生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)

3D打?。ㄓ址Q“增材制造”）已成為推動(dòng)新一輪技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)變革的重要力量。生物醫(yī)療領(lǐng)域以其需求量大、個(gè)性化程度高、產(chǎn)品附加值高的特點(diǎn)，成為3D打印技術(shù)的重要應(yīng)用領(lǐng)域。目前，生物3D打印技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于術(shù)前規(guī)劃、體外醫(yī)療器械、齒科、金屬植入物等領(lǐng)域，未來將向可降解體內(nèi)植入物和3D打印生物組織/器官等方向發(fā)展。

一、生物3D打印內(nèi)涵和發(fā)展現(xiàn)狀

1.生物3D打印內(nèi)涵

生物3D打印是基于離散-堆積成形原理，以活細(xì)胞、生物活性因子及生物材料的基本成形單元，設(shè)計(jì)制造具有生物活性的人工器官、植入物或細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)的技術(shù)，融合了制造科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)，是一項(xiàng)具有交叉性和前沿性的新興技術(shù)。生物3D打印技術(shù)主要包括3個(gè)技術(shù)范疇。一是基于生物醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)重建或設(shè)計(jì)三維立體數(shù)字化模型并3D打印成形技術(shù)，可應(yīng)用于術(shù)前規(guī)劃、外科整形和手術(shù)導(dǎo)板等領(lǐng)域，滿足個(gè)性化需求；二是基于仿生的多尺度生物復(fù)雜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和建模，建立具有多尺度復(fù)雜結(jié)構(gòu)，并滿足成形制造能力的生物系統(tǒng)模型；三是組織支架和類組織結(jié)構(gòu)體的生物制造技術(shù)，包括基于生物材料3D打印的組織支架制造技術(shù)、基于直接細(xì)胞受控組裝的含細(xì)胞類組織結(jié)構(gòu)體的制造技術(shù)、用于再生醫(yī)學(xué)和病/藥理學(xué)研究的細(xì)胞/器官打印技術(shù)和細(xì)胞/組織/器官-芯片制造技術(shù)等。

2.生物3D打印發(fā)展現(xiàn)狀

3D打印技術(shù)可滿足個(gè)性化、小批量、大規(guī)模的醫(yī)療需求，已經(jīng)廣泛應(yīng)用在體外醫(yī)療器械制造領(lǐng)域，現(xiàn)正向著個(gè)性化永久植入物、臨床修復(fù)治療和藥物研發(fā)試驗(yàn)等領(lǐng)域擴(kuò)展，未來將致力于生物組織、器官的直接打印。據(jù)Wohlers Associates統(tǒng)計(jì)顯示，2015年3D打印技術(shù)在全球范圍內(nèi)醫(yī)療/牙科領(lǐng)域的應(yīng)用量為12.2%，位列3D打印技術(shù)的第5大應(yīng)用領(lǐng)域。

世界各國紛紛將生物3D打印技術(shù)作為未來戰(zhàn)略發(fā)展的重點(diǎn)方向，抓緊布局。2011年，美國國防先進(jìn)研究項(xiàng)目局（DARPA）立項(xiàng)支持工程制造三維人體組織結(jié)構(gòu)的體外平臺(tái)，包括循環(huán)、內(nèi)分泌、胃腸道、免疫、外皮、肌肉骨骼、神經(jīng)、生殖、呼吸、泌尿系統(tǒng)10大生理系統(tǒng)，并計(jì)劃將其用于體內(nèi)。2016年，日本厚生勞動(dòng)省下屬的中央社會(huì)保險(xiǎn)醫(yī)療理事會(huì)，用于輔助醫(yī)療和手術(shù)的3D打印器官模型的費(fèi)用將屬于標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，推動(dòng)3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。

我國高度重視生物3D打印技術(shù)與產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?！秶以霾闹圃飚a(chǎn)業(yè)發(fā)展推動(dòng)計(jì)劃（2015-2016年）》將醫(yī)療領(lǐng)域增材制造作為重要發(fā)展方向?？萍疾渴紫葐?dòng)的“十三五”國家重大科技專項(xiàng)中，生物3D打印列入生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代、干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究、增材制造與激光制造等3個(gè)專項(xiàng)。

近年來，我國生物3D打印技術(shù)不斷獲得突破。2014年，清華大學(xué)機(jī)械系孫偉教授領(lǐng)銜的生物制造團(tuán)隊(duì)在世界上首次通過3D打印技術(shù)構(gòu)建出子宮頸癌Hela細(xì)胞體外三維腫瘤模型，成果發(fā)表當(dāng)天獲得英國廣播公司（BBC）的直播視頻采訪。清華大學(xué)化學(xué)系劉冬生教授與英國瓦特大學(xué)Will Shu教授合作，首次實(shí)現(xiàn)了DNA材料的三維生物打印，其合作成果共同發(fā)表于2015年自然雜志《Nature》，并作為學(xué)術(shù)亮點(diǎn)報(bào)道。北京航空航天大學(xué)張德遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)在仿生制造領(lǐng)域，包括仿生表面、仿生結(jié)構(gòu)等工作成果多次在《Nature》等國際期刊發(fā)表。

二、生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀

3D打印技術(shù)可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、非均質(zhì)的復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)成形制造，可應(yīng)用于體外醫(yī)學(xué)仿生模型、個(gè)性化植入器件、組織工程多孔支架以及細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)體的制造或構(gòu)建過程，并在個(gè)性化診斷與治療、定制式醫(yī)療器械、再生醫(yī)學(xué)治療以及病理/藥理研究、藥物開發(fā)和生物制藥等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

1.應(yīng)用層級(jí)分類

根據(jù)材料的生物學(xué)性能和是否植入體內(nèi)，清華大學(xué)生物制造中心將生物3D打印技術(shù)分為5個(gè)應(yīng)用層次，并被業(yè)內(nèi)廣泛接受。

第1應(yīng)用層級(jí)是無需考慮生物相容性的非體內(nèi)植入物，用于3D打印成形個(gè)性化醫(yī)療器械和生理/病例模型，主要應(yīng)用于術(shù)前規(guī)劃、假肢定制等領(lǐng)域。第2應(yīng)用層級(jí)是具有良好生物相容性材料的永久植入物的制造，應(yīng)用領(lǐng)域包括人造骨骼、非降解骨釘，人工外耳、牙齒等。第3應(yīng)用層級(jí)是具有良好生物相容性和可降解性生物材料的組織工程支架的制造。組織工程支架不僅需要具有良好的生物相容性，能夠支持甚至促進(jìn)種子細(xì)胞的增殖分化和功能表達(dá)，同時(shí)支架材料需要適當(dāng)?shù)慕到馑俾?，在新組織結(jié)構(gòu)的生成后，支架降解為可被體內(nèi)完全吸收或排除的物質(zhì)，應(yīng)用領(lǐng)域包括可降解的血管支架等。第4應(yīng)用層級(jí)是細(xì)胞3D打印技術(shù)，用于構(gòu)建體外生物結(jié)構(gòu)體。將細(xì)胞、蛋白及其它具有生物活性的材料作為3D打印的基本單元，以離散堆積的方式，直接進(jìn)行細(xì)胞打印來構(gòu)建體外生物結(jié)構(gòu)體、組織或器官模型。第5應(yīng)用層級(jí)是體外生命系統(tǒng)工程。通過對(duì)干細(xì)胞、微組織、微器官的研究，建立體外生命系統(tǒng)、微生理組織等。體外生命系統(tǒng)工程的研究不僅使生物制造學(xué)科拓展到復(fù)雜體外生命系統(tǒng)和生命機(jī)械的構(gòu)建及制造，也是細(xì)胞3D打印、微納及微流控芯片技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)和材料工程技術(shù)等諸大學(xué)科的進(jìn)一步大交叉。

2.應(yīng)用領(lǐng)域

目前，生物3D打印技術(shù)在前2個(gè)應(yīng)用層級(jí)獲得了一定應(yīng)用。在術(shù)前規(guī)劃領(lǐng)域，3D打印技術(shù)已經(jīng)幫助眾多醫(yī)生進(jìn)行了手術(shù)模擬，提升了手術(shù)效率和治療的成功率。廣州邁普再生醫(yī)學(xué)科技有限公司根據(jù)患者醫(yī)學(xué)影像，利用3D打印技術(shù)為醫(yī)生提供了患者的頭頸部腫瘤模型，通過術(shù)前規(guī)劃助力手術(shù)獲得成功。湖南華曙高科技術(shù)有限責(zé)任公司（以下簡稱“華曙高科”）與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、長沙市第三醫(yī)院合作，利用3D打印技術(shù)成功實(shí)施術(shù)前規(guī)劃、手術(shù)模擬等患者輔助臨床治療2 000多例，手術(shù)時(shí)間可節(jié)約1/3以上，相關(guān)應(yīng)用技術(shù)已處于國內(nèi)領(lǐng)先水平。

在體外醫(yī)療器械領(lǐng)域，3D打印個(gè)性化手術(shù)導(dǎo)板的應(yīng)用提高了治療成功率和手術(shù)精度，個(gè)性化矯形器械提升了矯正的效果。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院借助華曙高科的3D打印髖關(guān)節(jié)模型和3D打印髖關(guān)節(jié)截骨導(dǎo)板，成功實(shí)施40多例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，擺脫了該類手術(shù)對(duì)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的高度依賴，治療成功率達(dá)到100%。北京易加三維科技有限公司（以下簡稱“易加三維”）采用數(shù)字化步態(tài)采集對(duì)患者足底數(shù)據(jù)進(jìn)行動(dòng)靜態(tài)采集，結(jié)合3D打印設(shè)備制作矯形鞋墊，起到了良好的矯形效果。

在齒科領(lǐng)域，3D打印義齒實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)種植，個(gè)性化矯正牙套提高了矯正的精度和牙套的美觀度。易加三維和北京三帝科技股份有限公司等利用激光選區(qū)熔化（SLM技術(shù)）生產(chǎn)的個(gè)性化義齒，提高了牙科植入物與患者牙床的貼合度。上海正雅齒科科技有限公司利用上海聯(lián)泰科技有限公司的SLA設(shè)備，為數(shù)萬患者提供高效率、高精度的3D打印隱形牙套定制服務(wù)。

在骨科領(lǐng)域，骨骼修復(fù)技術(shù)已趨于成熟，并在各大骨科醫(yī)院獲得普及。2015年7月，由北京大學(xué)第三醫(yī)院和北京愛康宜誠醫(yī)療器材有限公司聯(lián)合研制的3D打印人工髖關(guān)節(jié)植入體獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)，這是我國首個(gè)3D打印人體植入物。2016年7月，基于三維精準(zhǔn)構(gòu)建技術(shù)研發(fā)的脊柱椎間融合器正式獲得了CFDA批準(zhǔn)，這也是我國首例獲得CFDA上市許可的金屬3D打印椎間融合器產(chǎn)品。西安鉑力特激光成形技術(shù)有限公司生產(chǎn)的鈦合金肱骨、肋骨、關(guān)節(jié)補(bǔ)片等體內(nèi)植入物成功應(yīng)用于臨床，術(shù)后患者恢復(fù)情況良好。

對(duì)于后3個(gè)層級(jí)的應(yīng)用，是未來生物3D打印技術(shù)的發(fā)展方向和趨勢(shì)。清華大學(xué)機(jī)械系生物制造實(shí)驗(yàn)室率先在國內(nèi)開展相關(guān)研究工作，并取得了一系列進(jìn)展：針對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷治療，基于低溫沉積三維制造的骨軟骨一體化支架在山羊體內(nèi)進(jìn)行了6個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，修復(fù)效果良好；基于RP溶芯-涂覆工藝，實(shí)現(xiàn)了多層多分支血管支架的成形；可降解冠狀動(dòng)脈支架的3D打印技術(shù)實(shí)現(xiàn)了血管支架的個(gè)性化定制，即將開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；宮頸癌Hela細(xì)胞體外三維腫瘤模型的研究工作一經(jīng)發(fā)表，便獲得了英國廣播公司等權(quán)威媒體的高度關(guān)注。此外，四噴頭生物3D打印設(shè)備和生物反應(yīng)器等領(lǐng)域的研究工作也取得了進(jìn)展。與此同時(shí)，商業(yè)化生物3D打印公司也推出了相關(guān)產(chǎn)品。2014年，美國Organovo公司宣布通過生物3D打印的肝臟exVive3D進(jìn)入上市前的臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃向醫(yī)藥公司出售3D打印肝臟。上普國際生物科技股份有限公司，從事生物三維打印創(chuàng)新性裝備、生物墨水和高級(jí)生物3D打印產(chǎn)品研發(fā)及在精準(zhǔn)醫(yī)療、高端醫(yī)療器械、體外藥物篩選模型、個(gè)性化腫瘤治療和組織工程產(chǎn)品制造中的應(yīng)用。捷諾飛生物科技股份有限公司3D打印肝單元組織制品Regen-3D-liver，已經(jīng)被Merck等制藥公司用于藥物臨床前篩選。

三、我國生物3D打印發(fā)展瓶頸

1.標(biāo)準(zhǔn)體系不健全

標(biāo)準(zhǔn)體系的缺失嚴(yán)重制約生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用。雖然我國已提出3D打印領(lǐng)域的7項(xiàng)國家標(biāo)準(zhǔn)，但尚未建立起涵蓋設(shè)計(jì)、材料、工藝設(shè)備、產(chǎn)品性能、認(rèn)證檢測(cè)等在內(nèi)的完整的3D打印標(biāo)準(zhǔn)體系，在生物3D打印領(lǐng)域更是欠缺，未能架起技術(shù)和產(chǎn)業(yè)銜接、應(yīng)用推廣的橋梁，減緩了產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)程。

2.醫(yī)療準(zhǔn)入制度門檻過高

醫(yī)療領(lǐng)域的市場(chǎng)巨大，但準(zhǔn)入門檻過高很大程度上制約了生物3D打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展。目前，3D打印體內(nèi)植入物的審批時(shí)間過長，獲得CFDA認(rèn)證至少需要3～5年時(shí)間，錯(cuò)失行業(yè)發(fā)展的機(jī)遇。以人工膝關(guān)節(jié)市場(chǎng)為例，每年大約15億元產(chǎn)值，5年的審批時(shí)間將使3D打印人工膝關(guān)節(jié)痛失75億元的市場(chǎng)。

3.政策支撐力度不夠

目前，美國、日本已經(jīng)將部分3D打印器械或植入物納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，有力地推動(dòng)了3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。在國內(nèi)，雖然湖南省已經(jīng)率先將3D打印醫(yī)療手術(shù)模型相關(guān)內(nèi)容納入湖南省醫(yī)療服務(wù)收費(fèi)條目，并在湖南省重點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行試點(diǎn)推廣，但由于國家相關(guān)部門沒有制定醫(yī)療3D打印技術(shù)應(yīng)用的具體規(guī)定，醫(yī)院無法將3D打印醫(yī)療器械或體內(nèi)植入物等列入醫(yī)保收費(fèi)名錄。導(dǎo)致生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用推廣進(jìn)程緩慢，個(gè)別病例必須應(yīng)用3D打印相關(guān)產(chǎn)品時(shí)才由患者自行聯(lián)系定制生產(chǎn)。此外，相關(guān)監(jiān)管措施的缺失，也給行業(yè)發(fā)展帶來極大隱患。

四、生物3D打印發(fā)展趨勢(shì)

隨著生物3D打印的發(fā)展和學(xué)科的進(jìn)一步交叉融合，有可能在體外生命系統(tǒng)工程領(lǐng)域（即生物制造的第5層次）產(chǎn)生顛覆性的突破。從技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)來看，生物3D打印技術(shù)奠定了制造學(xué)從使用單一結(jié)構(gòu)材料，到使用功能材料，生物材料和生命材料學(xué)科拓展延伸的科學(xué)基礎(chǔ)；干細(xì)胞技術(shù)和生物/生命材料的發(fā)展提供了必要的基礎(chǔ)材料；細(xì)胞3D打印提供了核心制造手段（打印高級(jí)生物學(xué)模型，編碼生物學(xué)模型等）；而微納技術(shù)、微流控芯片技術(shù)的集成可以制造高級(jí)仿生生物反應(yīng)器，用于培養(yǎng)生命系統(tǒng)和生命機(jī)械裝置。

1.3D打印干細(xì)胞和器官

基于細(xì)胞3D打印技術(shù)，利用胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）、新型生物墨水等細(xì)胞和生物活性材料，構(gòu)建心臟、肝臟、胰腺、子宮、肺等大型功能性組織及器官，是目前研究的前沿和熱點(diǎn)。這項(xiàng)技術(shù)為生物制造復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)來模擬病理微環(huán)境帶來了新的機(jī)會(huì)。未來有可能為再生醫(yī)學(xué)、腫瘤治療研究、新藥研發(fā)等領(lǐng)域帶來顛覆性的影響。

2.3D打印體外微生理系統(tǒng)

體外三維組織/器官編碼模型及體外微生理系統(tǒng)是一個(gè)新興的研究理念和方向，可更好地提高藥物測(cè)試的準(zhǔn)確性并縮短藥物開發(fā)周期。該技術(shù)基于3D打印技術(shù)、微制造技術(shù)等，利用生物微流體技術(shù)在芯片上模擬器官的活動(dòng)和生理學(xué)特性。微流體技術(shù)不同程度地實(shí)現(xiàn)了心臟、肝臟、肺等系統(tǒng)的體外模擬。器官芯片和類人芯片從根本上改變藥物檢測(cè)的手段，并為新藥研發(fā)帶來顛覆性的變革，成為癌癥、腫瘤等疾病研究新的手段和治療方法。例如，新加坡國立大學(xué)HanryYu教授課題組建立了多通道的三維微流體系統(tǒng)應(yīng)用于人體藥物測(cè)試。該系統(tǒng)同時(shí)在一個(gè)芯片內(nèi)模擬肝、肺、腎和脂肪4種組織，研究發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)呈現(xiàn)出與單獨(dú)培養(yǎng)這些組織時(shí)不同的的特征，并貼近于體內(nèi)真實(shí)情況?？梢姡w外微生理系統(tǒng)可更真實(shí)地模擬體內(nèi)環(huán)境，在不遠(yuǎn)的將來成為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的有效替代手段。