3D打印在生物醫(yī)療方面的應(yīng)用現(xiàn)狀

3D打印，又稱(chēng)增材制造（AM），是根據(jù)所設(shè)計(jì)的3D模型，通過(guò)3D打印設(shè)備逐層增加材料來(lái)制造三維產(chǎn)品的技術(shù)。與傳統(tǒng)制造技術(shù)相比，由于3D打印不必事先制造模具，不必在制造過(guò)程中去除大量的材料，也不必通過(guò)復(fù)雜的鍛造工藝就可以得到最終產(chǎn)品，因此，在生產(chǎn)上可以實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化、節(jié)約材料和節(jié)省能源。3D打印技術(shù)的這些優(yōu)勢(shì)，使其適合于新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、快速單件及小批量零件制造、復(fù)雜形狀零件的制造、模具的設(shè)計(jì)與制造等，也適合于難加工材料的制造、外形設(shè)計(jì)檢查、裝配檢驗(yàn)和快速反求工程等。因此，3D打印產(chǎn)業(yè)在國(guó)內(nèi)外越來(lái)越受到廣泛關(guān)注，正在成為具有廣闊發(fā)展前景的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。

醫(yī)療行業(yè)一直是3D打印技術(shù)主流應(yīng)用領(lǐng)域。3D打印技術(shù)具有的靈活性高、不限數(shù)量、節(jié)約成本等特點(diǎn)，能夠非常好地滿足醫(yī)學(xué)領(lǐng)域個(gè)體化、精準(zhǔn)化醫(yī)療的需求。據(jù)報(bào)道，2012年，3D打印醫(yī)療占到整個(gè)3D打印市場(chǎng)份額的16.4%。有統(tǒng)計(jì)表明，2012年，全球3D打印醫(yī)療應(yīng)用市場(chǎng)為35 450萬(wàn)美元，預(yù)計(jì)從2013-2019年的復(fù)合年增長(zhǎng)率將達(dá)15.4%，2019年的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到96 550萬(wàn)美元。

一、3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)

1.定制化

3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用的最大優(yōu)勢(shì)在于可以方便地生產(chǎn)定制化產(chǎn)品和設(shè)備。例如，使用3D打印定制人體假肢和植入物，這為患者和醫(yī)師提供極大的便利。另外，3D打印可以定制外科手術(shù)用的夾具、固定裝置等，極大地縮短了手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)成功率，減小了術(shù)后患者恢復(fù)時(shí)間。未來(lái)，3D打印技術(shù)也將用于患者的藥物類(lèi)型、劑量選擇等。

2.提高成本效益

3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于可以降低成本。3D打印在小批量生產(chǎn)的成本控制上優(yōu)勢(shì)明顯。而對(duì)于傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝而言，只有在大批量生產(chǎn)條件下才能降低成本。在小尺寸的人體植入物如脊柱、牙齒或頭顱修復(fù)方面，3D打印的成本非常低，有利于小批量產(chǎn)品試制及模型驗(yàn)證的推進(jìn)[3]。

3.提高生產(chǎn)效率

3D打印可以實(shí)現(xiàn)在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)加工出一件產(chǎn)品。例如在假肢和人體植入物方面，傳統(tǒng)的加工工藝需要經(jīng)過(guò)球磨、鍛造和長(zhǎng)時(shí)間的交貨期，而3D打印僅僅只需將模型輸入打印機(jī)，數(shù)小時(shí)內(nèi)就可以完成產(chǎn)品的生產(chǎn)與交付，這使得它在假肢和植入物方面比傳統(tǒng)的加工方式效率更高。除了速度之外，在質(zhì)量方面，例如尺寸精度、可重復(fù)性及可靠性，3D打印也正在改進(jìn)。

4.自由化

3D打印的另外一個(gè)優(yōu)勢(shì)是任何人都可以通過(guò)該工藝去設(shè)計(jì)和制造產(chǎn)品[2]。目前，越來(lái)越多的材料逐漸被3D打印所使用，并且這些耗材的成本正在逐步降低，于是更多的人可以根據(jù)自己的想法去設(shè)計(jì)和打印一些新興的事物。

3D打印可以很好地實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)共享，研究者可以在公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)中很方便地獲取stl格式的參數(shù)及數(shù)據(jù)模型文件，從而可以摒棄通過(guò)雜志期刊下載文件后重現(xiàn)所描述模型參數(shù)的傳統(tǒng)方式。通過(guò)對(duì)該模型的3D打印，可以得到醫(yī)療器械及裝置的完美復(fù)制品。為此，2014年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院建立了3D打印部用來(lái)促進(jìn)3D模型文件在醫(yī)療、解剖、細(xì)菌和病毒領(lǐng)域的數(shù)據(jù)共享。

二、3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用

3D打印從2000年開(kāi)始被應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，最早用于牙齒、人體植入物和定制化修復(fù)過(guò)程[5，6]。從那時(shí)起，醫(yī)療應(yīng)用發(fā)生了很大改變。最近發(fā)布的研究表明，3D打印可以制造人體各種器官組織包括骨骼、耳朵、氣管、頜骨、眼鏡、細(xì)胞、血管、組織以及藥物及輸送裝置等。目前，3D打印醫(yī)療應(yīng)用主要可以分為以下幾個(gè)方面：器官及組織制作；制備假肢、植入物及解剖學(xué)模型；藥物的發(fā)現(xiàn)、輸送及劑型研究。下面分別討論這些醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

1.生物組織與器官打印

由于衰老、疾病、事故和出生缺陷導(dǎo)致的器官損傷或器官功能衰竭是一個(gè)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。目前對(duì)器官衰竭的治療主要依靠器官移植，這些器官來(lái)自于死者的捐贈(zèng)。但是，活體器官捐贈(zèng)數(shù)量一直面臨短缺問(wèn)題。在2009年，美國(guó)154 324例患者在等待活體器官，這其中僅僅只有18%的患者能接受器官移植，每天都有25位患者在等候中死去。截至2014年初，美國(guó)約有120 000人在等待器官移植，1個(gè)器官移植手術(shù)和后續(xù)手術(shù)費(fèi)用也很昂貴，另外一個(gè)問(wèn)題是器官移植涉及尋找一個(gè)和患者器官組織匹配的供體的難度非常大。這個(gè)問(wèn)題目前可以通過(guò)從器官移植患者自身取得細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)建立一個(gè)替代器官，這將減少組織排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)以及需要采取終身免疫抑制劑帶來(lái)的痛苦。

基于生物組織工程和再生醫(yī)學(xué)的治療被認(rèn)為是解決器官供體短缺的一種有發(fā)展前景的方案。傳統(tǒng)的生物組織工程是將干細(xì)胞從組織樣本中分離出來(lái)，將其與生長(zhǎng)因子混合，在實(shí)驗(yàn)室中繁殖，然后將這些細(xì)胞接種到細(xì)胞增殖平臺(tái)上，最后分化為功能性組織，雖然目前仍處于起步階段，但是在細(xì)胞增殖支架方面比傳統(tǒng)的再生方法具有明顯的優(yōu)勢(shì)，例如：細(xì)胞的高精度定位、速度控制、細(xì)胞濃度和打印細(xì)胞尺寸控制等。

細(xì)胞3D打印是利用生物材料通過(guò)3D打印技術(shù)逐層連續(xù)創(chuàng)建三維組織結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞、生物組織的直接成型。其中用于構(gòu)建支架的材料有多種，材料的選擇取決于生物結(jié)構(gòu)所需的強(qiáng)度、孔隙率和組織類(lèi)型。通常，水溶膠被認(rèn)為是生產(chǎn)軟組織的最佳材料。

生物3D打印系統(tǒng)主要以激光、噴墨和擠壓成型為主，其中噴墨打印技術(shù)最常見(jiàn)。這種方法是將活細(xì)胞或生物材料的液滴按照數(shù)字模型的軌跡沉積在基板上來(lái)復(fù)制人體組織或器官。設(shè)備系統(tǒng)中的多個(gè)打印頭可以用來(lái)存放不同類(lèi)型的細(xì)胞（血管、肌肉），用來(lái)滿足整體生物組織及器官的成型。

生物3D打印器官的過(guò)程包括：①創(chuàng)建血管及組織的三維數(shù)字模型；②建立打印策略；③分離干細(xì)胞；④將干細(xì)胞分化為特定器官的細(xì)胞；⑤制備bioink，其中包含特定器官細(xì)胞、血管細(xì)胞和運(yùn)載基質(zhì)，隨后將其放入打印機(jī)；⑥進(jìn)行生物3D打??；⑦將打印完成的器官放入生物反應(yīng)器中。激光打印也被應(yīng)用于細(xì)胞打印過(guò)程中，激光能量常用于激活細(xì)胞，提供細(xì)胞外環(huán)境的控制。雖然生物器官3D打印技術(shù)仍處于起步階段，但是多項(xiàng)研究已經(jīng)證明該項(xiàng)技術(shù)的可行性。有研究者已經(jīng)使用3D打印機(jī)制造膝關(guān)節(jié)半月板、心臟瓣膜、脊柱盤(pán)、其它類(lèi)型的軟骨以及人工耳。Cui等人已經(jīng)利用噴墨3D打印技術(shù)修復(fù)人類(lèi)關(guān)節(jié)軟骨。Wang等人使用3D打印技術(shù)在多種生物相容性良好的水溶膠中打印細(xì)胞來(lái)重建人工肝臟。密歇根大學(xué)的醫(yī)生在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了一個(gè)案例，其使用CT掃描患者的呼吸氣管道圖像，對(duì)患者支氣管進(jìn)行精確建模，然后利用3D打印技術(shù)打印出氣管夾板，成功植入到一個(gè)患有支氣管軟化癥嬰兒的氣管中，預(yù)計(jì)3年內(nèi)夾板將被嬰兒體內(nèi)完全吸收。

在國(guó)外，許多生物技術(shù)公司都在研究生物組織和器官的再造技術(shù)。Organovo的研究者正在利用該技術(shù)打印肝臟組織，他們希望這些材料能夠在新藥的篩選上提供便利。

2.外科用解剖學(xué)模型

3D打印技術(shù)是解決外科手術(shù)中人體的個(gè)體差異和復(fù)雜性的理想方案。通過(guò)3D打印技術(shù)可以重建病人的解剖模型以供醫(yī)生研究或進(jìn)行模擬手術(shù)，這提高了對(duì)患者病情的認(rèn)識(shí)以及手術(shù)的成功率，而單純的使用MRI和CT掃描的二維圖像去觀察，很難具有更全面的認(rèn)識(shí)。使用3D打印模型進(jìn)行外科培訓(xùn)也比尸體上的訓(xùn)練更可取。此外，尸體往往缺乏適當(dāng)?shù)牟±韺W(xué)，因此通過(guò)3D打印技術(shù)提供的解剖學(xué)課程要比外科病人提供的實(shí)例更多。

3D打印神經(jīng)解剖學(xué)模型可以更加清楚的展示出人體中復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，如圖1所示，這為神經(jīng)外科醫(yī)生的研究提供了幫助。因?yàn)槟X神經(jīng)、血管、腦結(jié)構(gòu)和顱骨結(jié)構(gòu)之間是錯(cuò)綜復(fù)雜的，僅基于2D圖像很難產(chǎn)生更加全面的認(rèn)識(shí)，如果了解有微量的偏差，對(duì)后續(xù)的解剖過(guò)程可能帶來(lái)潛在的影響。一個(gè)逼真的3D模型可以全面反映出病灶與正常腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，這對(duì)指導(dǎo)后續(xù)的手術(shù)操作是非常有利的，它也可以為神經(jīng)外科醫(yī)生在面對(duì)挑戰(zhàn)性的手術(shù)前提供演示性操作。此外，通過(guò)使用3D打印模型，也可以更好地研究脊柱變形問(wèn)題。

目前來(lái)看，雖然3D打印在解剖領(lǐng)域很大程度上是探索性的，但是3D打印模型已經(jīng)被用于許多情況下，例如日本神戶大學(xué)醫(yī)院的外科醫(yī)生計(jì)劃用3D打印的肝臟模型進(jìn)行活體移植，他們使用病人器官的復(fù)制品來(lái)確定如何最好地切開(kāi)供體肝臟，使其組織損傷最小，更好地適應(yīng)接受者的腹腔。這些3D模型通常是由部分透明、低成本的丙烯酸樹(shù)脂或聚乙烯醇材料制成，其含水量和質(zhì)地類(lèi)似于活體組織，因此手術(shù)實(shí)驗(yàn)也更加逼真[7]。

3.3D打印藥物輸送裝置

3D打印技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于藥物的研究和制造，它們有望成為一項(xiàng)革命性的技術(shù)。3D打印的優(yōu)點(diǎn)包括精確控制液滴的大小和劑量，重現(xiàn)性好，以及具有復(fù)雜藥物釋放曲線的劑型的能力。復(fù)雜的藥物生產(chǎn)過(guò)程也可以通過(guò)使用3D打印來(lái)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，使它們更簡(jiǎn)單、更可行。3D打印技術(shù)在個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展中也起著非常重要的作用。

4.定制化藥物

藥物開(kāi)發(fā)的目的在于提高療效和減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這一目標(biāo)可能會(huì)通過(guò)應(yīng)用3D打印技術(shù)生產(chǎn)個(gè)性化藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)?？诜瑒┦亲钍軞g迎的藥物劑型，因?yàn)樗哂幸子谥圃?、避免疼痛、精確的劑量和良好的病人依從性等特點(diǎn)，然而，沒(méi)有一種可行的方法可用于制備個(gè)性化的固體劑型，如片劑。目前，口服片劑是通過(guò)諸如混合、碾磨、干燥和濕的粉末成分造粒制得的，這些粉末成分通過(guò)壓縮或鑄模形成片劑。這些制造步驟中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都可能為藥物的制備帶來(lái)困難，如藥物降解和形態(tài)變化，最終可能導(dǎo)致配方或藥品批量制造失敗的問(wèn)題。此外，這些傳統(tǒng)的制造工藝不適合創(chuàng)建個(gè)性化藥物，限制了具有高度復(fù)雜幾何形狀、新的藥物釋放曲線和長(zhǎng)期穩(wěn)定性的定制劑型的制造能力。

藥劑師可以分析病人的藥理學(xué)的檔案，以及其他特征如年齡、種族或性別，以確定最佳的用藥劑量。然后，藥劑師可以通過(guò)3D打印系統(tǒng)打印和分發(fā)個(gè)性化藥物。如有必要，可以根據(jù)臨床反應(yīng)進(jìn)一步調(diào)整劑量。

3D打印也在全新的制劑如包括多種活性成分的藥丸制備上具有潛力。對(duì)于患有多種慢性疾病的患者而言，可以在醫(yī)療點(diǎn)去打印所需的藥片，一個(gè)藥片中可以為患者提供精確、個(gè)性化的多種藥物治療，這有助于提高患者對(duì)藥物的依從性。未來(lái)，藥店可以為他們的顧客直接出售3D打印定制化的藥品[3]。

三、結(jié)語(yǔ)

3D打印已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域包括醫(yī)學(xué)成為一個(gè)潛在的變革的工具，隨著打印機(jī)的性能、分辨率和可用的原材料種類(lèi)的增加，其應(yīng)用的范圍越來(lái)越廣。研究人員利用3D打印技術(shù)不斷地改進(jìn)現(xiàn)有的醫(yī)療應(yīng)用程序，去探索新的醫(yī)療方向。3D打印目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所取得的了顯著成果，但在一些革命性的應(yīng)用如人體器官打印方面，則還有很長(zhǎng)的路要走。

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