慢性腎臟病患者血清Klotho蛋白水平與血管鈣化的相關(guān)性研究*

丁 浩,曹 娟,章 旭,李海濤,印 荻,危志強(qiáng)

(江蘇省泰興市人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科 225400)

論著·臨床研究

慢性腎臟病患者血清Klotho蛋白水平與血管鈣化的相關(guān)性研究*

丁 浩,曹 娟△,章 旭,李海濤,印 荻,危志強(qiáng)

(江蘇省泰興市人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科 225400)

目的探討慢性腎臟病(CKD)患者血清Klotho蛋白水平與血管鈣化的相關(guān)性。方法選取2014年1-12月在該院腎內(nèi)科住院的CKD患者107例，另外選取年齡、性別匹配的20例健康體檢者為對(duì)照組。采用ELISA法測(cè)定血清Klotho蛋白水平，采用腹部側(cè)位X線片評(píng)估患者的腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)，同時(shí)采用彩色多普勒超聲檢測(cè)患者肱動(dòng)脈依賴性血管舒張功能(FMD)和頸動(dòng)脈中膜厚度(cIMT)。比較CKD患者與健康人群血清Klotho蛋白水平的差別；探討血清Klotho蛋白水平與慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)、血管功能紊亂如血管鈣化、內(nèi)皮功能紊亂、cIMT的相關(guān)性并分析其臨床意義。結(jié)果CKD組患者血清Klotho蛋白水平和FMD顯著低于對(duì)照組，而cIMT和AAC評(píng)分顯著高于對(duì)照組。隨著CKD進(jìn)展，血清Klotho蛋白水平也顯著降低。CKD患者血清Klotho蛋白水平與年齡(r=-0.348，P<0.01)、甲狀旁腺激素(iPTH)的對(duì)數(shù)(log iPTH，r=-0.366，P<0.01)、cIMT(r=-0.192，P<0.05)及AAC評(píng)分(r=-0.251，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，與腎小球?yàn)V過率(eGFR,r=0.387，P<0.01)、1,25-二羥維生素D3(1,25-(OH)2-D3,r=0.311，P<0.01)及FMD(r=0.190，P=0.048)呈正相關(guān)。FMD≥6.0%、cIMT<1.0 mm及AAC評(píng)分等于0分的患者血清Klotho蛋白水平均顯著高于FMD<6.0%、cIMT≥1.0 mm及AAC評(píng)分大于0分的患者。多因素Logistic回歸分析顯示年齡(OR=3.63，95%CI：1.75～8.89，P=0.002)、平均動(dòng)脈壓(MBP)(OR=2.98，95%CI：1.45～7.69，P=0.09)、蛋白尿(OR=1.97，95%CI：1.16～3.73，P=0.022)、血清Klotho蛋白水平(OR=0.60，95%CI：0.39～0.98，P=0.007)是血管鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)論隨著CKD進(jìn)展，血清Klotho蛋白水平顯著降低；血清Klotho蛋白水平下降是血管鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

Klotho蛋白；腎疾病;慢性病；鈣質(zhì)沉著癥

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，隨著生活水平提高、人口老齡化及其他各種因素，CKD及其導(dǎo)致的終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的發(fā)生率也逐年提高[1]。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是CKD及ESRD患者最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致ESRD患者死亡的首要原因[2-3]，因此對(duì)CVD的早期診治具有重要意義。血管功能紊亂在CKD早期階段就十分常見，是CVD的早期表現(xiàn)。血管功能紊亂包括血管鈣化、內(nèi)皮功能紊亂及頸動(dòng)脈中膜厚度(cIMI)增厚等方面，目前已證實(shí)血管功能紊亂是CKD患者心血管死亡的主要原因之一，是CVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。CVD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已廣為人知，CKD患者同時(shí)還存在非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，在CVD的進(jìn)展過程中也起重要作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)，Klotho-FGF23調(diào)節(jié)軸功能水平異常也是CVD的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[5]。既往對(duì)Klotho蛋白的研究主要集中于其抗衰老、鈣磷調(diào)節(jié)的作用，但是對(duì)血清Klotho蛋白水平及血管功能紊亂的相關(guān)性研究較少。因此，本研究通過檢測(cè)CKD患者血清Klotho蛋白水平，探討血清Klotho蛋白水平與血管功能紊亂的相關(guān)性，為預(yù)防和治療CKD患者心血管事件提供新的治療策略。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1-12月在本院腎內(nèi)科住院，并診斷為CKD的患者，共107例。其中，男63例，女44例，中位年齡56.0歲(46.0～63.5)歲。原發(fā)病方面：52例(48.6%)為慢性腎小球腎炎，25例(23.4%)為糖尿病腎病，17例(15.9%)為高血壓腎病，其他病因共13例(12.2%)。CKD分期：1期11例(10.3%)，2期31例(29.0%)，3期28例(26.2%)，4期19例(17.8%)，5期18例(16.8%)。另選取本院體檢中心年齡、性別匹配的健康體檢者20例為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥(冠心病、充血性心衰或外周血管疾病)；(2)服用維生素D或磷結(jié)合劑；(3)近1個(gè)月內(nèi)有感染；(4)其他嚴(yán)重疾?。喝鐞盒阅[瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、精神疾病等。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集入組病例的臨床資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等一般資料及原發(fā)疾病、伴隨疾病、吸煙史、飲酒史、用藥情況等相關(guān)病史。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 所有入組患者及健康對(duì)照組均于清晨空腹抽取靜脈血、收集中段晨尿標(biāo)本， 檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清清蛋白(Alb)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、甲狀旁腺激素(iPTH)、 C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿蛋白及1，25-二羥維生素D3(21,25-(OH)2-D3)；ELISA法測(cè)定血清Klotho蛋白及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)水平。

1.2.3血管功能評(píng)估

1.2.3.1評(píng)估血管內(nèi)皮功能 檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)。采用彩色多普勒超聲診斷儀，取仰臥位，右上肢外展15°，將超聲探頭置于肘上5～10 cm處探測(cè)肱動(dòng)脈，取其縱切面，記錄靜息狀態(tài)下肱動(dòng)脈舒張末期內(nèi)徑(D0)，后將血壓計(jì)袖帶置于肘下，充氣加壓至高于收縮壓50 mm Hg，完全阻斷血流5 min后迅速將袖帶放氣減壓，并在1 min內(nèi)測(cè)量肱動(dòng)脈的內(nèi)徑(D1)，F(xiàn)MD=[(D1-D0)/D0]×100%。FMD<6%表示存在血管內(nèi)皮功能異常[6]。

1.2.3.2檢測(cè)cIMT 采用彩色多普勒超聲診斷儀，取去枕仰臥位，充分暴露頸部，從鎖骨上窩開始向上逐段連續(xù)探查頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈，取頸總動(dòng)脈分叉處近心端1 cm處后壁的兩條線的垂直距離為cIMT，左右兩側(cè)均測(cè)定3次，取平均值。cIMT≥1.0 mm表示存在頸動(dòng)脈中膜增厚[7]。

1.2.3.3評(píng)估血管鈣化 腹部側(cè)位X線片檢查評(píng)估腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)，采用的半定量積分系統(tǒng)，根據(jù)L1～L4對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈前壁和后壁鈣化斑塊的長(zhǎng)度，分別給予0～3分的評(píng)分：無鈣化為0分，少量鈣化(鈣化范圍小于動(dòng)脈壁長(zhǎng)度的1/3)為1分，中等鈣化(鈣化范圍累及動(dòng)脈壁長(zhǎng)度的1/3～2/3)為2分，重度鈣化(鈣化范圍大于動(dòng)脈壁長(zhǎng)度的2/3)為3分。AAC 積分0～24分。正常為0分，>0分提示存在AAC[8]。

2 結(jié) 果

2.1CKD患者臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查 CKD組患者SBP、DBP、MAP、Scr、尿蛋白、CRP、iPTH、FGF23、cIMT及AAC評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，而Alb、eGFR、1,25-(OH)2-D3、血清Klotho蛋白水平及FMD均低于對(duì)照組，見表1。

續(xù)表1 兩組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的比較

MAP：平均動(dòng)脈壓；eGFR:腎小球?yàn)V過率；HbA1c：糖化血紅蛋白

2.2CKD患者血清Klotho蛋白水平與CKD分期的關(guān)系 隨著CKD進(jìn)展，血清Klotho蛋白水平也顯著降低，見圖1。

圖1 CKD患者血清Klotho蛋白水平與CKD分期的關(guān)系

2.3CKD患者血清Klotho蛋白與相關(guān)因素的相關(guān)性 CKD患者血清Klotho蛋白水平與年齡(r=-0.348，P<0.01)、log iPTH(r=-0.366，P<0.01)、cIMT(r=-0.192,P<0.05)及AAC評(píng)分(r=-0.251，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，與eGFR(r=0.387，P<0.01)、1,25-(OH)2-D3(r=0.311，P<0.01)及FMD(r=0.190，P<0.05)呈正相關(guān)。

2.4不同F(xiàn)MD、CIMF ACC評(píng)分分組CKD患者血清Klotho蛋白水平的比較 所有患者中，F(xiàn)MD≥6.0%的患者占37.4%(40/107)，其血清Klotho蛋白水平顯著高于FMD<6.0%的患者(P<0.01)； cIMT<1.0 mm患者占64.5%(69/107)，其血清Klotho蛋白水平顯著高于cIMT≥1.0 mm的患者(P<0.01)；AAC=0分的患者占32.7%(35/107)，其血清Klotho蛋白水平顯著高于AAC>0分的患者(P<0.01)。

2.5血管鈣化的多因素分析 以是否發(fā)生血管鈣化作為因變量，將非HDL-C、HbA1c、eGFR、尿蛋白、Hb、血Ca2+、血P3+、iPTH、1,25-(OH)2-D3、FGF23、血清Klotho蛋白水平作為協(xié)變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，血清Klotho蛋白水平是血管鈣化的影響因素，但不是FMD及cIMT的影響因素，見表2。多因素Logistic回歸分析顯示年齡(OR=3.63，95%CI：1.75～8.89，P=0.002)、MBP(OR=2.98，95%CI：1.45～7.69，P=0.009)、蛋白尿(OR=1.97，95%CI：1.16～3.73，P=0.022)、血清Klotho蛋白水平(OR=0.60，95%CI：0.39～0.98，P=0.007)是血管鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見表3。

表2 血管鈣化(AAC>0分)的多因素分析

表3 血管鈣化影響因素的多元Logistic回歸分析

續(xù)表3 血管鈣化影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討 論

CKD在人群中的發(fā)病率逐步增加，成為嚴(yán)重威脅人類健康的又一個(gè)重要疾病。我國CKD患病率為10.8%，全國成人人群中約有1.2億CKD患者[1]。CKD患者是CVD發(fā)生的高危人群，心血管疾病也是CKD患者最常見的并發(fā)癥和首位致死病因，其發(fā)生率比同齡普通人群高出3～30倍[2-3]。對(duì)CVD的早期診斷及防治可顯著改善患者的生活質(zhì)量，具有重要意義。

血管功能紊亂主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血管鈣化、動(dòng)脈中膜增厚等，在CKD早期階段就已出現(xiàn)，是心血管疾病的早期重要指標(biāo)，也是CKD患者CVP病死率升高的主要原因，是CVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化、CKD等普遍存在的共同病理表現(xiàn)，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高病死率的重要因素之一[9]。血管鈣化是個(gè)主動(dòng)的、可調(diào)控的過程。在正常條件下，身體可調(diào)控鈣化的各種誘導(dǎo)和抑制因子，因此血管鈣化可得到避免，而上述誘導(dǎo)和抑制因子的調(diào)控失衡可導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生[10]。對(duì)CKD 5期透析的患者、早期CKD患者及正常人群的研究顯示，血P3+是血管鈣化的重要誘導(dǎo)因子。研究發(fā)現(xiàn)高血P3+水平的維持性透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化更為明顯，CKD患者血P3+每升高1 mg/dL，冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率升高21%(P=0.002)，血P3+高于3.9 mg/mL的人群，15年后冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率增加52%[11]。近年來的臨床研究表明，CKD患者血管鈣化的主要因素包括以下兩方面[12]：(1)高P3+血癥：可增加細(xì)胞的P3+內(nèi)流，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)轉(zhuǎn)分化和凋亡；(2)鈣化抑制因子表達(dá)減少。

Klotho基因是1997年Kuro-o等在研究自發(fā)型高血壓小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步研究表明，Klotho蛋白可與FGF受體結(jié)合，調(diào)節(jié)1,25(OH)2-D3、PTH合成；也具有葡萄糖苷酶活性，可修飾細(xì)胞膜上離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體的糖鏈，調(diào)節(jié)其活性；而且作為一種內(nèi)分泌因子，也具有抗氧化、抗凋亡、抗衰老、保護(hù)干細(xì)胞等作用[13]。既往對(duì)Klotho蛋白的研究主要集中于其Ca2+、P3+調(diào)節(jié)，抗衰老等作用，對(duì)血清Klotho蛋白水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究較少。

本研究檢測(cè)CKD患者及健康人群血清Klotho蛋白水平，結(jié)果與之前的研究[14]相同，與健康人群相比CKD患者血清Klotho蛋白水平顯著降低，與eGFR密切相關(guān)，并且隨著CKD進(jìn)展，血清Klotho蛋白水平也顯著降低。Klotho蛋白在腎臟高表達(dá)，因此任何因素導(dǎo)致腎臟損傷后Klotho蛋白水平都會(huì)降低。CKD患者腎臟Klotho mRNA及Klotho蛋白表達(dá)水平均顯著下降，而Klotho蛋白缺乏，對(duì)Wnt信號(hào)通路的抑制作用減弱，可延緩腎臟修復(fù)、加重腎臟損傷，形成惡性循環(huán)。血清Klotho蛋白水平在CKD 1期就已降低，因此檢測(cè)血清Klotho蛋白水平也是評(píng)估腎功能的重要方法之一。

血清Klotho蛋白水平與PTH及1,25-(OH)2-D3也密切相關(guān)。在甲狀旁腺中，Klotho蛋白和FGFR結(jié)合成復(fù)合體，通過Klotho-Na/K-ATP酶信號(hào)通路調(diào)節(jié)甲狀旁腺合成、分泌PTH；在CKD患者中，甲狀旁腺Klotho和FGFR表達(dá)減少，導(dǎo)致對(duì)FGF23信號(hào)通路抑制作用減弱，促進(jìn)甲狀旁腺Klotho-Na/K-ATP酶復(fù)合物形成并促進(jìn)PTH合成[15]。Klotho蛋白也是1,25-(OH)2-D3代謝的必要條件；Klotho基因啟動(dòng)子附近有維生素D反應(yīng)元件，1,25-(OH)2-D3可誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞表達(dá)Klotho蛋白[16]。因此Klotho蛋白與1,25-(OH)2-D3之間存在相互促進(jìn)的作用。

FMD、cIMT及AAC評(píng)分是評(píng)估CKD患者血管功能紊亂的常用指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，血清Klotho蛋白水平與FMD、cIMT及AAC評(píng)分均密切相關(guān)，但血清Klotho蛋白水平下降只是血管鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，不是內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈中膜增厚的預(yù)測(cè)因子。目前，血清Klotho蛋白在CKD患者血管鈣化過程中的作用主要包括以下幾方面：(1)增加尿P3+排泄，降低血P3+，抑制P3+內(nèi)流[17]：Klotho蛋白能抑制NaPi-2a和NaPi-2c，有效促進(jìn)腎臟排磷；直接減少P3+誘導(dǎo)的NaPi-2b和Pit-1的表達(dá)，抑制腸道P3+吸收；直接抑制NaPi-3活性，抑制P3+內(nèi)流。(2)減少血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的轉(zhuǎn)分化[18]：Klotho蛋白抑制CBFA1/RunX2的過表達(dá)，調(diào)控VSMCs轉(zhuǎn)分化和去轉(zhuǎn)分化的平衡，通過抑制VSMCs轉(zhuǎn)分化抑制血管鈣化。(3)抗氧化應(yīng)激，保護(hù)腎功能[19]：Klotho蛋白通過激活FoxO叉頭轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)表達(dá)，增加機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力。(4)抗微炎癥和抗凋亡[20]：Klotho蛋白可抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)對(duì)細(xì)胞黏附分子如ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，抑制RIG-1誘導(dǎo)的IL-6和IL-8表達(dá)，抑制NF-κB激活，阻止TNF誘導(dǎo)的單核細(xì)胞附著。

綜上所述，CKD是一種Klotho蛋白缺乏的狀態(tài)，Klotho蛋白水平的下降不僅僅是腎臟受損的早期標(biāo)志物，同時(shí)在CKD及其并發(fā)癥(如血管鈣化)的進(jìn)展中也起關(guān)鍵作用。本研究為改善CKD患者血管功能、減少CVD發(fā)生及提高心血管預(yù)后提供了新的治療策略。

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StudyoncorrelationbetweenserumKlothoproteinlevelwithvascularcalcificationinpatientswithchronickidneydisease*

DingHao,CaoJuan△,ZhangXu,LiHaitao,YinDi,WeiZhiqiang

(DepartmentofNephrology,TaixingPeople′sHospital,Taixing,Jiangsu225400,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between serum Klotho protein level with vascular calcification in the patients with chronic kidney disease (CKD).MethodsOne hundred and seven inpatients with CKD in the nephrology department of the hospital from January 2014 to December 2014 were selected and 20 age- and sex-matched persons undergoing healthy physical examination served as the control group.Serum Klotho ptotein level was measured by ELISA.Abdominal aortic calcification(AAC) was assessed by abdominal lateral X-rays.Meanwhile the brachial arterial flow-mediated dilatation (FMD) and carotid intima-media thickness (cIMT) were determined by the color Doppler ultrasound.The difference of serum Klotho protein levels were compared between the CKD patients and healthy people.The relationship between the serum Klotho protein level with CKD-mineral and bone disorder (CKD-MBD) and vascular dysfunction such as vascular calcification,.endothelial dysfunction and cIMT was investigated and its clinical significance was analyzed.ResultsSerum Klotho protein level and FMD in the CKD group were significantly lower than those in the control group,while the cIMT and AAC scores were significantly higher than those in the control group.Serum Klotho level was significantly decreased along with the progression of CKD.Serum Klotho protein level were negatively correlated with the age(r=-0.348,P<0.01),log iPTH(r=-0.366,P<0.01),cIMT(r=-0.192,P<0.05) and AAC score(r=-0.251,P<0.01),and positively correlated with eGFR(r=0.387,P<0.01),1,25-dihydroxyvitamin D3level (r=0.311,P<0.01) and FMD (r=0.190,P<0.05) in the CKD patients.The Klotho protein level in the patients with FMD≥6.0,cIMT<1.0 mm and AAC score=0 were significantly higher than those in the patients with FMD<6.0,cIMT≥1.0 mm and AAC score >0.The multivariate Logistic regression analysis showed that age (OR=3.63,95%CI:1.75-8.89,P=0.002),MBP (OR=2.98,95%CI:1.45-7.69,P=0.009),albuminuria (OR=1.97,95%CI:1.16-3.73,P=0.022),serum Klotho protein level (OR=0.60,95%CI:0.39-0.98,P=0.007) were the independent predictive factors of vascular calcification.ConclusionSerum Klotho protein level in the CKD patients is significantly decreased along with CKD progression;serum Klotho protein level decrease is an independent predictive factor of vascular calcification.

] Klotho;kidney disease;chronic disease;calcinosis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.018

江蘇省衛(wèi)生計(jì)生委面上科研課題(z201525)。

丁浩(1986-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事腎臟內(nèi)科研究。△

，E-mail:13852677171@139.com。

R692

A

1671-8348(2017)36-5094-05

2017-08-14

2017-09-16)