ACE I/D基因多態(tài)性與偏頭痛易感性的Meta分析*

關(guān)欣穎，李 慧，吳夢(mèng)平，張 潔

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇連云港 222000；2.徐州大學(xué)附屬連云港醫(yī)院信息部，江蘇連云港 222000;3.江蘇省連云港市東方醫(yī)院健復(fù)科 222000)

·循證醫(yī)學(xué)·

ACE I/D基因多態(tài)性與偏頭痛易感性的Meta分析*

關(guān)欣穎1，李 慧1，吳夢(mèng)平2，張 潔3

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇連云港 222000；2.徐州大學(xué)附屬連云港醫(yī)院信息部，江蘇連云港 222000;3.江蘇省連云港市東方醫(yī)院健復(fù)科 222000)

目的探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE)I/D位點(diǎn)基因多態(tài)性與偏頭痛易感性之間的關(guān)系。方法通過檢索PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫收集已發(fā)表的有關(guān)ACE I/D基因多態(tài)性與偏頭痛易感性關(guān)系的病例對(duì)照研究，通過固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量OR和95%CI以評(píng)價(jià)ACE I/D多態(tài)性與偏頭痛易感性的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)進(jìn)行種族及偏頭痛類型亞組分析。結(jié)果Meta分析中純合子模型(DDvs. II:OR=1.21,95%CI：1.02～1.44,P=0.03;I2=47%)和顯性模型(DD+DIvs.II:OR=1.16,95%CI：1.01～1.33,P=0.04;I2=50%)均提示ACE I/D多態(tài)性與所有偏頭痛的易感性呈正相關(guān)。雜合子模型和顯性模型提示ACE I/D多態(tài)性顯著增加有先兆偏頭痛的易感性。結(jié)論ACE基因I/D位點(diǎn)多態(tài)性與偏頭痛易感性相關(guān)，其D等位基因是偏頭痛的危險(xiǎn)因素，特別是顯著增加有先兆偏頭痛的易感性。

偏頭痛；基因；多態(tài)現(xiàn)象,遺傳;肽基二肽酶A；ACE I/D；Meta分析

偏頭痛是以頭痛反復(fù)發(fā)作，伴有惡心、嘔吐，對(duì)聲、光或氣味敏感為特征的神經(jīng)內(nèi)科常見的慢性發(fā)作性疾病[1]。發(fā)達(dá)國(guó)家人群患病率約15%，男女比例為1∶3[2]。偏頭痛分為有先兆的偏頭痛和無先兆的偏頭痛兩種類型。有先兆偏頭痛以發(fā)作前出現(xiàn)視覺、感覺和/或言語功能障礙等可逆的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征[3]。

偏頭痛確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是三叉神經(jīng)血管學(xué)說被廣泛認(rèn)可，其中血管機(jī)制起著重要的作用[4-5]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，作用于血管的氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]，而氧化應(yīng)激所介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙則部分解釋了偏頭痛發(fā)作時(shí)的血管機(jī)制問題[6]，且血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物在偏頭痛的預(yù)防治療中起著重要的作用[7]。由此可見，ACE參與了偏頭痛的病理生理過程。ACE I/D位于內(nèi)含子16的287 bp，存在3種基因型：D/D、I/D和 I/I，ACE I/D基因多態(tài)性影響血清ACE水平[8]。因此ACE I/D基因多態(tài)性可能與偏頭痛易感性相關(guān)，但是目前眾多研究結(jié)論不一，為了更好地全面評(píng)估，現(xiàn)通過Meta分析進(jìn)一步探討ACE I/D基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 以“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶”“ACE I/D”“基因”“多態(tài)性”“遺傳變異”“頭痛”“偏頭痛”不同組合作為關(guān)鍵詞，全面檢索Pubmed和Embase中所有研究ACE I/D基因多態(tài)性和偏頭痛相關(guān)性的文章，檢索截至2016年10月，只篩選質(zhì)量較高的英文文獻(xiàn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合下列標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)被納入Meta分析：(1)探討ACE I/D基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系，基于人群或醫(yī)院的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。(2)偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)采取國(guó)際HIS標(biāo)準(zhǔn)。(3)病例組和對(duì)照組都詳細(xì)描述了基因型和等位基因的分布頻率或可以推算得到。(4)符合哈迪-溫伯格(Hardy-Weinberg,H-W)遺傳平衡定律。若有重復(fù)發(fā)表出現(xiàn)相同數(shù)據(jù)或疊加數(shù)據(jù)，只納入最近期或最完整的研究。若文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不全，盡可能地與通信作者聯(lián)系獲得。

1.3數(shù)據(jù)提取 對(duì)合格的研究提取以下信息： 第一作者、發(fā)表年代，研究對(duì)象的國(guó)家和種族，對(duì)照人群來源(基于人群或基于醫(yī)院)，研究設(shè)計(jì)類型，樣本量，偏頭痛分類(所有偏頭痛患者、有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛)，等位基因及基因型分布頻率。種族亞組被分為白人和亞洲人。當(dāng)原始文獻(xiàn)未直接提供基因型頻率，設(shè)法計(jì)算出。所有數(shù)據(jù)均由2名研究人員據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取，意見不一致時(shí)通過協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale (NOS) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表 (http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp)對(duì)納入的病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表主要從研究人群的選擇(selection)、可比性(comparability)、暴露(exposure)3個(gè)方面分別進(jìn)行評(píng)價(jià)，星級(jí)得分在0～9分之間，≥7分定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由2名研究人員分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見不一致時(shí)通過協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.0軟件和Stata11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)每項(xiàng)研究中對(duì)照組的基因型分布進(jìn)行H-W遺傳平衡檢驗(yàn)。本研究探討ACE I/D基因多態(tài)性和偏頭痛的相關(guān)性主要基于以下遺傳模型：(1)等位基因比較；(2)顯性模型；(3)隱性模型；(4)共顯性模型(純合子模型和雜合子模型)，同時(shí)對(duì)不同種族和偏頭痛類型進(jìn)行分層分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用q檢驗(yàn)，并給出I2值。I2≤50%說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型[9]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并;12>50%提示異質(zhì)性明顯，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[10]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并。采用Begg′s漏斗圖和Egger′s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，并采用敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)納入和基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索出文獻(xiàn)79篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入11篇文獻(xiàn)[11-21]，其中7項(xiàng)研究人群來自白種人，4項(xiàng)研究人群來自亞洲人，有8項(xiàng)關(guān)于有先兆偏頭痛患者的研究，8項(xiàng)關(guān)于無先兆偏頭痛患者的研究，其中病例組2 551例，對(duì)照組2 369例。各文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)均大于或等于7分(其中5篇為9分)，為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見表1。

2.2ACE I/D多態(tài)性和偏頭痛的關(guān)系

2.2.1ACE I/D多態(tài)性與所有偏頭痛的關(guān)系 純合子模型(DDvs. II:OR=1.21,95%CI：1.02～1.44,P=0.03)。及顯性模型(DD+DIvs. II:OR=1.16,95%CI：1.01～1.33,P=0.04)分析均表明在總體人群中ACE I/D與所有偏頭痛易感性有關(guān)。種族亞組分析提示，在白種人群中，與II基因型相比，DD基因型與所有偏頭痛易感性有關(guān)(OR=1.25，95%CI:1.02～1.54,P=0.03)，見表2、圖1。

2.2.2ACE I/D多態(tài)性與有先兆偏頭痛的關(guān)系 雜合子模型(DIvs.II:OR=1.35,95%CI：1.06～1.72,P=0.02)及顯性模型(DD+DIvs.II:OR=1.37,95%CI：1.09～1.73,P=0.00)。結(jié)果提示ACE I/D多態(tài)性可能增加有先兆偏頭痛的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。白種人群中ACE I/D多態(tài)性與有先兆偏頭痛(MA)呈顯著正相關(guān)(DIvs.II:OR=1.37,95%CI：1.02～1.85,P=0.04;DD+DIvs.II:OR=1.35,95%CI：1.01～1.79,P=0.04)，見表2，圖2。

2.2.3ACE I/D多態(tài)性與無先兆偏頭痛的關(guān)系 總體人群中ACE I/D與無先兆偏頭痛未見明顯相關(guān)性。白種人群的純合子模型(DDvs.II:OR=1.35,95%CI：1.03～1.76,P=0.03)、雜合子模型(DIvs.II:OR=1.30,95%CI：1.01～1.66,P=0.04)及顯性模型(DD+DIvs.II:OR=1.35,95%CI：1.01～1.79,P=0.04)提示ACE I/D多態(tài)性與無先兆偏頭痛易感性呈顯著正相關(guān)，見表2。

表1 納入研究的疾病特征

MA：有先兆偏頭痛；MO：無先兆偏頭痛

表2 ACE I/D基因多態(tài)不同遺傳模型合并分析的OR值和異質(zhì)性

續(xù)表2 ACE I/D基因多態(tài)不同遺傳模型合并分析的OR值和異質(zhì)性

All:所有偏頭痛；MA：有先兆偏頭痛；MO：無先兆偏頭痛；-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)

圖1 ACE I/D基因多態(tài)與偏頭痛相關(guān)性的森林圖

圖2 ACE I/D基因多態(tài)性與偏頭痛相關(guān)性的森林圖(有先兆偏頭痛雜合子模型；種族分組：白人、亞洲人)

圖3 ACE I/D基因多態(tài)性與偏頭痛相關(guān)性發(fā)表偏倚漏斗圖(無先兆偏頭痛顯性遺傳模型，P=0.536)

2.3發(fā)表偏倚和敏感性分析 Begg′s秩相關(guān)檢驗(yàn)提示在隱性模型中ACE I/D多態(tài)性與所有偏頭痛(P=0.043)及MO(P=0.009)易感性的相關(guān)性研究可能存在發(fā)表偏倚，但Egger′s線性回歸分析提示隱性模型中所有偏頭痛易感性研究(P=0.004)可能存在發(fā)表偏倚，未提示所有偏頭痛易感性研究(P=0.057)存在發(fā)表偏倚。其他遺傳模型中ACE I/D多態(tài)性與偏頭痛及其亞型的相關(guān)性研究均未提示存在發(fā)表偏倚，見表2、圖3。敏感性分析提示在所有遺傳模型中，ACE I/D多態(tài)性和所有偏頭痛、有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛相關(guān)性的分析結(jié)果均為見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定的。

3 討 論

本研究關(guān)于ACE I/D多態(tài)性與偏頭痛相關(guān)性的Meta分析共納入11項(xiàng)研究，其中病例組2 551例，對(duì)照組2 369例。Meta分析結(jié)果顯示，與II基因型相比，DD+DI基因型和DD基因型與所有偏頭痛易感性呈顯著正相關(guān)，而DD+DI基因型及DI基因型與有先兆偏頭痛易感性呈顯著正相關(guān)。

ACE I/D多態(tài)性影響偏頭痛發(fā)作的機(jī)制尚不清楚，有研究推測(cè)I/D多態(tài)性導(dǎo)致的ACE血清水平和生物活性的不同最終導(dǎo)致不同的血管氧化應(yīng)激功能改變及內(nèi)皮功能紊亂[5-6]。功能學(xué)研究提示有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛患者血清中ACE的生物活性顯著高于健康人群組[22]，且DD基因型的血管性血友病因子高于DI和II基因型，血管性血友病因子是內(nèi)皮功能紊亂標(biāo)記物。另外，DD基因型攜帶者的血清ACE水平高于II基因型攜帶者，而DI基因型攜帶者居中[14,16]。這些研究部分解釋了此Meta分析顯性模型(DD+DIvs. II)中II基因型是所有偏頭痛特別是有先兆偏頭痛易感性的保護(hù)因素，純合子模型(DDvs. II)DD基因型增加了所有偏頭痛的易感性及雜合子模型(DIvs. II)DI基因型增加了有先兆偏頭痛的易感性。但有關(guān)純合子模型中DD基因型與有先兆偏頭痛的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步的研究。

Schurks等[23]的Meta分析[包含H-W遺傳平均定律(HWE)<0.05的研究]結(jié)果提示在隱性模型(IIvs. DI+DD)中，II基因型降低有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；與DD相比，ID降低有先兆偏頭痛和MO的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；并且這些相關(guān)性僅出現(xiàn)在非白人種群中。本研究納入了更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)，進(jìn)一步支持了II基因型(DD+DIvs. II)是所有偏頭痛特別是有先兆偏頭痛易感性的保護(hù)因素，并且本研究首次提出DD基因型(DDvs. II)與所有偏頭痛的易感性呈正相關(guān)，DI基因型(DIvs. II)增加有先兆偏頭痛易感性，且證實(shí)ACE I/D多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)性存在白種人群中，而非如Schurks等[23]指出的僅存在非白種人群中。本研究得出的不同結(jié)論可能有益于更多高質(zhì)量研究的更新納入，且要求研究符合HWE>0.05。

不足之處：(1)本研究共納入11項(xiàng)研究，包含2 551例病例和2 369例對(duì)照，樣本量相對(duì)較小。(2)偏頭痛屬于多基因疾病，本研究?jī)H分析了ACE基因上一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)對(duì)偏頭痛易感性的影響，今后還應(yīng)納入其他多態(tài)位點(diǎn)，分析其與偏頭痛易感性的關(guān)聯(lián)。(3)本研究只納入英文文獻(xiàn)，所以可能存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，偏頭痛是復(fù)雜的多基因功能紊亂性疾病，其易感基因研究面臨巨大挑戰(zhàn)，本研究結(jié)果提示ACE I/D多態(tài)性與所有偏頭痛易感性在顯性模型和雜合子模型呈顯著正相關(guān)， ACE I/D多態(tài)性與有先兆偏頭痛易感性在顯性模型和純合子模型呈顯著正相關(guān)。本研究結(jié)論有待后續(xù)行大樣本量，標(biāo)準(zhǔn)化，含種族、性別和偏頭痛類型亞組的隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。

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MetaanalysisonACEI/Dgenepolymorphismandmigraine*

GuanXinying1,LiHui1,WuMengping2,ZhangJie3

(1.DepartmentofNeurology,AffiliatedLianyungangHospital,XuzhouMedicalUniversity,Lianyungang,Jiangsu222000,China;2.DepartmentofInformationAffiliatedLianyungangHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Lianyungang,Jiangsu222000,China;3.DepartmentofRehabiliation,LianyungangOrientalHospital,LianyungangJiangsu222000,China)

ObjectiveTo investigate the association between the angiotensin-converting enzyme (ACE) I/D locus polymorphism and migraine susceptibility.MethodsThe case control studies on the relation between ACE I/D gene polymorphism and migraine susceptibility published in the databases of PubMed and EMBAE were retrieved.The relationship between ACE 1/D polymorphism and migraine was evaluated through the effect size(OR) and 95% confidence interval(CI) by fixed-effects model or random-effect models.Meanwhile the subgroup analysis of ethnicity and migraine types was performed.ResultsIn meta analysis,the homozygote model(DDvs. II:OR= 1.21,95%CI：1.02-1.44,P=0.03;I2=47%) and dominant model all indicated that the ACE I/D polymorphism was positively correlated with the susceptibility of all migraine.The heterozygote model (DIvs. II:OR=1.35,95%CI：1.06-1.72,P=0.02;I2=10%) and dominant model (DD+DIvs. II:OR=1.37,95%CI：1.09-1.73,P=0.00;I2=40%) indicated that ACE I/D polymorphism significantly increased the susceptibility of migraine with aura.ConclusionThe ACE I/D locus polymorphism is correlated with migraine susceptibility,its D allele is a risk factor of migraine,which especially increases the susceptibility of migraine with aura.

] migraine;gene;polymorphism,genetic;peptidyl-dipeptidase A;ACE I/D;Meta analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.030

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

連云港市“海燕計(jì)劃”(連人社規(guī)[2015]5號(hào))。

關(guān)欣穎(1984-)，主治醫(yī)師，在讀博士，主要從事偏頭痛方面的研究。

R747.2

A

1671-8348(2017)36-5130-04

2017-08-24

2017-09-26)