定能量的質(zhì)子在機體中有一個最大的穿透距離，大部分的質(zhì)子沉積在這個最大穿透距離前幾毫米的位置，形成布拉格峰。正是由于布拉格峰這個現(xiàn)象，質(zhì)子束對到達腫瘤區(qū)域前通過的路徑上的健康組織的損傷與其他放療方法相比明顯減小[4]。目前，產(chǎn)生質(zhì)子的加速器主要有FFAG加速器、醫(yī)用質(zhì)子加速器等。

1.2.3 重離子治癌原理

通過離子束轟擊金靶，將彈性散射后的離子束作為輻射源，然后利用Q3D磁譜儀的主四極和多極磁場的散焦作用將散射離子束在垂直和水平方向均勻散開，并通過調(diào)整入射束流強、靶厚、靶角和譜儀角度等來改變注量大小，在大氣環(huán)境下以不同的劑量均勻輻照樣品，從而用于癌癥研究，具體如圖3所示[5]。

從醫(yī)學臨床治療的角度看，重離子相對于其他常規(guī)射線的治癌療程短，對正常組織幾乎沒有毒副作用，而且能夠保留癌癥部位所在器官的形貌和功能，局部腫瘤控制率高。重離子束在物質(zhì)中的劑量分布與其在物質(zhì)中的能量損失分布成正比。在癌癥治療所需要的重離子能量范圍內(nèi)（80～430 MeV/u），射程末端前形成一個尖銳的能量損失峰，調(diào)節(jié)入射離子束的能量，便可改變Bragg峰在靶物質(zhì)中出現(xiàn)的深度。目前，我國蘭州，日本、歐洲一些國家已有相關的重離子加速器裝置[6]。

2 中子、質(zhì)子、重離子治癌療效比較

為了綜合對比中子、質(zhì)子、重離子治癌技術的療效，本文從健康組織輻射損傷、療程、治愈率、開始治療時間、治療患者數(shù)、典型專用裝置價格、治療費用7個維度對3種技術加以區(qū)分，具體如表2所示。從表2中不難看出，盡管粒子線療法整體優(yōu)于光子線療法，但是，其內(nèi)部各技術之間的差別不容忽視。3種技術相比，重離子治癌對健康組織輻射的損傷最小、療程最短、治愈率最好、技術也最先進，質(zhì)子和中子次之。然而，由于技術的不成熟和成本（比如裝置價格、治療費用）等方面的限制，3種技術的普及范圍遠不如X射線、γ射線療法，治愈人數(shù)還停留在萬人或萬人以內(nèi)。

表2 中子、質(zhì)子、重離子治癌比較

3種技術具體的治愈效果如下。

2.1 中子治癌效果

中子與常規(guī)的X射線或化學治療相比，在細胞循環(huán)的整個期間的放射性靈敏度變化比較小，在殺死癌細胞的同時能夠最大限度地保護正常細胞，并且穿透性強的中子能夠?qū)崿F(xiàn)深部癌癥治療。1975—1983年，日本對1 016例癌癥患者進行快中子治療，取得了較好的療效。美國費米實驗室1976年利用中子治癌技術治療了1 400名患者，對唾液腺癌和惡性黑色素癌的局部控制率比光子射線分別高1倍和2倍左右。研究發(fā)現(xiàn)，對于前列腺癌、膀胱癌等10種癌癥，通過中子治療得到局部控制的患者占比50%以上的有7個，而標準治療僅有3個。這說明，中子治療對患者病情局部控制的效果優(yōu)于傳統(tǒng)標準治療[7]。

2.2 質(zhì)子治癌效果

質(zhì)子治療是非侵入式、無痛治療方式，有效避免了X射線放療的副作用，可以非常有效地治療各種非擴散性腫瘤，可以保證患者在治療期間的生命質(zhì)量，甚至不需住院，能保持正常的生活活動。美國Loma Linda大學醫(yī)學中心治療病人總數(shù)居世界首位，即9 282人，美國Harvard大學治療病人9 116例等。截至1998-07，全世界用質(zhì)子加速器治療了22 007位病人，治療病種幾乎包括全身各部位的癌瘤，并取得了較好的療效。日本Medipolis癌癥質(zhì)子線治療研究中心已經(jīng)治療了400余例Ⅰ～Ⅲ期的前列腺患者，局部控制率均在95%以上，3年生存率為100%.Ⅰ～Ⅱ期早期肺癌250余例，局部控制率在90%以上；Ⅰ～Ⅲ期早期肺癌300余例，局部控制率在80%以上，3年生存率為70%.另外，在治療期間，患者沒有任何疼痛灼熱的不適感，每天只需20～30 min的治療時間，不影響正常生活和工作，這種方式尤其適用于兒童癌癥患者[8]。

2.3 重離子治癌效果

重離子束相對其他射線具有倒轉(zhuǎn)的深度劑量分布和高的相對生物學效應等優(yōu)勢，被譽為21世紀放療最理想射線。美國臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，重離子治療的腫瘤局部控制率比X射線、γ射線和電子束等常規(guī)射線提高了2～3倍。2008年底，基于我國蘭州重離子加速器冷卻存儲環(huán)（HIRFL-CSR）建成的深層腫瘤重離子治療終端治療了8批103例淺表腫瘤患者和2批8例深層腫瘤患者。美國從1975年開始進行重離子治癌研究和臨床試驗，日本先后建成3臺重離子治癌加速器裝置，而德國開發(fā)了精確適形強調(diào)治療和實時監(jiān)控2項先進技術。截至2010年底，這3個國家在臨床試驗中累積治療各類癌癥6 000多例，癌癥的局部控制率和生存率顯著提高。

3 中子、質(zhì)子、重離子治癌的建議及發(fā)展趨勢

綜上所述，結(jié)合中子、質(zhì)子、重離子治癌的原理，總結(jié)發(fā)達國家的經(jīng)驗，可以明確3種技術的適用患者，具體如表3所示。

基于此，本文建議采取如下措施。

表3 中子、質(zhì)子、重離子治癌的適用情況

腦部腫瘤患者可以采用中子治癌的方式；肺癌患者、兒童癌癥患者（比如，白血病是兒童癌癥患者中最常見的，但無法通過手術等傳統(tǒng)方式治療）可采用質(zhì)子治癌的方式；其他方式均不理想時，可考慮重離子治癌。

中子、質(zhì)子、重離子治癌裝置龐大，占地面積廣，成本費用高，間接導致了患者治療成本的提高，同時，極大程度地限制了3種技術的推廣和應用?；诖?，本文建議政府撥款籌建粒子治療中心，可考慮與企業(yè)之間加強合作，達到醫(yī)用與產(chǎn)業(yè)化雙贏的目的。同時，相關部門要加大科研經(jīng)費的投入，為研究人員提供自由寬松的研究環(huán)境，鼓勵他們早日設計小型且出成本低廉的治癌裝置，在一定程度上緩解癌癥患者治療的經(jīng)濟壓力和精神壓力。

目前，由于中子、質(zhì)子、重離子治癌技術還處于發(fā)展階段，相比傳統(tǒng)的光子線療法尚不完全成熟，因此，難免會有患者及患者家屬對其治療效果產(chǎn)生質(zhì)疑?；诖?，建議患者與患者家屬應當轉(zhuǎn)變陳舊觀念，與醫(yī)生多溝通，平日里多了解治癌前沿技術的發(fā)展，增強自我救治信心，樂觀擁抱新技術的到來，而不是等到傳統(tǒng)療法不起作用時才選擇新的治癌手段。到那時，不僅會給身體帶來二次傷害，恐怕也為時已晚。近年來，以中子、質(zhì)子、重離子為代表的粒子線療法得到了國內(nèi)相關人員的關注。據(jù)非正式統(tǒng)計，截至2016年，我國已正式簽訂設備合同（正建和籌建）的粒子治療中心有26臺，有意向性合同的有關中心7臺。

近日，北京清華長庚醫(yī)院放療科聯(lián)合臺灣林口長庚紀念醫(yī)院質(zhì)子暨放射治療中心開展了聯(lián)合診療，以實現(xiàn)兩岸醫(yī)師交流合作和診療資源的共享。上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院自開業(yè)以來，截至2016-12底，在500例患者中，接受重離子治療230例，重離子結(jié)合質(zhì)子治療228例，質(zhì)子治療42例。2017年，我國蘭州重離子治癌裝置也有望在年內(nèi)開展臨床試驗。由此可見，以中子、質(zhì)子、重離子治癌技術為代表的粒子線療法在我國迅速發(fā)展，隨著臨床應用治療經(jīng)驗的積累，粒子線療法的治療優(yōu)勢將進一步凸顯，其適應范圍將進一步擴大，治療病種也會逐漸增多。

4 結(jié)束語

隨著人口老齡化速度的加快，癌癥患者的數(shù)量與日俱增，傳統(tǒng)治癌方式已無法滿足人們的需求。本文就中子、質(zhì)子和重離子3種國際前沿的治癌技術，簡要剖析了其原理和治療效果，同時，為地區(qū)、政府和患者提供了相應的對策建議。未來，隨著技術的進步和科技的發(fā)展，先進的治癌技術有望為患者帶來更大的幫助。

［1］謝家麟.加速器與科技創(chuàng)新［M］.北京：清華大學出版社，2000.

［2］王祥云，包尚聯(lián)，宋瑞霞，等.中子俘獲治療癌癥［J］.化學進展，1997，9（1）：99.

［3］百度百科.質(zhì)子源［EB/OL］.［引用日期不詳］.https://baike.baidu.com/item/質(zhì)子源/20811408?fr=aladdin.

［4］王少恒.基于FFAG的質(zhì)子，碳離子癌癥治療［G］//第八屆全國醫(yī)用加速器學術交流會論文集.南昌：中國物理學會， 2009.

［5］隋麗.高LET輻射致DNA和生物體損傷的機制及其防護研究［D］.北京：中國原子能科學研究院，2006.

［6］葉飛，李強，YEFei，等.重離子治癌相關研究［J］.原子核物理評論，2010，27（3）：309-316.

［7］蔡明輝，趙葵，展永，等.硼中子俘獲治療癌癥的基礎性實驗研究［J］.原子能科學技術，2006，40（4）：391-395.

［8］洪忠悌.加速器在快中子治癌中的應用［J］.原子核物理評論，1992，9（4）：27-32.

R730.5

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2018.02.001

2095－6835（2018）02－0001－04

廣東省軟科學研究計劃項目（編號：2016B70703002）；廣東省東莞市發(fā)改局項目（編號：Y53901P1G4）

張涵瑜（2000—），女，主要研究方向是癌癥治療方法與技術。

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