經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)對(duì)合并心肌病患者血清生長激素水平及心臟結(jié)構(gòu)功能的影響分析*

顧俊怡，李向東，王 中，虞正權(quán)，周幽心，陳 罡，陳宇超，劉玉釗

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，蘇州 215000)

論著·臨床研究

經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)對(duì)合并心肌病患者血清生長激素水平及心臟結(jié)構(gòu)功能的影響分析*

顧俊怡，李向東，王 中，虞正權(quán)，周幽心，陳 罡，陳宇超，劉玉釗

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，蘇州 215000)

目的研究生長激素型垂體瘤合并心肌病患者外科手術(shù)治療及臨床療效。方法選取該院2012年6月至2016年6月收治的65例生長激素型垂體腺瘤伴心肌病患者,所有患者均采取經(jīng)鼻鼻蝶竇手術(shù)入路切除垂體瘤，觀察術(shù)后2周血清生長激素水平、心電圖結(jié)果、超聲心電圖結(jié)果及臨床癥狀。結(jié)果術(shù)后患者體征均有明顯改善，肢端肥大及鼻唇肥厚明顯改善，頭暈乏力、高血壓及高血糖等均得到顯著改善；術(shù)后平均生長激素水平為(4.37±2.03)μg/L，顯著低于術(shù)前的(40.27±4.18)μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；患者術(shù)后的室間隔厚度(IVST)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)和左室后壁厚度(LVPWT)均顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；患者術(shù)后的平均二尖瓣血流頻譜(E/A)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)能降低患者生長激素水平，改善心臟功能。

垂體腫瘤；心肌增厚；生長激素；垂體,瘤切除術(shù)

生長激素型垂體瘤占垂體瘤的71%，其發(fā)病機(jī)制為生長激素分泌過多引起內(nèi)分泌失調(diào)，從而進(jìn)一步發(fā)展為骨骼、軟組織及內(nèi)臟的增生肥大，多發(fā)生于青春期后[1]。生長激素型的腺瘤患者常伴隨心臟疾病，為生長激素分泌過多而導(dǎo)致心肌肥厚，引起心律失常及心功能衰退，對(duì)患者的身體健康及生活質(zhì)量造成極大困擾，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。經(jīng)鼻蝶竇入路顯微鏡下垂體瘤切除術(shù)和經(jīng)鼻蝶竇入路神經(jīng)內(nèi)鏡下垂體瘤切除術(shù)是目前常用的手術(shù)方法。單側(cè)經(jīng)鼻蝶竇入路垂體瘤切除術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、術(shù)中失血量少、患者恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[2]，回顧性總結(jié)生長激素性垂體瘤伴心肌病臨床病例，得出臨床診療經(jīng)驗(yàn)，為提高診治水平提供一定幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2012年6月至2016年6月收治的65例生長激素型垂體瘤伴心肌病患者，其中男39例，女26例，年齡25～63歲，平均(44.26±4.64)歲。術(shù)前均有不同程度的面容改變及肢端肥大。超聲檢查可見所有患者均存在不同程度的左心室肥大、心室擴(kuò)張。其中30例伴頭痛，以額頂部或者枕部為主；17例伴視野受損；39例伴心電圖異常，8例左室高壓，16例左室肥大勞損，13例伴不同類型傳導(dǎo)阻滯；8例伴高血糖；21例伴頭暈乏力，15例存在心力衰竭，術(shù)前22例存在高血壓。所有患者中生長激素水平5～10 μg/L 5例，<10～30 μg/L 26例，>30 μg/L 34例，生長激素平均為(40.27±4.18)μg/L。頭顱MRI影像檢查，10例腫瘤直徑大于30 mm，10例腫瘤直徑20～<30 mm，34例腫瘤直徑<10～20 mm，11例腫瘤直徑小于或等于10 mm。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)生長激素水平大于10 μg/L，口服葡萄糖抑制劑試驗(yàn)顯示激素水平大于2.5 μg/L[3]，或者生長激素水平在5～10 μg/L，進(jìn)行葡萄糖抑制試驗(yàn)，生長激素水平不受抑制；(2)術(shù)后病理結(jié)果顯示為生長激素型垂體腺瘤；(3)伴高血壓及心律不齊；(4)伴左心室高電壓、左心室肥大勞損、T波異常及不同類型傳導(dǎo)阻滯[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心臟手術(shù)史；(2)生長抑素類藥物服用史；(3)合并先天性心臟病。

1.3方法 65例患者均進(jìn)行顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇手術(shù)入路切除垂體瘤。術(shù)后結(jié)合血清生長激素水平和腫瘤切除程度給予對(duì)應(yīng)的生長抑素奧曲肽[5]。對(duì)于高血壓患者給予β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑進(jìn)行血壓控制；對(duì)于高血糖患者給予低糖低脂飲食，并使用胰島素調(diào)節(jié)血糖水平；心力衰竭患者給予強(qiáng)心藥物、利尿劑及血管緊張素，并控制攝水量?；颊呔谛g(shù)后2周進(jìn)行療效評(píng)估，內(nèi)容包含血清生長激素水平檢測、心電圖檢測、超聲心電圖檢測及臨床癥狀改善情況。

2 結(jié) 果

2.1臨床癥狀改善情況 術(shù)后患者體征均有明顯改善，肢端肥大及鼻唇肥厚等現(xiàn)象均有好轉(zhuǎn)。頭暈乏力及視野缺損等癥狀也明顯好轉(zhuǎn)。13例高血壓患者術(shù)后血壓顯著低于術(shù)前，9例高血壓患者術(shù)后血壓略低于術(shù)前，在無口服降壓藥的情況下通過飲食及運(yùn)動(dòng)控制血壓。8例高血糖患者術(shù)后血糖顯著低于術(shù)前，降至正常水平。5例心力衰竭患者癥狀明顯改善，剩余10例心力衰竭患者無明顯改善；21例頭暈乏力中13例癥狀完全消失。39例心電圖異?；颊呔玫讲煌潭鹊母纳?。

2.2內(nèi)分泌檢測結(jié)果 術(shù)后2周對(duì)所有患者進(jìn)行內(nèi)分泌檢測，39例生長激素水平小于5 μg/L，17例生長激素水平5～15 μg/L，9例大于15 μg/L。平均生長激素水平為(4.37±2.03)μg/L，較術(shù)前的(40.27±4.18)μg/L顯著下降(P<0.01)。術(shù)后MRI顯示腫瘤殘留及生長激素水平大于5 μg/L患者均給予生長抑素奧曲肽進(jìn)行治療。

2.3影像學(xué)及病例學(xué)檢查 根據(jù)MRI顯示腫瘤全切除共38例，占總手術(shù)患者58.46%，次切除患者17例，占26.15%，大部分切除10例，占15.39%。47例腫瘤質(zhì)地軟綿，18例腫瘤質(zhì)地堅(jiān)韌，所有病例中有13例伴囊性病變。術(shù)前術(shù)后典型MRI資料見圖1。腫瘤組織免疫學(xué)染色測試：43例純生長激素腺瘤，22例合并泌乳素腺瘤，檢測結(jié)果顯示促甲狀腺激素、促腎上皮激素及促黃體生長素及促卵泡生成素染色均為陰性。

A：術(shù)前腫瘤位于鞍內(nèi)，呈圓形，將正常垂體擠壓至后方；B：術(shù)后MRI示腫瘤切除，鞍隔塌陷。

圖1生長激素性型垂體瘤經(jīng)鼻蝶竇手術(shù)切除前、后MRI影像改變

2.4超聲心動(dòng)圖檢測 所有患者術(shù)前術(shù)后均給予超聲心動(dòng)圖檢測。包括左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，室間隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)，左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular diastolic diameter，LVIDd)，二尖瓣血流頻譜(E/A)比值，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。患者術(shù)后的IVST為(9.89±1.40)mm，明顯低于術(shù)前的(15.65±1.43)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.873，P<0.01)；患者術(shù)后的LVIDd為(51.22±3.71)mm，明顯低于術(shù)前的(60.05±5.28)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.107，P<0.01)；患者術(shù)后的LVPWT為(8.63±0.78)mm，明顯低于術(shù)前的(12.07±0.66)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.782，P<0.01)；患者術(shù)后的平均E/A為1.58±0.42，明顯高于術(shù)前的1.40±0.31，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.015，P=0.047)；患者術(shù)后的LVEF為(54.27±7.20)%，明顯高于術(shù)前的(49.25±6.09)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.725，P=0.013)，見表1。術(shù)后心功能及心臟結(jié)構(gòu)顯著優(yōu)于術(shù)前，見圖2。

表1 65例生長激素型垂體瘤合并心肌患者手術(shù)前、后心臟結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)

A：術(shù)前心臟結(jié)構(gòu)明顯增生肥厚；B：術(shù)后心臟結(jié)構(gòu)增生肥厚顯著改善。

圖2生長激素型垂體瘤合并心肌病患者超聲心動(dòng)圖

3 討 論

生長激素長期分泌可導(dǎo)致慢性心肌疾病，其發(fā)病過程長，起病不明顯，超過60%的生長激素型垂體瘤患者均伴隨心肌疾病，而心肌肥大增厚程度與生長激素水平及病程有著極大聯(lián)系，病程轉(zhuǎn)入后期可出現(xiàn)心律失常及心功能不全，是造成患者死亡的主要因素之一[6]。美國心臟協(xié)會(huì)在2006年將生長激素型腺瘤心肌病列為引起繼發(fā)型心肌病之一[7]。生長激素型腺瘤早期可出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常及功能代償，常為室壁增厚、舒縮功能異常等[8]。研究患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果可顯示其LVEF均值和E/A比例明顯低于健康人，而LVIDd、IVST、LVPWT值顯著高于健康人。伴隨心慌、頭暈乏力、高血壓及心律失常，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心力衰竭，甚至死亡。故早診斷早治療是治療生長激素型垂體瘤的可靠途徑。

目前臨床對(duì)生長激素型垂體瘤合并心肌疾病的治療首選方案為經(jīng)鼻蝶竇入路，腫瘤組織切除比例越大越好，盡可能將生長激素降至正常水平[9]。其療效得到廣大一線醫(yī)生的一致認(rèn)可，大部分手術(shù)能將腫瘤組織完全切除，有效緩解患者癥狀甚至痊愈[10]。本試驗(yàn)研究中全切除患者占58.46%，次切除占26.15%，大部分切除占15.39%。術(shù)后2周45例生長激素水平小于5 μg/L，平均生長激素水平為(4.37±2.03)μg/L，較術(shù)前的(40.27±4.18)μg/L有顯著下降，結(jié)果表明手術(shù)療效較好。對(duì)術(shù)后腫瘤直徑大于30 mm的2例患者持續(xù)給予生長抑素奧曲肽治療，定期隨訪并觀察殘余腫瘤的生長狀態(tài)，隨訪6個(gè)月至2年未見腫瘤復(fù)發(fā)。

生長激素型垂體瘤所引起的心肌病是一種特殊類型心肌病，相關(guān)研究表明持續(xù)增高的生長激素及胰島素生長因子可作用于心肌細(xì)胞的受體，可能增強(qiáng)心肌收縮能力，提高心肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性[11]。同時(shí)能促進(jìn)心肌蛋白合成，導(dǎo)致心肌厚度增加[12]。生長激素的長期分泌還可導(dǎo)致心肌間質(zhì)膠原沉淀積聚與纖維化，造成心肌壞死，加重心室的增厚及僵硬[13]。另有研究指出，生長激素的過度分泌引起水潴留，增大前后負(fù)荷血管阻力，引發(fā)繼發(fā)性高血壓[14]，此結(jié)論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同樣適用[15]?，F(xiàn)治療主要途徑是通過切除腫瘤，以綜合治療輔助，從而降低生長激素水平，改善心臟結(jié)構(gòu)。目前臨床常見的手術(shù)方式包括神經(jīng)內(nèi)鏡下和顯微鏡鏡下行腫瘤切除術(shù)，兩種手術(shù)方式各有優(yōu)劣勢，其中顯微鏡下切除術(shù)運(yùn)用時(shí)間較早，臨床運(yùn)用較為廣泛，適應(yīng)證更為廣泛，技巧熟練度更高。大部分醫(yī)院均可獨(dú)立開展該手術(shù)。而且顯微鏡可呈現(xiàn)三維立體圖像，便于醫(yī)師雙手操作，即使發(fā)生出血意外也能及時(shí)止血，滿足大部分經(jīng)鼻蝶竇入路行垂體瘤切除術(shù)的要求。而神經(jīng)內(nèi)鏡下腫瘤切除術(shù)其出血率顯著高于顯微鏡下出血率，而且是單手操作，對(duì)手術(shù)操作者的操作技能有著較高的要求，手術(shù)時(shí)間更長，當(dāng)發(fā)生出血意外時(shí)難以止血。

研究數(shù)據(jù)表明，垂體瘤切除術(shù)后IVST、LVIDd均有顯著下降，心臟舒縮功能有明顯改善，與術(shù)前對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[16]。有研究報(bào)道，由生長激素引起的腺瘤合并心肌病的心臟結(jié)構(gòu)具有可逆性[17]，但能否恢復(fù)成發(fā)病前的水平則尚未得知，需要進(jìn)一步研究。然而手術(shù)對(duì)侵襲性垂體瘤并不能完全切除，心力衰竭程度嚴(yán)重，心臟功能為Ⅳ級(jí)，術(shù)后生長激素也無法恢復(fù)至正常水平，需要長期服用生長抑素，遠(yuǎn)期療效仍值得觀察。治療后期的重心為恢復(fù)靶器官的損傷，需要長期指導(dǎo)治療，適用的藥物包括強(qiáng)心、利尿及降壓藥物。

綜上所述，生長激素型垂體腺瘤合并心臟病為多領(lǐng)域疾病，早確診早切除以控制生長激素水平從而盡快改善心臟結(jié)構(gòu)及功能是治療的有效途徑。配合心臟受累的評(píng)估結(jié)果能使療效得到進(jìn)一步提高。

[1]Swaney PJ,Gilbert HB,Webster IR,et al.Endonasal skull base tumor removal using concentric tube continuum robots:a phantom study[J].J Neurol Surg B Skull Base,2015,76(2):145-149.

[2]D′sylva C,Khan T,Fraser LA,et al.Osteoporotic fractures in patients with untreated hyperprolactinemia Vs.those taking dopamine agonists:a systematic review and meta-analysis[J].Endocr Rev,2014,35(3):745-749.

[3]焦永輝，劉小海，代從新，等．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3表達(dá)水平與垂體腺瘤各亞型的相關(guān)性[J]．中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，37(6)：693-697．

[4]Ichimura S,Fahlbusch R,Lüdemann W.Treatment of hyponatremia with tolvaptan in a patient after neurosurgical treatment of a pituitary tumor:case report and review of literature[J].J Neurol Surg Rep,2015,76(2):e279-e281.

[5]Mustafina AN,Yakovlev AV,Gaifullina AS,et al.Hydrogen sulfide induces hyperpolarization and decreases the exocytosis of secretory granules of rat GH3 pituitary tumor cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,465(4):825-831.

[6]徐文俊，王榮，黃勇，等．單鼻孔經(jīng)蝶入路顯微手術(shù)切除垂體瘤后腦脊液鼻漏的相關(guān)因素分析及防治[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(20)：1671-8348．

[7]Tohti M,Li J,Ma C,et al.Expression of AGR2 in pituitary adenomas and its association with tumor aggressiveness[J].Oncol Lett,2015,10(5):2878-2882.

[8]白吉偉，李儲(chǔ)忠，桂松柏，等．垂體生長激素腺瘤患者的臨床特點(diǎn)及手術(shù)療效初步分析[J]．中華神經(jīng)外科雜志，2015，31(7)：653-657．

[9]Cecenarro LA,Estario P,Estario ME,et al.Update on endocrinology:management of prolactinomas during pregnancy[J].Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba,2015,72(3):170-174.

[10]Kuzmińska M.A 21-year old patient with hypernatraemia after intracranial tumour surgery--a case report[J].Przegl Lek,2015,72(8):449-452.

[11]孫帥奇，夏學(xué)巍，李普陽，等．過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑對(duì)生長激素分泌型垂體腺瘤的影響[J]．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(17)：2776-2778．

[12]朱丹化,吳哲褒,陳賢斌，等.垂體生長激素大腺瘤和無功能大腺瘤的生長模式分析[J].中華神經(jīng)外科雜志,2012,28(1):59-62.

[13] Lois K,Santhakumar A,Vaikkakara S,et al.Phaeochromocytoma and acth-dependent cushing′s syndrome:tumor crf-secretion can mimic pituitary cushing′s disease[J/OL].Clin Endocrinol(Oxf),2016,84(2):177-184.

[13]Lawrence LA,Baker AB,Nguyen SA,et al.Predictors of 30-day morbidity and mortality in transnasal microscopic pituitary tumor excision[J].Int Forum Allergy Rhinol,2016,6(2):206-213.

[14]Takashi Y,Kinoshita Y,Makita N,et al.Rapid recovery of Hypothalamic-Pituitary axis after successful resection of an ACTH-secreting neuroendocrine tumor[J].Intern Med,2015,54(17):2201-2205.

[15]李守漢，孟輝，田巍，等．經(jīng)鼻蝶垂體瘤手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥分析[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(5)：492-493．

[16]Chunharojrith P,Nakayama Y,Jiang X,et al.Tumor suppression by MEG3 lncRNA in a human pituitary tumor derived cell line[J].Mol Cell Endocrinol,2015,416:27-35.

[17]Tang J,Wang ZY,Chen L,et al.Gossypol acetate induced apoptosis of pituitary tumor cells by targeting the BCL-2 via the upregulated microRNA miR-15a[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(6):9079-9085.

Analysisoninfluenceoftranssphenoidalapproachpituitaryadenomaresectioninpatientswithcomplicatingcardiomyopathyonserumgrowthhormonelevelandcardiacstructuralfunction*

GuJunyi,LiXiangdong,WangZhong,YuZhengquan,ZhouYouxin,ChenGang,ChenYuchao,LiuYuzhao

(DepartmentofNeurosurgery,FirstAffiliatedHospitalofSuzhouUniversity,Suzhou,Jiangsu215000,China)

ObjectiveTo study the surgical treatment and clinical effect of growth hormone type pituitary tumor complicating cardiomyopathy.MethodsSixty-five cases of growth hormone type pituitary adenoma complicating cardiomyopathy in the hospital from June 2012 to June 2016 were selected and performed transsphenoidal approach pituitary adenoma resection.Then serum growth hormone level,ECG results,ultrasound cardiogram results and clinical symptoms were observed at 2 weeks after operation.ResultsThe signs were significantly improved after surgery,acromegaly and nasolabial hypertrophy were significantly improved,dizziness,fatigue,hypertension and hyperglycemia were significantly improved;the average postoperative growth hormone level was (4.37±2.03)μg/L,which was significantly lower than (40.27±4.18)μg/L before operation,and the difference was statistically significant (P<0.01);postoperative IVST,LVIDd and LVPWT were significantly lower than those before operation,and the difference was statistically significant (P<0.01);postoperative average E/A and LVEF were significantly lower than those before operation,and the difference was statistically significant (P<0.01).ConclusionTranssphenoidal pituitary tumor resection can reduce the level of growth hormone and improves the cardiac function.

] pituitary neoplasms;myocardial thickening;growth hormone;pituitary tumur resection

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.009

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81671743)。

顧俊怡(1980-),主治醫(yī)師，碩士，主要從事顱腦腫瘤研究。

R739.41

A

1671-8348(2017)36-5065-03

2017-08-26

2017-09-27)