足月產后絨毛膜癌腦轉移臨床診治分析

張 丹,張 瓊,趙成志,蔡春華,錢建華

(1.四川省成都市第三人民醫(yī)院/西南交通大學附屬醫(yī)院婦產科 610031；2.浙江大學附屬第一醫(yī)院婦科，杭州 310003)

·經驗交流·

足月產后絨毛膜癌腦轉移臨床診治分析

張 丹1,張 瓊1,趙成志1,蔡春華1,錢建華2△

(1.四川省成都市第三人民醫(yī)院/西南交通大學附屬醫(yī)院婦產科 610031；2.浙江大學附屬第一醫(yī)院婦科，杭州 310003)

目的提高臨床醫(yī)生對足月產后絨毛膜癌腦轉移臨床特點、治療、預后的認識。方法收集2012年1月至2016年4月成都市第三人民醫(yī)院婦產科收治的4例足月產后絨毛膜癌腦轉移病例，分析臨床表現(xiàn)、診斷治療經過及預后情況。結果3例患者以神經系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀。治療以多藥化療為基礎，聯(lián)合手術、全腦放療、伽馬刀治療。4名患者預后良好，達到臨床痊愈。結論臨床醫(yī)生應注意絨毛膜癌腦轉移與原發(fā)顱內疾病的鑒別診斷，以多藥化療為基礎的綜合治療可以取得滿意療效。

絨毛膜癌,非妊娠期;腫瘤轉移;個體化治療

絨毛膜癌是惡性妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)，因其對化療非常敏感，目前治愈率已高達90%以上[1]。然而，絨毛膜癌腦轉移發(fā)生罕見，被認為是不良預后因素，患者病死率高。目前，還沒有一個對腦轉移患者的標準治療方案。本研究報道4例足月產后絨毛膜癌腦轉移病例，采用多藥化療聯(lián)合開顱手術、全腦放療、腦部腫瘤伽馬刀治療等綜合治療手段，取得良好療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1．1一般資料 收集成都市第三人民醫(yī)院婦產科2012年1月至2016年4月收治的足月產后絨毛膜癌腦轉移患者4例。病例1,年齡30歲,懷孕2次足月產1次，CHM病史,產后7個月出現(xiàn)偏癱，陰道流血,血清β絨毛膜促性腺激素(β-HCG)>20×105mIU/mL,CT提示右側小腦出血(圖1A ),方案化療國際婦產科聯(lián)盟(FIGO)分期、評分標準Ⅳ期12分,采取EMA-CO 9個療程，EMA-EP方案化療4個療程全腦和放療(總劑量34 Gy/17 F)。病例2，年齡24歲，懷孕2次，足月產1次，人工流產1次，剖宮產術后1個月頭痛惡心嘔吐、運動性失語、陰道流血，血清β-HCG 5.7×105mIU/mL，CT提示左枕葉腦出血(圖1B)，Ⅳ期16分，采取急診開顱手術，術中見左枕皮質下區(qū)域大小60 mm×50 mm×60 mm血腫及魚肉樣組織，EMA-CO診斷絨毛膜方案化療4個療程鞏固5個療程,病理檢測結果：絨毛膜癌腦轉移(圖2A、B)；病例3,年齡26歲，懷孕1次足月產1次，產后8個月頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡，血清β-HCG>20×105mIU/mL,顱內腫瘤，F(xiàn)IGO分期、評分Ⅳ期14分,采取急診開顱手術，術中見大腦皮層下方40 mm×30 mm×30 mm血腫及魚肉樣組織，EMA-CO化療6個療程鞏固4個療程，病理檢測結果：絨毛膜癌腦轉移(圖2C、D)。病例4,年齡34歲，懷孕3次，足月產1次，人工流產2次，產后9個月頭痛視力模糊伴不規(guī)則陰道流血,血清β-HCG 3 624 mIU/mL，MRI提示右枕葉大小40 mm腫瘤并發(fā)出血水腫(圖1C),診斷絨毛膜癌Ⅳ期11分,急診EMA-CO化療6個療程、鞏固5療程同時顱內腫瘤伽馬刀治療(外周劑量18 Gy,等劑量線50%～55%，最高劑量36 Gy)。

A:腦CT圖像顯示右側小腦出血；B:腦CT圖像顯示左枕部腦出血；C:腦MRI圖像顯示右側枕葉明顯水腫

圖1腦CT或MRI顯示的絨毛膜癌腦轉移灶

A:病例2，顱內病灶標本病檢顯示在出血背景下的高度增生的滋養(yǎng)細胞(HE染色×400)；B:病例2，免疫組織化學染色顯示腦組織β-HCG呈強陽性染色；C:病例3，顱內病灶活檢顯示在出血背景下高度增生的滋養(yǎng)細胞(HE染色×400)；D:病例3，腫瘤細胞免疫組織化學染色β-HCG陽性(×200)

圖2絨毛膜癌腦轉移灶的病理切片

1.2方法 4例患者首次化療均采用EMA-CO方案(足葉乙甙，甲氨蝶呤、放線菌素D、環(huán)磷酰胺和長春新堿)，第1例患者給予EMA-CO方案化療9個療程后血β-HCG降至40.6 mIU/mL后不再下降，并持續(xù)3周，考慮耐藥更改為EMA-EP方案(依托泊苷，順鉑)，2個療程后血清血β-HCG降至0.01 mIU/mL以下后鞏固2個療程。其余3例患者化療方案均為EMA-CO方案，血清血β-HCG降至0.01 mIU/mL以下后鞏固4～5個療程?；煵涣挤磻饕獮閻盒?、嘔吐和骨髓抑制，給予對癥治療患者均能耐受化療。4例患者在多藥化療基礎上聯(lián)合全腦放療或外科手術絨毛膜癌病灶切除或伽馬刀等綜合或個體化治療手段。

2 結 果

4例患者均獲得臨床痊愈，療效滿意?；颊叨ㄆ趮D科門診隨訪。隨訪內容：臨床癥狀，月經恢復情況，每月檢測1次血β-HCG水平，每6個月1次腦CT掃描和肺部X線片檢查。4位患者隨訪至今，隨訪時間最長3年余，最短1年余，目前沒有證據(jù)顯示復發(fā)。

3 討 論

妊娠滋養(yǎng)細胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)以滋養(yǎng)細胞異常增殖為特點，包括完全性或部分性葡萄胎、侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤[2]。絨毛膜癌是侵襲性最強的GTD，在美國15～49歲之間女性發(fā)病率為0.18/100 000[3]。絨毛膜癌常常繼發(fā)于葡萄胎(約50%),其次為流產和輸卵管妊娠(各約25%)，繼發(fā)于足月產后非常罕見，目前還沒有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示其發(fā)生率。2012年1月至2016年4月成都市第三人民醫(yī)院婦產科共收治GTD患者46例，足月產后絨毛膜癌腦轉移患者4例，發(fā)生率約8.69%。絨毛膜癌是惡性GTD，具有極強血管侵蝕性，易通過血行發(fā)生廣泛全身轉移，轉移到肺80%、陰道30%、骨盆20%、肝10%、腦10%[4]。

絨毛膜癌腦轉移最常表現(xiàn)為顱內或硬膜下血腫，容易誤診為原發(fā)顱內腫瘤而延誤治療，患者的病死率顯著升高，與GTN整體病死率5%相比，上升至29.7%[5]，預后極差。血清β-HCG水平異常升高是診斷關鍵證據(jù)，但是也有例外，Wang等[6]報道了1例非常特殊的病例，患者血清β-HCG水平正常，顱內血腫清除術后手術標本病理檢查提示顱內轉移性絨毛膜癌。近日，更有國外學者[7]報道了首例絕經后完全性葡萄胎的病例。提示GTD的臨床表現(xiàn)形式多種多樣，需要臨床醫(yī)生高度警惕。絨毛膜癌腦轉移中樞神經系統(tǒng)癥狀(包括頭痛，視力障礙，四肢癱瘓及運動障礙等)可能是其最初臨床癥狀，許多表現(xiàn)類似于原發(fā)性腦病，只有開顱手術并活檢才能證實診斷。但這類患者有正?；虍惓Ｈ焉锸?，常常伴有不規(guī)則陰道流血，提示臨床醫(yī)生面對顱內出血育齡期女性患者時，應該考慮絨毛膜癌腦轉移。本研究報道的4例患者，前3例均因中樞神經系統(tǒng)癥狀就診于腦外科，例2、例3患者急診開顱手術，切除組織病理檢查后才確診為絨毛膜癌腦轉移。例4足月產后一直不規(guī)則陰道流血，癥狀持續(xù)9個月，直到出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀才考慮到絨毛膜癌腦轉移。

絨毛膜癌腦轉移患者的管理仍然是一個挑戰(zhàn)，治療決策由轉移瘤大小、數(shù)目和治療的緊迫性決定。因其對化療非常敏感，對高?；颊呓o予大劑量多藥聯(lián)合化療是首選治療方案。其次，在化療基礎上可聯(lián)合全腦放療、立體定向放療、鞘內化療或腫瘤外科手術切除。EMA-CO方案是化療首選方案。最新數(shù)據(jù)顯示，高危GTN首次化療選用EMA-CO完全緩解率達94%[8]。對于腦轉移患者，腦組織中不能達到有效血藥濃度可影響化療效果，而外科手術和全腦放療可控制出血，清除病灶，減緩腫瘤壓迫。并且，GTN腦轉移瘤多數(shù)是孤立的且適合手術切除[9]。全腦放療最大毒性在于慢性神經毒性，后遺癥包括認知功能障礙，癡呆，步態(tài)共濟失調，行為改變。立體定向放射治療代替全腦放射治療減輕了全腦放療神經毒性[10]。最新文獻報道名古屋大學醫(yī)學研究院醫(yī)生采用大劑量化療聯(lián)合自體外周血造血干細胞移植的方法成功治療絨毛膜癌1例，為GTN治療開辟了新視野[1]。

本研究報道的4例足月產后絨毛膜癌腦轉移患者，以多藥化療為基礎，采用個體化治療，聯(lián)合腦外科手術、全腦放療、腦部病灶伽馬刀切除等多種手段來治療這些患者，預后良好。特別是伽馬刀治療，與立體定向放射治療相比，頭顱固定的伽馬刀手術的輻射聚焦能力更強，目標區(qū)域外的輻射衰減梯度非常陡峭，單次大劑量照射病變部位，周邊正常組織并未受損。其微創(chuàng)、不損傷病灶周邊正常組織、無出血風險等優(yōu)勢為該類患者治療提供了新思路新方法。但是，4例病例數(shù)過少，筆者經驗尚且不足，需在以后治療中繼續(xù)總結改善。絨毛膜癌患者治療后需終生隨訪，隨訪過程中如患者出現(xiàn)咳嗽甚至咯血、不規(guī)則陰道流血、血β-HCG上升等異常情況，需警毛膜惕絨癌復發(fā)。

綜上所述，足月產后絨毛膜癌腦轉移非常少見，對顱內出血尤其伴有不規(guī)則陰道流血的育齡期女性，應考慮絨毛膜癌腦轉移。其病情兇險，預后差。聯(lián)合多藥化療為主的外科手術、全腦放療、顱內病灶伽馬刀治療等個體化、綜合治療措施可能改善治療結局。

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張丹(1975-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事宮頸疾病及宮腔疾病的研究。△

，E-mail:qianjh65@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.040

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1671-8348(2017)36-5162-03

2017-08-18

2017-09-16)