丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療對急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平的影響

王洪志 張靜波 于遠(yuǎn)軍

丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療對急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平的影響

王洪志 張靜波 于遠(yuǎn)軍

目的探討丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療對急性缺血性腦卒中患者血清神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白(S100β)水平的影響。方法選取2013年12月～2016年12月本院確診的急性缺血性腦卒中患者100例，依據(jù)隨機(jī)分配原則分為酶酞組和單酶組，每組各50例，單酶組患者給予常規(guī)吸氧、補(bǔ)液、抗血小板聚集、水電解質(zhì)平衡等對癥處理和0.9 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓治療；酶酞組患者在此基礎(chǔ)上給予100 mL丁苯酞靜脈滴注治療，隨訪6個月，觀察所有患者的療效、不良反應(yīng)、治療前后血清NSE、S100β水平和治療前、治療后3、6個月的生活質(zhì)量。結(jié)果酶酞組治療有效率明顯高于單酶組(P<0.05)；酶酞組和單酶組患者治療后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高(P<0.05)；酶酞組和單酶組患者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同(P>0.05)；酶酞組和單酶組患者治療后3、6個月的日常生活能力量表(ADL)評分均上升，但前者末次隨訪上升值更高(P<0.05)。結(jié)論丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療可有效降低急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治療效果及促進(jìn)其生活質(zhì)量的恢復(fù)，且具有良好的安全性。

丁苯酞 阿替普酶 急性缺血性腦卒中 神經(jīng)特異性烯醇化酶

急性缺血性腦卒中是臨床上常見的一種腦血管疾病，又稱急性腦梗死，好發(fā)于中老年人群，具有起病突然、進(jìn)展迅速、病情危重等特點(diǎn)，可導(dǎo)致頭暈、頭痛、肢體功能障礙等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致昏迷，甚至死亡。目前，急性缺血性腦卒中常用的治療方法為對癥處理和溶栓治療，前者可有效緩解患者的臨床癥狀，后者常用的藥物為阿替普酶，可有效溶解閉塞血管中的血栓而促進(jìn)腦血供恢復(fù)，但仍有部分患者神經(jīng)功能恢復(fù)欠佳而影響療效[1]。多數(shù)研究表明，急性缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展過程中會引起腦內(nèi)多細(xì)胞因子水平變化如神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白(S100β)等，其異常上升可影響神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)[2-3]。有研究表明，丁苯酞是一種新型的缺血性腦卒中治療藥物，具有抗腦缺血、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等作用，在臨床治療中具有良好的療效[4]。對此，本研究通過給予患者丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療，探討其對患者血清NSE、S100β水平及神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選取2013年12月～2016年12月本院確診的急性缺血性腦卒中患者100例，依據(jù)隨機(jī)分配原則分為酶酞組和單酶組，每組各50例，酶酞組：年齡45～74歲、就診時間0.5～6 h、BMI值19.51～31.18 kg/m2、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分18～25分，單酶組：年齡43～75歲、就診時間0.5～6 h、BMI值19.34～31.27 kg/m2、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分18～26分。本研究已經(jīng)本院倫理委員會審批且通過。2組患者在性別、梗死部位、年齡、就診時間、BMI值、NIHSS評分等資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性(表1)。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床癥狀、CT或MRI、血常規(guī)、實(shí)驗(yàn)室、病史等檢查證實(shí)為急性缺血性腦卒中[5]；(2)意識清楚、發(fā)病至就診時間≤6 h、年齡18～75歲；(3)患者或其家屬簽署知情同意書；(4)無精神病病史或溝通交流障礙；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有出血傾向疾病、血纖維蛋白原<1.0 g/L、近6個月內(nèi)有腦出血、臟器出血等出血病史者；(2)有本次治療藥物過敏史或治療前3個月內(nèi)有抗感染、激素、免疫制劑等藥物治療史者；(3)拒絕或中途退出本研究者；(4)有肺、肝、腎等重要器官嚴(yán)重性疾病或預(yù)計(jì)生存期<6個月者。

1.2 方法

表1 2組患者一般資料比較

1.2.1 治療 單酶組患者給予常規(guī)吸氧、補(bǔ)液、抗血小板聚集、水電解質(zhì)平衡等對癥處理，包括3 L/min低流量吸氧，300 mg阿司匹林(國藥準(zhǔn)字J20130078，100 mg×30片)口服治療，1次/d，80 mL奧扎格雷鈉(國藥準(zhǔn)字H20031038，100 mL∶80 mg∶0.9 g)+250 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，有腦水腫者20%甘露醇(國藥準(zhǔn)字H20003300，250 mL∶50 g)250 mL，靜脈滴注，1次/d等，并給予0.9 mg/kg阿替普酶(注冊證號 S20110052，50 mg)溶栓治療，即先將10 mL生理鹽水+10%的總劑量阿替普酶50～60 s內(nèi)靜脈推注完，再將100 mL生理鹽水+余下藥物60 min內(nèi)靜脈滴完，1次/d，共7 d；酶酞組患者在此基礎(chǔ)上給予100 mL丁苯酞(國藥準(zhǔn)字H20100041，100 mL∶25 mg∶0.9 g)靜脈滴注治療，2次/d，持續(xù)14 d。

1.2.2 指標(biāo)觀察和標(biāo)準(zhǔn)[6-8]所有患者通過電話、復(fù)診等方式隨訪6個月，于治療前、治療后14 d采用NIHSS量表評估神經(jīng)功能，抽取左上臂靜脈血4 mL置入無菌抗凝試管中，常規(guī)分離血清(3000 r/min，持續(xù)12 min)后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清NSE、S100β水平，試劑盒均購自上海拜力生物科技有限公司，并于治療前、治療后3、6個月采用日常生活能力量表(ADL)評估生活質(zhì)量，觀察所有患者的療效、不良反應(yīng)、治療前后血清NSE、S100β水平和治療前、治療后3、6個月的生活質(zhì)量；其中療效評估為治療后與治療前NIHSS量表(評分范圍0～42分，得分越高表示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重，經(jīng)專家評價(jià)該量表內(nèi)部一致性的Cronbach’α效度系數(shù)為0.842，信度系數(shù)為0.903)評分比較，下降91%～00%為基本治愈、46%～90%為顯效、18%～45%為有效、<18%為無效，治療有效率=(基本治愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%；不良反應(yīng)包括注射點(diǎn)出血、牙齦出血、困倦、頭昏等，ADL量表采用5級評分法進(jìn)行定量劃分(0～20分)，共10項(xiàng)，合計(jì)100分，得分越高表示日常生活能力越高，經(jīng)專家評價(jià)該量表內(nèi)部一致性的Cronbach’α效度系數(shù)為0.840，信度系數(shù)為0.889。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的療效比較

酶酞組治療有效率明顯高于單酶組(P<0.05)(表2)。

表2 2組患者的療效比較

注：與單酶組比較，*P<0.05

2.2 2組患者治療前后血清NSE、S100β水平比較

治療前酶酞組和單酶組患者血清NSE、S100β水平無顯著差異(P>0.05)，酶酞組和單酶組患者治療后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高(P<0.05)(表3)。

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

酶酞組和單酶組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)，所有患者不良反應(yīng)均為輕度且經(jīng)對癥處理或休息后緩解(表4)。

2.4 2組患者治療前后各時段ADL評分比較

治療前酶酞組和單酶組患者ADL評分無顯著差異(P>0.05)，酶酞組和單酶組患者治療后3、6個月的ADL評分均上升，但前者末次隨訪上升值更高(P<0.05)(表5)。

表3 2組患者治療前后血清NSE、S100β水平比較(μg/L)

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與單酶組比較，*P<0.05

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

注：與單酶組比較，*P<0.05

表5 2組患者治療前后各時段ADL評分比較(分)

注：與單酶組比較，*P<0.05

3 討 論

急性缺血性腦卒中是臨床上常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，多由腦動脈粥樣硬化和血栓形成導(dǎo)致血管狹窄或閉塞使腦組織缺血性缺氧性損傷(甚至壞死)所致，其常用的治療方法為對癥處理和溶栓治療，可有效改善患者的臨床癥狀及腦血供[8-9]。目前，阿替普酶是臨床上常用的靜脈溶栓藥物之一，通過直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，可有效降解纖維蛋白而溶解血栓，已被廣泛應(yīng)用于多種血栓性血管阻塞性疾病治療中，且具有良好的臨床療效[10-11]。

但有研究表明，溶栓治療雖可有效控制急性缺血性腦卒中的病情，由于其病情進(jìn)展較快，短時間內(nèi)即可引起神經(jīng)元不可逆損傷，即使恢復(fù)腦血供，仍有部分患者未能有效修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)欠佳[12-13]。多數(shù)研究表明，神經(jīng)特異性烯醇化酶是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，存在于神經(jīng)及其分泌組織中，在神經(jīng)組織損傷時可被大量釋放至血液中；S100β則是一種由活化星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的酸性鈣結(jié)合蛋白，具有營養(yǎng)神經(jīng)元的作用，但其異常表達(dá)時可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，因此二者可作為評估神經(jīng)損傷及修復(fù)的重要指標(biāo)[14-17]。此外，有研究表明，丁苯酞是一種人工合成的消旋正丁基苯酞，具有重構(gòu)微循環(huán)、保護(hù)線粒體等作用，可阻斷缺血性腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，如提高細(xì)胞抗腦缺血能力、改善腦血循環(huán)等，有利于提高患者的治療效果[18-20]。

對此，本研究通過給予患者丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療，發(fā)現(xiàn)酶酞組治療有效率明顯高于單酶組，2組患者治療后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高，表明該療法可有效降低患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治療效果。其原因可能是阿替普酶可有效溶解病灶腦血管內(nèi)的血栓，使腦血管逐漸開通而恢復(fù)血流的流通，進(jìn)而改善腦內(nèi)血液微循環(huán)，使腦組織逐漸恢復(fù)供血供氧而改善腦內(nèi)環(huán)境，如調(diào)節(jié)S100β的釋放，從而減輕腦損傷，使NSE釋放減少。在本研究聯(lián)合丁苯酞治療中其可能通過保護(hù)細(xì)胞的線粒體，可有效維持線粒體膜的穩(wěn)定性而使線粒體維持良好的活性，進(jìn)而可有效提高腦神經(jīng)、腦血管等細(xì)胞的抗腦缺血能力，有利于減輕腦組織損傷(表現(xiàn)為NSE水平進(jìn)一步下降)；同時其可能通過重構(gòu)微循環(huán)的作用而有效恢復(fù)血流，進(jìn)而可有效保護(hù)腦血管結(jié)構(gòu)的完整性，有利于促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放，使增加缺血半暗帶和梗死區(qū)域血流灌注，繼而進(jìn)一步改善腦血流量而改善腦神經(jīng)細(xì)胞的周圍環(huán)境，使S100β異常高濃度狀態(tài)得以下降并使其發(fā)揮正常的神經(jīng)營養(yǎng)功能，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，最終達(dá)提高治療效果的作用。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)酶酞組和單酶組患者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，表明該療法具有良好的安全性；這可能是由于丁苯酞在血液中的水平隨劑量增加而成比例增加，但大部分可在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄，且基本無蓄積，故在遵從藥物用法用量的條件下無增加患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時，本研究中酶酞組和單酶組患者治療后3、6個月的ADL評分均上升，但前者末次隨訪上升值更高，表明該療法可有效促進(jìn)患者生活質(zhì)量的恢復(fù)；這可能是由于聯(lián)合丁苯酞治療時有效增加了患者的腦血流量，進(jìn)而改善梗死病灶的腦血供，有利于進(jìn)一步改善腦神經(jīng)組織的周圍環(huán)境，如有效下調(diào)了S100β水平并使其發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)元的作用，使患者可更好、更快地修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，有利于避免神經(jīng)元不可逆損傷的發(fā)生，繼而使患者可更有效地恢復(fù)原有的神經(jīng)功能，從而使患者可更好、更快地進(jìn)行日常生活或工作，最終達(dá)改善患者生活質(zhì)量的作用。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療可有效降低急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治療效果及促進(jìn)其生活質(zhì)量的恢復(fù)，且具有良好的安全性，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

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R743.3

A

1007-0478(2017)06-0530-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.013

116033 大連市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[王洪志 張靜波 于遠(yuǎn)軍(通信作者)]

(2017-03-14收稿)