鼻咽癌根治性放療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后及其影響因素分析*

許益芬，陳勝東，王達(dá)飛，龔偉達(dá)

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212000 ；2.江蘇省宜興市腫瘤醫(yī)院放療科 214200；3.江蘇省宜興市腫瘤醫(yī)院外科 214200)

論著·臨床研究

鼻咽癌根治性放療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后及其影響因素分析*

許益芬1，陳勝東2，王達(dá)飛2，龔偉達(dá)3△

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212000 ；2.江蘇省宜興市腫瘤醫(yī)院放療科 214200；3.江蘇省宜興市腫瘤醫(yī)院外科 214200)

目的研究鼻咽癌根治性放療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后并分析其影響因素。方法隨訪(fǎng)150例鼻咽癌根治性放療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，采集其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)后分析及影響因素分析。結(jié)果隨訪(fǎng)患者的中位生存時(shí)間為13.50個(gè)月，1年生存率49.8%，2年生存率31.0%，3年生存率19.3%。Cox模型單因素分析結(jié)果表明初診N分期、初診是否化療、完成放療到發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、轉(zhuǎn)移部位、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后化療與否及化療期數(shù)、是否進(jìn)行姑息性放療為預(yù)后相關(guān)影響因素(均P<0.05)，其中初診N分期、轉(zhuǎn)移部位、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后化療與否、完成放療到發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、是否進(jìn)行姑息性放療為預(yù)后的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。結(jié)論鼻咽癌根治性放療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素有初診N分期、轉(zhuǎn)移部位、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后化療與否、完成放療到發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、是否進(jìn)行姑息性放療。

鼻咽腫瘤；預(yù)后；腫瘤轉(zhuǎn)移；危險(xiǎn)因素

鼻咽癌是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一，鑒于其發(fā)病隱秘，發(fā)生轉(zhuǎn)移可能性高，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗的主要原因[1-3]。有研究數(shù)據(jù)顯示，初診時(shí)M1期患者約占鼻咽癌患者的6%～15%，初診時(shí)Ⅰ、Ⅱ期患者在進(jìn)行單純放療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率為10%左右，Ⅲ、Ⅳ期患者則為30%[4]。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者的預(yù)后不佳，普遍認(rèn)可的患者預(yù)后主要影響因素有患者身體狀況、病變情況、治療情況等[5-6]。本研究主要對(duì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行預(yù)后分析，力求為患者治療和預(yù)后提供有效的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集宜興市腫瘤醫(yī)院2010-2015年確診并在該院完成首程治療的鼻咽癌患者臨床數(shù)據(jù)，并將初診已發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或根治性放療后存在鼻咽、頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者臨床數(shù)據(jù)排除，獲得150例患者數(shù)據(jù)。滿(mǎn)足要求的150例患者中，男123例，女27例，確診時(shí)年齡16～83歲，平均(43.47±7.25)歲。初診時(shí)患者臨床分期主要為Ⅲ、Ⅳ期，其中146例患者為低分化鱗癌(97.3%)，3例泡狀核細(xì)胞癌(2.0%)，1例未分化癌(0.7%)。詳細(xì)的臨床分期。見(jiàn)表1。

1.2治療方法

1.2.1初診放療 根據(jù)患者情況分別采取常規(guī)放療和調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)，其中112例(74.7%)患者進(jìn)行了常規(guī)放療，38例(25.3%)患者進(jìn)行了IMRT治療。常規(guī)放療的患者均進(jìn)行劑量范圍為66～77 Gy的鼻咽部原發(fā)灶常規(guī)分割外照射(1.8～2.0 Gy/次，5次/周)，根據(jù)殘留的情況進(jìn)行局部縮野加量照射(劑量6～10 Gy)。頸部淋巴結(jié)根據(jù)有無(wú)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)防性放療或放療，劑量嚴(yán)格遵照臨床要求。使用IMRT的患者分腫瘤灶照射(66～70 Gy)和預(yù)防區(qū)照射(54～56 Gy)，針對(duì)下頸部淋巴結(jié)的引流區(qū)進(jìn)行常規(guī)切線(xiàn)野技術(shù)照射(1.8 Gy/次，共28次)，若下頸部淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移情況則補(bǔ)充照射8～10次達(dá)到總劑量66～70 Gy。針對(duì)鼻咽部和頸部淋巴結(jié)的殘留灶，進(jìn)行臨床分析后，采取補(bǔ)充放療或手術(shù)切除治療。

1.2.2初診化療 分為誘導(dǎo)化療、同步化療、輔助化療，共有120例患者進(jìn)行了化療，采用單一化療方案的有82例，其中60例誘導(dǎo)化療，22例同步化療；采用聯(lián)合化療方案的有38例，其中同時(shí)采用3種化療方式聯(lián)合化療的3例，采用誘導(dǎo)化療與同步化療聯(lián)合化療的10例，采用誘導(dǎo)化療與輔助化療聯(lián)合化療的20例，采用同步化療與輔助化療聯(lián)合化療的5例。采用了誘導(dǎo)化療的93例患者中，75例患者選擇使用紫杉醇配合順鉑為主的藥物方案，其余的選用氟尿嘧啶配合順鉑的藥物方案。中位化療為兩個(gè)周期。

表1 樣本患者初診分期情況(n)

1.2.3發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后的治療 在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，共有125例患者選擇進(jìn)行全身化療，僅接受全身化療的有45例患者，在全身化療的基礎(chǔ)下增加輔助治療(如局部姑息性放療、靶向治療等)的有80例患者。選用順鉑為主的聯(lián)合化療方案對(duì)患者進(jìn)行全身化療(大部分患者選用紫杉醇+順鉑)，化療過(guò)程中無(wú)明顯的抗藥性出現(xiàn)，全體患者的耐受性可觀(guān)。對(duì)進(jìn)行姑息性放療患者的轉(zhuǎn)移灶施以30～60 Gy的姑息性外照射。剩余的25例患者，5例患者僅進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶的姑息放療或栓塞化療，20例患者考慮到經(jīng)濟(jì)條件有限，放棄進(jìn)行腫瘤治療。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)錄入SPSS23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，對(duì)患者的生存時(shí)間定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的確診日到死亡日或者最后隨訪(fǎng)日，統(tǒng)計(jì)結(jié)果執(zhí)行Log rank檢驗(yàn)。利用Cox單因素分析法對(duì)患者的性別、年齡、初診分期、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間間距、轉(zhuǎn)移部位等因素進(jìn)行分析，得出相關(guān)的影響因素后利用Cox多因素分析法進(jìn)行獨(dú)立影響因素分析，并檢驗(yàn)其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上檢驗(yàn)的顯著性水平均為α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間間距統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示約90%(134例)的患者在隨訪(fǎng)的3年內(nèi)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位轉(zhuǎn)移時(shí)間為15個(gè)月。轉(zhuǎn)移部位的統(tǒng)計(jì)結(jié)果：78例(52.0%)患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，61例(40.7%)發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，40例(26.7%)發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移(肝伴/肝不伴)，少數(shù)患者出現(xiàn)非以上三類(lèi)轉(zhuǎn)移的其他器官(如胸壁、胸膜)轉(zhuǎn)移。為減少Cox單因素檢驗(yàn)的誤差和方便檢驗(yàn)的進(jìn)行，對(duì)轉(zhuǎn)移部位進(jìn)一步的進(jìn)行劃分為單純肝轉(zhuǎn)移(30例)、單純肺轉(zhuǎn)移(33例)、單純骨轉(zhuǎn)移(41例)及多器官轉(zhuǎn)移(46例)。生存率統(tǒng)計(jì)結(jié)果：150例患者全部完成隨訪(fǎng)，無(wú)失訪(fǎng)者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間是12個(gè)月，中位生存時(shí)間是13.50個(gè)月，1年生存率49.8%，2年生存率31%，3年生存率19.3%。Cox單因素分析顯示患者的性別、年齡、初診T分期、臨床分期、初診化療期數(shù)、初診放療的技術(shù)與劑量對(duì)患者的預(yù)后無(wú)影響(均P>0.05)；同時(shí)Cox模型單因素分析結(jié)果表明初診N分期、初診是否化療、完成放療到發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、轉(zhuǎn)移部位、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后化療與否及化療期數(shù)、是否進(jìn)行姑息性放療為預(yù)后相關(guān)影響因素(均P<0.05)，見(jiàn)表2。初診N分期、轉(zhuǎn)移部位、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后化療與否、完成放療到發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、是否進(jìn)行姑息性放療在多因素分析下檢驗(yàn)為獨(dú)立影響因素(P均<0.05)，見(jiàn)表3。另對(duì)各類(lèi)別患者預(yù)后的進(jìn)一步分析表明患者的轉(zhuǎn)移部位、化療、轉(zhuǎn)移灶放療對(duì)患者的兩年生存率存在顯著的影響，見(jiàn)表4。

表2 Cox單因素分析結(jié)果

續(xù)表2 Cox單因素分析結(jié)果

-：此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

表3 Cox多因素分析結(jié)果

-:此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

表4 患者預(yù)后的進(jìn)一步分析結(jié)果(%)

3 討 論

研究期間，筆者注意到一個(gè)特別的現(xiàn)象：有5例患者在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀，并得到確診，其中有3例是在初診放療結(jié)束后就發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另外2例分別在1個(gè)月和1.5個(gè)月后發(fā)生轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步跟蹤這5例患者的前期臨床數(shù)據(jù)顯示，其臨床分期均為Ⅲ、Ⅳ期，初診N分期為N2、N3期。根據(jù)醫(yī)學(xué)研究判斷，這5例患者極有可能在初診時(shí)就已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且常規(guī)的檢查難以發(fā)現(xiàn)。針對(duì)以上的特殊現(xiàn)象，筆者從前沿的醫(yī)學(xué)技術(shù)中找到其原因：樣本的150例患者在初診時(shí)均進(jìn)行嚴(yán)密的常規(guī)轉(zhuǎn)移檢查，但均沒(méi)有使用過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)技術(shù)檢查。PET-CT被稱(chēng)為“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高科技之冠”，主要應(yīng)用于腫瘤等疾病的早期發(fā)現(xiàn)和診斷，盡管在一些研究[7-8]中其效用依舊存在爭(zhēng)議，但作為一種先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)，其應(yīng)進(jìn)行必要的推廣，為腫瘤患者的早發(fā)現(xiàn)、早治療提供有效幫助。

依據(jù)Cox單因素和多因素分析的結(jié)果得知，患者的預(yù)后與初診N分期、轉(zhuǎn)移部位、發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)間間距、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后是否化療等因素存在著顯著相關(guān)關(guān)系。至于初診時(shí)的N分期，患者中為N2及N3期的約占2/3，實(shí)現(xiàn)初診的精準(zhǔn)分期，有助于對(duì)患者實(shí)施更有針對(duì)性的治療和護(hù)理，進(jìn)而提高患者的預(yù)后，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能。目前對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的化療方式主要是以鉑類(lèi)為主的聯(lián)合化療，但其對(duì)中晚期鼻咽癌患者僅提高6%的5年生存率的療效并不顯著，盡管全身化療依舊是鼻咽癌治療的主要手段，但是應(yīng)加快尋求新的治療方案和藥物，提高治療靶點(diǎn)的準(zhǔn)確性和有效性。針對(duì)轉(zhuǎn)移部位，筆者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移(9.6個(gè)月)、多器官轉(zhuǎn)移患者(7.0個(gè)月)的中位生存時(shí)間要遠(yuǎn)低于其他部位轉(zhuǎn)移(14～20個(gè)月)的患者，預(yù)后也相對(duì)較差。也有研究指出，肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相對(duì)樂(lè)觀(guān)，獲得長(zhǎng)期生存的可能遠(yuǎn)大于肝轉(zhuǎn)移和多器官轉(zhuǎn)移[9-11]。完成放療到發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔對(duì)患者的預(yù)后具有獨(dú)立影響，初診分期并不是其決定性因素，其進(jìn)一步研究涉及細(xì)胞生物學(xué)的具體內(nèi)容，在癌細(xì)胞的研究中有一定的研究?jī)r(jià)值。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后患者是否進(jìn)行化療的生存率差別極大，是患者預(yù)后的主要影響因素[12]。研究的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，患者選擇不進(jìn)行化療的中位生存時(shí)間僅有5個(gè)月，而進(jìn)行全身化療的患者的中位生存時(shí)間提高至20個(gè)月，所以患者在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后進(jìn)行全身化療是爭(zhēng)取獲得長(zhǎng)期生存的有效途徑，對(duì)改善患者的預(yù)后也有著極大的作用。姑息放療與其他輔助治療也是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，對(duì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者及時(shí)進(jìn)行必要的姑息性放療和其他輔助治療也有助于提高患者的預(yù)后水平。

患者在初診時(shí)是否進(jìn)行化療，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明其僅是患者預(yù)后的相關(guān)因素，但并非獨(dú)立因素。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，患者在初診時(shí)化療的預(yù)后相比不化療患者的預(yù)后更差[13-14]。本研究中初診進(jìn)行化療的患者均為N分期中N2及N3期患者，預(yù)后相對(duì)差存在合理之處，應(yīng)進(jìn)一步獲取研究數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明。

綜上所述，盡管鼻咽癌的治療技術(shù)在快速發(fā)展，鼻咽癌前期的患者能夠得到有效的治療，生存率逐步提高，但是對(duì)于鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制與治療的成果有限。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象一般發(fā)生在根治治療后的1～3年[15]，而期間患者的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率，并且3年后患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性較小，因此，加強(qiáng)患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的防范，能進(jìn)一步提高患者的存活率。

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Analysisonprognosisandinfluencingfactorsofdistantmetastasisoccurrenceafterradicalradiotherapyinpatientswithnasopharyngealcarcinoma*

XuYifen1,ChenShengdong2,WangDafei2,GongWeida3△

(1.DepartmentofRadiotherapy,CollegeMedicalofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212000,China;2.DepartmentofRadiotherapy,YixingMunicipalTumorHospital,Yixing,Jiangsu214200,China;3.DepartmentofSurgery,YixingMunicipalTumorHospital,Yixing,Jiangsu214200,China)

ObjectiveTo study the prognosis in the patients with distant metastasis after nasopharyngeal carcinoma radical radiotherapy and to analyze its influencing factors.MethodsOne hundred and fifty patients with distant metastasis after nasopharyngeal carcinoma radical radiotherapy were followed up.Their clinical data were collected to conduct the prognosis analysis and influencing factors analysis.ResultsThe median survival time in the follow up cases was 13.50 months,the one-year survival rate was 49.8%,two-year survival rate was 31.0% and three-year survival rate was 19.3%.The Cox model single factors analysis results showed that the N stage in initial diagnosis,whether conducting chemotherapy in initial diagnosis,time interval from radiotherapy finish to distant metastasis occurrence,metastasis site,chemotherapy after distant metastasis,chemotherapy cycles and palliative radiotherapy were the prognosis related influencing factors(P<0.05),in which the N stage,metastatic site,chemotherapy after distant metastasis,time interval from radiotherapy finish to distant metastasis occurrence and palliative radiotherapy were the independent influencing factors of prognosis(P<0.05).ConclusionThe independent factors of prognosis in the patients with distant metastasis after nasopharyngeal carcinoma radical radiotherapy are the N stage at initial diagnosis,metastatic site,whether having chemotherapy after distant metastasis,time interval from radiotherapy finish to distant metastasis occurrence and whether conducting the palliative radiotherapy.

] nasopharyngeal neoplasms;prognosis;neoplasm metastasis;risk factors

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.007

國(guó)家杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目(H0203);吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專(zhuān)項(xiàng)資助基金項(xiàng)目(320.6750.11088)。

許益芬(1972-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事放射治療研究。△

，E-mail:gongweida2010@gmail.com。

R739.63

A

1671-8348(2017)36-5059-03

2017-07-25

2017-08-27)