卵巢儲備功能預(yù)測的探討*

莫鳳媚

（廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)療中心，廣西 南寧 530031）

卵巢儲備功能預(yù)測的探討*

莫鳳媚

（廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)療中心，廣西 南寧 530031）

目的探討多個臨床指標(biāo)預(yù)測卵巢儲備功能的效果。方法回顧性分析350例行體外受精-胚胎移植患者的臨床資料，應(yīng)用SPSS軟件作ROC曲線，分別計算年齡、基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）、基礎(chǔ)卵泡刺激素/基礎(chǔ)黃體生成素（bFSH/bLH）、竇卵泡計數(shù)（AFC）4個指標(biāo)曲線下面積（AUC），并用Logistic回歸分析及ROC曲線，綜合多個指標(biāo)對卵巢儲備功能預(yù)測。結(jié)果①年齡、bFSH、bFSH/bLH及AFC的AUC分別為0.687、0.643、0.815及0.867，均大于機會參考下面積，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；②Logistic回歸結(jié)果顯示，綜合年齡、bFSH、bFSH/bLH及AFC 4個指標(biāo)的ROC曲線下AUC是0.918，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；排除年齡的影響，綜合bFSH、bFSH/bLH及AFC 3個指標(biāo)的ROC曲線下AUC是0.913，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論AFC是預(yù)測卵巢儲備功能價值較高的單個指標(biāo)。排除年齡因素的干擾，綜合bFSH、bFSH/bLH和AFC 3個指標(biāo)較單一指標(biāo)更能準(zhǔn)確地預(yù)測卵巢儲備功能。

多變量，卵巢儲備功能；ROC曲線，Logistic回歸分析

卵巢儲備功能又稱卵巢儲備，是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的潛能，間接反映卵巢的功能。而卵巢儲備功能是影響卵巢反應(yīng)眾多因素中最重要的影響因素。現(xiàn)對350例行體外受精-胚胎移植患者的臨床資料進行分析，作ROC曲線評估其對卵巢儲備功能的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2011年6月-2012年8月就診于廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)療中心接受體外受精-胚胎移植患者治療的患者，共350例?；颊吣挲g≤40歲，均月經(jīng)規(guī)律，無卵巢手術(shù)史，3個月內(nèi)未接受過促排卵治療，無多囊卵巢綜合征（PCOS）、高泌乳素血癥及子宮內(nèi)膜異位癥，并排除全身性系統(tǒng)性疾病。不孕原因包括輸卵管因素、男方因素（嚴(yán)重少弱精子癥、無精子癥或逆行射精）、不明原因等其他因素?；颊吣挲g21～40歲；不孕年限1～17年；體重指數(shù)（BMI）15.63 ～ 29.05。

1.2 促排卵方案及藥物

為了排除不同促排卵方案對臨床結(jié)果的影響，均選擇以促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-a）長效劑進行降調(diào)節(jié)的長方案周期，降調(diào)節(jié)后14～16 d后測定血清激素水平及B超，達到降調(diào)節(jié)要求時（雌二醇＜50 pg/ml，黃體生成素＜5 mu/ml，B超測卵泡直徑＜10 mm，內(nèi)膜厚度＜5 mm）開始使用促性腺激素（Gn）促排卵，劑量根據(jù)患者具體情況進行個體化調(diào)節(jié)，當(dāng)3個或3個以上卵泡直徑達18 mm時，注射人體絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）10 000 u。GnRH-a：達菲林（注射用醋酸曲普瑞林，法國博福-益普生制藥有限公司）3.75 mg/支；促性腺激素類藥物：果納芬（注射用重組人促卵泡激素，瑞士默克雪蘭諾公司），75 u/支，含卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）75 u；注射用尿促性激素（HMG，珠海麗珠公司），75 u/支。

1.3 采卵及觀察指標(biāo)的測定

注射HCG 35～37 h后在陰道B超引導(dǎo)下行取卵術(shù)，操作均遵循本中心操作常規(guī)采卵及拾卵。

竇卵泡計數(shù)（antral follicle counts，AFC）于月經(jīng)周期第3天由同一名B超醫(yī)生以GE公司生產(chǎn)的LOGIQ3型多普勒超聲診斷儀行陰道B超檢查，記錄雙側(cè)直徑2～9 mm的卵泡個數(shù)?；A(chǔ)卵泡刺激素（basal follicle stimulating hormone，bFSH）、基礎(chǔ)黃體生成素（basal luteinizing hormone，bLH）于月經(jīng)第3天檢測，采肘靜脈血5 ml，于常溫下靜置1h，放入離心機，3 000 r/min離心10 min，分離血清，使用美國雅培制劑公司生產(chǎn)試劑，以雅培全自動化學(xué)發(fā)光儀采用化學(xué)發(fā)光法測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS16.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。分別以年齡、AFC、bFSH、bFSH/bLH為測試變量，以卵巢低反應(yīng)率為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，計算各自的ROC曲線下面積（AUC值）；Logistic回歸分析及ROC曲線分析綜合年齡、AFC、bFSH及bFSH/bLH 4個變量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各參數(shù)ROC曲線下面積

4個常用臨床指標(biāo)對卵巢低反應(yīng)率的ROC曲線下面積均大于機會參考線下面積（機會參考線下面積為 0.5），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

AFC的AUC值最大，對卵巢儲備功能預(yù)測價值最高，bFSH/bLH、年齡、bFSH的AUC值依次降低。見表1和圖1～4。

2.2 各指標(biāo)的Logistic回歸分析及生成新變量的ROC曲線

經(jīng)Logistic回歸分析，年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC等指標(biāo)均與卵巢儲備功能預(yù)測診斷相關(guān)（P＜0.05）（見表 2）。設(shè)X1= 年齡，X2=E2，X3=FSH，X4=bFSH/Blh，得到預(yù)測卵巢儲備功能概率值回歸模型Y=1/[1+e-（-12.682+0.165X1+0.012X2+0.313X3+1.43X4）]，（e為自然對數(shù)），生成了一組新變量Y的ROC曲線下面積為0.918，大于年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC任一指標(biāo)的AUC，其敏感性和特異性分別為80.8%和87.2%。在此基礎(chǔ)上消除了年齡因素影響后，對bFSH、bFSH/bLH、AFC 3個變量進行Logistic分析得到新變量Y1，其ROC曲線下面積為0.913，也大于AFC、bFSH、bFSH/bLH任一指標(biāo)的AUC，其敏感性和特異性分別為94.2%和84.7%。見圖5、6。

表1 年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC的ROC曲線下面積

圖1 年齡的ROC曲線

圖2 bFSH的ROC曲線

圖3 bFSH/bLH的ROC曲線

圖4 AFC的ROC曲線

表2 年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC的Logistic回歸分析參數(shù)

圖5 新變量Y的ROC曲線

圖6 新變量Y1的ROC曲線

3 討論

在臨床工作中，很多時候沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”作為患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這時如果靠單項檢測指標(biāo)對患者作出某種診斷，往往會比較主觀，且敏感性較低，但綜合利用多項測量指標(biāo)對患者作出診斷，會大大提高正確診斷的敏感性。在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，對卵巢儲備功能的預(yù)測目前沒有單一的指標(biāo)能作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，如年齡，是預(yù)測卵巢儲備功能較早且比較直觀的一項指標(biāo)，但現(xiàn)實工作中發(fā)現(xiàn)人的年齡和卵巢反應(yīng)性并不完全一致，即出現(xiàn)卵巢年齡與生理年齡不一致的情況。國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為，目前利用ROC曲線可以比較客觀的比較多種檢測指標(biāo)的診斷價值。

本研究探討綜合多變量觀察值對卵巢儲備功能預(yù)測是否較單變量觀察值具有更高的預(yù)測價值。多變量ROC曲線分析具有消除干擾因素的影響，并且能提高診斷效能等優(yōu)點。一般認(rèn)為，ROC曲線下面積在0.5～0.7之間診斷價值較低，在0.7～0.9之間診斷價值中等，在0.9以上診斷價值較高。

2008年VERHANGEN等通過Meta分析，得出結(jié)論：AFC是卵巢儲備功能減退患者評價卵巢反應(yīng)性的首選指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC 4個常用臨床指標(biāo)各自預(yù)測卵巢低反應(yīng)率的ROC曲線下面積均大于0.5，對卵巢儲備功能具有診斷價值，其中，AFC在單個指標(biāo)中的面積最大，達到0.867，是常用的臨床指標(biāo)中最有預(yù)測價值的指標(biāo)，bFSH/bLH的預(yù)測價值較之稍低，均優(yōu)于最早期使用的預(yù)測指標(biāo)年齡及基礎(chǔ)FSH水平。AFC是經(jīng)陰道B超測定，是一種無創(chuàng)、直接、迅速、安全和簡單的檢查方法，可廣泛使用于臨床，尤其是基層醫(yī)院在沒有更多其他檢測方法時更加適用。FRATTARELLIT[1]等研究表明，AFC≤10的患者對促性腺激素刺激的反應(yīng)性低，取消周期率增高，王俊霞[2]等應(yīng)用ROC曲線分析顯示，AFC可較好地評估卵巢儲備功能，預(yù)測的界定值為＜10個，與王海燕等[3]的研究結(jié)果相一致。

由于單個指標(biāo)預(yù)測卵巢儲備功能的敏感性低，干擾因素復(fù)雜多變，近年來對聯(lián)合多個變量預(yù)測卵巢儲備功能價值的研究也有報道，但對于綜合哪些臨床或生化指標(biāo)最簡單、有效、經(jīng)濟，且綜合的指標(biāo)是否是越多越準(zhǔn)確，目前尚無定論。本研究是針對年齡、AFC、bFSH、bFSH/bLH比值4個常用的臨床檢測指標(biāo)，通過將Logistic回歸構(gòu)建的回歸模型與ROC曲線結(jié)合，建立的新變量模型比年齡、AFC、bFSH、bFSH/bLH中任何單一指標(biāo)的曲線下面積都要大，提示綜合多個變量較單一變量提高了預(yù)測卵巢儲備功能準(zhǔn)確性，提高了卵巢儲備功能預(yù)測的敏感性和特異性，與何于夏等[4]研究相一致，更符合臨床診斷的客觀實際，具有一定的實用價值。年齡是公認(rèn)的影響卵巢功能中眾多因素之一，本研究消除年齡因素的干擾，Logistic回歸分析顯示，綜合bFSH、bFSH/bLH、AFC 3個變量進行對卵巢低儲備功能預(yù)測，也較AFC、bFSH、bFSH/bLH任一指標(biāo)準(zhǔn)確性高。

參 與 文 獻：

[1]FRATTARELLI J L, LAURIA-COSTA D F, MILLER B T, et al.Basal antral follicle number and mean ovrian diameter predict cycle cancel lation and ovarian responsiveness in assisted relprodutive technology cycles[J]. Fertil Steril. 2000, 74(3): 512-517.

[2]王俊霞, 孫海翔, 王玢, 等. 5865例IVF/ICSI-ET患者基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)預(yù)測卵巢儲備功能的價值[J]. 生殖與避孕, 2010, 30(7):453-457.

[3]王海燕, 朱國戰(zhàn), 周媛萍, 等. 基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)預(yù)測IVF/ICSI-ET患者卵巢反應(yīng)性的價值[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志, 2014, 22(3):119-120.

[4]何于夏, 夏容, 陳薪. 在體外受精胚胎移植中應(yīng)用多項卵巢儲備功能評估指標(biāo)預(yù)測卵巢反應(yīng)性[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2013,33(2): 216-220.

Study of predictive value of multiple predictors for ovarian reserve function*

Feng-mei Mo(Department of Reprodutive Medcine Center, the Third Aff i liated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi 530031, China)

ObjectiveTo compare the predictive value of multiple predictors and single one on ovarian reserve function.MethodsTotally 350 females who had undergonein-vitrofertilization (IVF) were retrospectively analyzed.receiver operating characteristic curve (ROC) was applied to calculate the area under curves (AUC) of age, serum basal follicle-stimulating hormone (bFSH), bFSH/bLH ratio and antral follicle count (AFC). As well as, the AUC of comprehensive multiple predictors. Logistic regression analysis and ROC curve were used to analyze multiple indexes for prediction of ovarian reserve function.ResultsThe AUC of age, bFSH, bFSH/bLH and AFC was 0.687, 0.643, 0.815 and 0.867 respectively, which was statistically larger than the reference area (P＜ 0.05). Logistic regression model showed that the combination of age, AFC, bFSH and bFSH/bLH improved the predictive function for ovarian reserve and had the AUC of 0.918 (P＜ 0.05). The AUC of the combination of AFC, bFSH and bFSH/bLH was 0.913 after elimination of the affect of age (P＜ 0.05).ConclusionsAFC is the strongest single predictor for ovarian reserve function. A multivariable modle has higher value than a single predictor on the predictive power and improve the veracity.

multivariable modle, ovarian reserve function, receiver operating characteristic curve, logistic regression analysis

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.014

1005-8982（2018）01-0074-04

2016-11-03

廣西衛(wèi)生計生委自籌經(jīng)費科研課題（No：Z2010127）

R711.75

A

（張蕾 編輯）