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    雙重血漿分子吸附治療肝衰竭的臨床研究*

    2018-01-05 00:45:37李榮華傅蕾黃燕黃宇琨蔡小芳劉芬彭仕芳
    關(guān)鍵詞:膽紅素血漿人工

    李榮華,傅蕾,黃燕,黃宇琨,蔡小芳,劉芬,彭仕芳

    [中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 感染病科(病毒性肝炎湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室),湖南 長(zhǎng)沙 410008]

    雙重血漿分子吸附治療肝衰竭的臨床研究*

    李榮華,傅蕾,黃燕,黃宇琨,蔡小芳,劉芬,彭仕芳

    [中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 感染病科(病毒性肝炎湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室),湖南 長(zhǎng)沙 410008]

    目的評(píng)價(jià)雙重血漿分子吸附(DPMAS)治療肝衰竭的療效及安全性。方法回顧性分析68例肝衰竭患者的病例資料,根據(jù)其治療方式不同分為DPMAS組(內(nèi)科治療聯(lián)合DPMAS,39例)和對(duì)照組(內(nèi)科治療組,29例);分析兩組患者治療前后的臨床癥狀、體征以及血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等生化指標(biāo),比較分析兩組患者的總體療效、不同病情分期和不同并發(fā)癥的有效率,記錄相關(guān)的副作用。結(jié)果與對(duì)照組相比,DPMAS組患者的臨床癥狀好轉(zhuǎn),總體有效率提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DPMAS可有效改善早期肝衰竭的預(yù)后,但對(duì)中晚期肝衰竭,療效不顯著,與對(duì)照組相比,二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有經(jīng)DPMAS治療的患者,未發(fā)生電解質(zhì)紊亂、出血等不良事件,副作用以輕度血壓下降為主要表現(xiàn)。結(jié)論DPMAS可改善肝衰竭患者的臨床癥狀,提高治療的有效率,尤其對(duì)早期肝衰竭治療效果較好,且無(wú)明顯副作用,是一種安全有效的人工肝治療方法。

    肝衰竭;人工肝;雙重血漿分子吸附

    肝衰竭是臨床常見(jiàn)的肝病類(lèi)型之一,可因各種嗜肝病毒感染、藥物或者酒精中毒、免疫代謝紊亂所致,其共同特征是肝細(xì)胞大量壞死,肝功能(包括生物轉(zhuǎn)化合成、解毒、排泄等 )嚴(yán)重受損甚至衰竭,臨床上表現(xiàn)為食欲減退、皮膚鞏膜黃染、尿黃、腹水、肝性腦病等,治療難度大,病死率高達(dá)50%~70%[1-2]。許多研究都已證明人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system,ALSS)可一定程度改善肝衰竭患者的病情,提高生存率,為等待肝移植提供機(jī)會(huì),已成為治療肝衰竭的有效方法之一[3-5]。雙重血漿分子吸附(double plasma molecular absorption system,DPMAS)作為非生物型人工肝的一種新的組合方式[6],采用離子交換樹(shù)脂和中性大孔吸附樹(shù)脂2種吸附柱聯(lián)合吸附治療,不僅能特異性吸附膽紅素和膽汁酸,還可以清除體內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)[7],不耗費(fèi)血漿,在缺乏血漿或血漿不足的情況下,可有效清除有害物質(zhì),進(jìn)而防止多臟器功能衰竭,為肝臟再生、肝功能的恢復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間,適用于各種原因引起的肝衰竭。

    本研究回顧性分析68例肝衰竭患者的臨床資料,評(píng)價(jià)DPMAS治療肝衰竭的療效和安全性。

    1 資料與方法

    1.1 患者一般資料及分期

    回顧性收集2014年1月-2016年5月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染科住院的68例肝衰竭患者的臨床資料,根據(jù)凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity,PTA)水平,將肝衰竭劃分為早期(30% < PTA < 40%)、中期(20% < PTA < 30%)、晚期(PTA < 20%),所有患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期參照《2012年版肝衰竭診治指南》[8]。其中男性59例,女性9例;年齡22~72歲,平均(46.15±12.82)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝癌;②患有腎臟疾病或者需要腎臟替代治療的患者;③肝外膽汁於積所致黃疸進(jìn)行性加深;④?chē)?yán)重的心肺疾病或者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。

    根據(jù)其治療方法不同,分為DPMAS組(內(nèi)科綜合治療聯(lián)合DPMAS)和對(duì)照組(單純內(nèi)科治療),其基本情況及臨床特征見(jiàn)表1。兩組患者的性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。

    1.2 設(shè)備及耗材

    EC40-W血漿分離器[(日本旭化成(杭州)有限公司生產(chǎn))],HA330-n中性大孔樹(shù)脂吸附劑(珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)),BS330膽紅素吸附劑(珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn))。

    1.3 方法及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

    1.3.1 內(nèi)科綜合治療 包括生命體征、病情的密切監(jiān)測(cè),對(duì)癥治療如護(hù)肝、降酶、退黃、抗病毒等,一般支持治療如補(bǔ)充白蛋白、新鮮血漿、維持水電解質(zhì)平衡,以及積極防治并發(fā)癥等。

    1.3.2 DPMAS治療 先用肝素鈉鹽水預(yù)沖管道,包括EC40-W血漿分離器、BS330膽紅素吸附器和HA330-n中性大孔樹(shù)脂吸附器等,接著用不含肝素鈉的鹽水沖洗干凈管道,借助股靜脈置管將管道與患者相連,通過(guò)人工肝治療器將患者血液泵出體外,依次流經(jīng)EC40-W血漿分離器、特異性吸附膽紅素的血漿膽紅素吸附器BS330和吸附中大分子毒素的血液灌流器HA330-Ⅱ,最后與血細(xì)胞混合后經(jīng)股靜脈置管回輸至患者體內(nèi)(不需要補(bǔ)充血漿或置換液)。治療過(guò)程中常規(guī)給予4 000 u肝素抗凝,持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸、心率等生命體征,注意觀察有無(wú)血壓下降、出凝血等不良反應(yīng)的發(fā)生。

    1.3.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀的改變:包括食欲、皮膚鞏膜黃染情況、精神狀態(tài)等。生化指標(biāo):監(jiān)測(cè)DPMAS治療前后血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)和電解質(zhì)等血液生化指標(biāo),肝功能包括白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST);凝血常規(guī)包括凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比例(INR);血常規(guī)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)等。同時(shí)注意觀察DPMAS治療過(guò)程中有無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生。

    表1 兩組患者的基本情況及臨床特征

    1.4 療效的判定

    參照文獻(xiàn)[8]標(biāo)準(zhǔn),療效判定為有效和無(wú)效。

    1.4.1 有效 包括臨床治愈和臨床好轉(zhuǎn)。①臨床治愈:乏力、腹脹、惡心嘔吐、皮膚鞏膜黃染、尿黃、腹水、肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎等癥狀及體征基本消失,TBIL≤2 u/L,ALB≥36 g/L,ALT、AST≤2 u/L;②臨床好轉(zhuǎn):上述癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn),TBIL≤5 u/L,ALB≥30 g/L,ALT、AST≤5 u/L,PTA在正常值的40%以上。

    1.4.2 無(wú)效 肝衰竭,癥狀及體征無(wú)變化,繼續(xù)加重致死亡或自動(dòng)出院。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,治療前后數(shù)據(jù)分析采用配對(duì)t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示,有效率的比較采用χ2檢驗(yàn),對(duì)于總樣本例數(shù)<40的四格表資料,采用Fisher確切概率法,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者治療前后的臨床癥狀變化

    DPMAS組共39例接受DPMAS 1~4次/例,總共55例次,其中DPMAS治療后精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)22例,惡心、嘔吐等消化道癥狀緩解20例,皮膚鞏膜黃染情況減輕19例;對(duì)照組患者共29例,治療后精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)8例,惡心、嘔吐等消化道癥狀緩解6例,皮膚鞏膜黃染情況減輕7例。與對(duì)照組相比,DPMAS組治療前后的臨床癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),包括精神狀態(tài)、消化道癥狀和皮膚鞏膜黃染,均明顯好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表2。

    2.2 DPMAS組治療的不良反應(yīng)

    39例患者均完成了DPMAS治療,其中有18例發(fā)生一過(guò)性輕度血壓下降,經(jīng)補(bǔ)液擴(kuò)容、降低血流速度等對(duì)癥處理,血壓基本恢復(fù)正常,不影響治療的實(shí)施。55例次DPMAS治療過(guò)程中均未出現(xiàn)大出血、DIC、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

    2.3 DPMAS組治療前后的生化指標(biāo)變化

    DPMAS治療前后,WBC和K+未發(fā)生明顯變化;TBIL、DBIL、ALT、AST明顯下降;RBC、HB、PLT下降,PT延長(zhǎng),但未發(fā)生明顯的出凝血等不良事件。見(jiàn)表3。

    表2 兩組治療前后臨床癥狀變化 例(%)

    表3 DPMAS組治療前和治療后的生化指標(biāo)改變 (n =39,±s)

    表3 DPMAS組治療前和治療后的生化指標(biāo)改變 (n =39,±s)

    DPMAS 治療前 34.5±7.82 510.6±135.12 226.3±60.69 199.1±256.86 197.8±174.80 DPMAS 治療后 28.9±6.83 313.6±96.01 144.7±43.74 151.9±200.81 159.5±149.19 t值 13.62 23.66 22.22 5.03 7.60 DPMAS 治療前 4.1±0.51 24.2±11.15 7.9±2.90 3.5±0.76 110.3±18.62 135.7±104.36 DPMAS 治療后 4.0±0.56 35.1±15.94 8.0±3.45 3.4±0.74 106.5±17.15 125.4±91.12 t值 1.33 8.85 0.57 3.49 3.78 2.99

    2.4 兩組的總體療效比較

    DPMAS組的39例肝衰竭患者,22例治療有效出院,17例治療無(wú)效(無(wú)效病例包括因病情變化或經(jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院患者);對(duì)照組的29例患者,8例治療有效出院,21例治療無(wú)效(無(wú)效病例包括因病情變化或經(jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院患者)。兩組有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),DPMAS組的有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

    2.5 兩組不同分期肝衰竭的療效比較

    對(duì)于早期肝衰竭,兩組有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),DPMAS組的有效率高于對(duì)照組,而相對(duì)中晚期肝衰竭來(lái)說(shuō),兩組患者療效都不是太理想,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

    2.6 兩組肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的療效比較

    對(duì)于自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病,兩組患者經(jīng)過(guò)治療后均有一定程度的改善,對(duì)于肝腎綜合征和上消化道出血,兩種治療方法的效果均不理想。其中,對(duì)于自發(fā)性腹膜炎,兩組有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),DPMAS組的有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)表6。

    表4 兩組的總體療效比較

    表5 兩組對(duì)不同分期肝衰竭的療效比較 例(%)

    表6 兩組肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的療效比較 例(%)

    3 討論

    肝衰竭時(shí),由機(jī)體免疫反應(yīng)誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴使得肝細(xì)胞大片壞死,肝功能?chē)?yán)重受損,解毒能力下降,大量毒性物質(zhì)蓄積在患者血液中,這些物質(zhì)反過(guò)來(lái)進(jìn)一步加重肝臟損傷,形成惡性循環(huán),進(jìn)而呈現(xiàn)肝衰竭、甚至多器官功能衰竭的臨床癥候現(xiàn)象[9-10]。肝移植雖然較為有效,但由于費(fèi)用高昂及供體不足等因素,極大地限制了其應(yīng)用[11]。而人工肝支持系統(tǒng)作為目前臨床常用的治療肝衰竭的方法,能夠清除各種有毒物質(zhì)和代謝產(chǎn)物,暫時(shí)代替衰竭肝臟的部分功能,為肝臟自身的恢復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間[12]。

    DPMAS治療術(shù)作為非生物型人工肝的一種,在血漿缺乏的情況下,能特異性吸附膽紅素和中大分子毒素[13-14],在迅速清除黃疸的同時(shí),可快速去除大量的毒素和炎癥介質(zhì),防止或者延緩SIRS、MODS的形成,給肝細(xì)胞再生提供1個(gè)相對(duì)良好的外部環(huán)境,促進(jìn)肝臟的恢復(fù)。

    本研究結(jié)果顯示,DPMAS治療前后,TBIL、DBIL、ALT、AST下降,TBIL從治療前(510.6±135.12)μmol/l下降至治療后(313.6±96.01)μmol/l,AST由治療前(199.1±256.86)u/L 下降至治療后(151.9±200.81)u/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,患者的黃疸和轉(zhuǎn)氨酶狀況明顯改善;治療前后WBC和K+未發(fā)生明顯變化,說(shuō)明DPMAS治療不會(huì)引起相關(guān)的感染和電解質(zhì)紊亂;RBC、HB、PLT的下降可能與人工肝操作過(guò)程中對(duì)紅細(xì)胞和血小板的破壞和損耗有關(guān),大多數(shù)患者無(wú)需特殊處理,可于治療后逐漸恢復(fù),對(duì)于造成嚴(yán)重貧血的患者,可考慮予以輸注血細(xì)胞糾正;ALB下降,PT延長(zhǎng),可能與吸附柱非選擇性地吸附少量白蛋白和凝血因子有關(guān),PT的延長(zhǎng)也可能是由于肝素的使用和血小板的減少所致,為避免出血風(fēng)險(xiǎn),術(shù)中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血狀況,可考慮在DPMAS治療過(guò)程中持續(xù)監(jiān)測(cè)出凝血狀況,根據(jù)患者病情及時(shí)給予肝素或魚(yú)精蛋白調(diào)節(jié),也可于治療后給予補(bǔ)充一定量的血漿改善凝血功能,同時(shí)積極補(bǔ)充白蛋白。

    通過(guò)對(duì)兩組肝衰竭患者的有效率進(jìn)行分析,可以看出,DPMAS組的總體有效率高于對(duì)照組。進(jìn)一步分析2種不同治療方式對(duì)不同病情分期肝衰竭的有效率,與對(duì)照組相比,DPMAS組對(duì)早期肝衰竭患者的有效率提高,由此可見(jiàn),DPMAS的療效與肝衰竭患者病情進(jìn)展程度密切相關(guān),臨床上應(yīng)準(zhǔn)確把握和評(píng)估肝衰竭患者的病情發(fā)展?fàn)顩r,及時(shí)盡早采用DPMAS治療,以便提高有效率,挽救患者生命。肝衰竭早期是一個(gè)尚處于肝細(xì)胞能夠迅速再生的可逆性肝損害階段,DPMAS清除了大部分毒素,給肝細(xì)胞再生提供了一個(gè)相對(duì)好的內(nèi)環(huán)境,盡管治療后膽紅素會(huì)出現(xiàn)反彈,但其為肝細(xì)胞再生爭(zhēng)取了時(shí)間。肝衰竭中晚期,肝細(xì)胞變性、壞死嚴(yán)重,已經(jīng)難以迅速再生,加之中晚期患者常合并有肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等并發(fā)癥,DPMAS治療作用有限,無(wú)法逆轉(zhuǎn)肝衰竭的進(jìn)程。作者進(jìn)一步分析了2種不同治療方式對(duì)肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的療效,對(duì)于自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病,兩組患者經(jīng)過(guò)治療后均有一定程度的改善,且DPMAS組對(duì)自發(fā)性腹膜炎的有效率高于對(duì)照組,這可能與DPMAS對(duì)某些炎癥介質(zhì)的清除作用有關(guān),但若發(fā)生肝腎綜合征或上消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,DPMAS療效并不明顯,這也是導(dǎo)致肝衰竭患者死亡的常見(jiàn)原因,因此,臨床上及早防治并發(fā)癥至關(guān)重要。由于針對(duì)肝衰竭并發(fā)癥和中晚期肝衰竭患者的病例數(shù)有限,本研究的廣度不夠;另外,為了提高DPMAS治療肝衰竭的療效,還需繼續(xù)探索更多的聯(lián)合治療方式,例如聯(lián)合血漿置換、持續(xù)血液透析濾過(guò)[15]等。

    綜上所述,DPMAS是治療早期肝衰竭的一種安全、有效的人工肝治療方法,可改善患者的癥狀體征,為治療早期肝衰竭提供了可行性的新方法。

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    Clinical research of double plasma molecular absorption system in treatment of liver failure*

    Rong-hua Li, Lei Fu, Yan Huang, Yu-kun Huang, Xiao-fang Cai, Fen Liu, Shi-fang Peng
    [Department of Infectious Diseases (Hunan Provincial Key Laboratory of Virus Hepatitis), Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410008, China]

    ObjectiveTo assess the efficacy and safety of the double plasma molecular absorption system(DPMAS) in the treatment of liver failure.MethodsClinical materials of 68 patients with severe hepatitis were analyzed retrospectively. According to different therapies, these patients were divided into DPMAS group (39 cases)and control group (29 cases). The patients in the DPMAS group were given DPMAS and medical treatment, those in the control group only

    medical treatment. Before and after treatment, the patients' blood was taken to test the changes of biochemical indices, such as ALT, AST, TBIL, DBIL, ALB, PT, WBC, RBC, HB, PLT etc; clinical symptoms and signs were observed. The ef fi cacy of the double plasma molecular absorption system at different stages of severe hepatitis was analyzed, the related side effects were recorded.ResultsCompared with the control group,the signs and symptoms of the patients in the DPMAS group were improved obviously, and the overall efficacy was also improved, the differences were signi fi cant (P< 0.05). A comparison of the two groups revealed that the DPMAS could signi fi cantly improve the prognosis of the patients with early liver failure, but did not have obvious effect for the advanced liver failure patients. During DPMAS treatment, no obvious adverse reactions like electrolyte disturbance and bleeding occurred, a mild drop in blood pressure was the main side effect.ConclusionsDouble plasma molecular absorption system is an effective and safe arti fi cial liver support system to treat severe hepatitis. It has good effect in the early stage of liver failure, but is not effective in the late stage.

    severe hepatitis; arti fi cial liver; double plasma molecular absorption system

    10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.015

    1005-8982(2018)01-0078-05

    2017-05-27

    中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床科研基金項(xiàng)目(No:2016L10)

    彭仕芳,E-mail:sfp1988@csu.edu.cn;Tel:13707312706

    R575.3

    A

    (張蕾 編輯)

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