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    通過原子看清生命的細(xì)節(jié)

    2017-12-26 09:09:33付冰冰
    人民周刊 2017年20期
    關(guān)鍵詞:電子顯微鏡膜蛋白劍橋大學(xué)

    付冰冰

    隨著今年諾貝爾化學(xué)獎結(jié)果的塵埃落定,人們對生命科學(xué)的認(rèn)知已經(jīng)成功地從分子層面過渡到原子層面,對生命的本質(zhì)又有了一個高分辨率的認(rèn)知。

    瑞典皇家科學(xué)院將2017年的諾貝爾化學(xué)獎授予雅克·杜邦內(nèi)特、約阿希姆·弗蘭克,以及理查德·亨德森,以表彰他們“在開發(fā)用于溶液中生物分子高分辨率結(jié)構(gòu)測定的冷凍電鏡技術(shù)方面的貢獻(xiàn)”。

    這是一種呈現(xiàn)生物分子三維立體圖像的技術(shù)方法。使用冷凍電鏡技術(shù),研究人員能夠?qū)⑦\(yùn)動中的生物分子進(jìn)行冷凍,并在原子層面上進(jìn)行高分辨率成像。這項技術(shù)將生物化學(xué)帶入了一個嶄新時代。

    “今年的諾貝爾化學(xué)獎頒布后大家都覺得實(shí)至名歸。2010~2012年間,我曾在LMB工作,Richard是我們亦師亦友的朋友,他自己對拿不拿獎好像根本無所謂,倒是我們周圍的人一心盼著他拿諾獎。許多諾貝爾獎得主獲獎時都年紀(jì)很大早已退休了,但Richard在職期間就獲了諾獎,我們聽到這個消息后由衷的為他高興?!眲虼髮W(xué)神經(jīng)科學(xué)博士古春婧對本刊記者表示。

    LMB:何以成為諾貝爾獎的“工廠”

    分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(Laboratory of Molecular Biology,LMB),是劍橋大學(xué)卡文迪許物理實(shí)驗(yàn)室延伸出來的生物實(shí)驗(yàn)室,如今是英國醫(yī)學(xué)委員會(MRC,Medical research council)旗下最重要的生命科學(xué)研究所。

    “LMB是世界科學(xué)史上少有的一個非常成功的研究機(jī)構(gòu),被稱為諾貝爾獎的工廠。其成果包括DNA結(jié)構(gòu)模型、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因測序等等,不光開創(chuàng)了分子生物學(xué)時代,而且推動了整個生命科學(xué)的發(fā)展。在LMB誕生的研究成果至今共有11項獲得了諾貝爾獎,作為一個不折不扣的基礎(chǔ)型科研的研究所,LMB基本上不做任何應(yīng)用型科學(xué)研究。 ”

    古春婧博士補(bǔ)充道:“這個實(shí)驗(yàn)室在科學(xué)環(huán)境和管理上很特殊。這是一個精英管理的典型。20世紀(jì)40年代起,它的研究經(jīng)費(fèi)就充足到不需要實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的研究人員考慮經(jīng)費(fèi)來源,每個實(shí)驗(yàn)室的科研帶頭人都不需要自己申請自己的科研經(jīng)費(fèi),而是由整個研究所整體申請核心經(jīng)費(fèi),這樣所有研究人員可以把全部精力集中于科學(xué)研究。我在LMB工作的時候覺得這簡直是一個科研天堂,因?yàn)榛静挥每紤]經(jīng)費(fèi)的事情,因?yàn)橘Y金充足,所以做實(shí)驗(yàn)時事半功倍?!?/p>

    基礎(chǔ)科研重于一切:淡泊名利造就匠心精神

    “劍橋大學(xué)能走出這么多諾貝爾獎獲得者,并非偶然,這與體制是息息相關(guān)的。”

    在古春婧博士看來,劍橋大學(xué)特別重視基礎(chǔ)科研的研發(fā)工作,絕大多數(shù)科研經(jīng)費(fèi)都撥給基礎(chǔ)科研。

    “應(yīng)用型的科研工作占比很小,也不是特別鼓勵和推崇。我博士后以后到劍橋大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化中心工作,專門負(fù)責(zé)劍橋大學(xué)商業(yè)轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)室的知識產(chǎn)權(quán)工作。雖然每年我們都有很成功的商業(yè)轉(zhuǎn)化案例,但是技術(shù)商業(yè)化在劍橋大學(xué)的整體學(xué)術(shù)圈里并不是主流方向,也不會大力提倡?!?/p>

    古春婧博士認(rèn)為,所有高新技術(shù)、應(yīng)用型的成果都建立在基礎(chǔ)科研上?;A(chǔ)研究有成果了,商業(yè)轉(zhuǎn)化自然水到渠成,不能本末倒置?!拔以?LMB工作的時候最大的感觸是這些科學(xué)家們對研究非常純粹,這種純粹表現(xiàn)在基本上和名利不掛鉤,很少有人利用自己的實(shí)驗(yàn)室做橫向課題賺錢,做科研都有一種踏踏實(shí)實(shí)的匠心精神。”古春婧博士說。

    跨界頒發(fā)諾貝爾化學(xué)獎:因開創(chuàng)性應(yīng)用價值被認(rèn)可

    諾貝爾自然科學(xué)獎包括物理學(xué)獎、化學(xué)獎和生物學(xué)獎。據(jù)資料顯示,自從1901年設(shè)立以來,百余年間,全世界范圍內(nèi)共有近400位科學(xué)家在上述學(xué)科有重要發(fā)現(xiàn)和發(fā)明,為人類作出了卓越貢獻(xiàn)。

    自1901年首次頒獎以來,諾貝爾化學(xué)獎被多次頒發(fā)給生物、生物化學(xué)、生物物理等領(lǐng)域,授予在這些領(lǐng)域?qū)θ祟愖鞒鲋卮筘暙I(xiàn)的人。

    這些成果在當(dāng)時獲獎時大多都是基礎(chǔ)科研,在某項領(lǐng)域中起到開創(chuàng)性的作用,但當(dāng)時并沒有直接的應(yīng)用價值?!爸Z貝爾委員會以更高的標(biāo)準(zhǔn)更長的時間去驗(yàn)證,到這些科學(xué)家獲獎可能需要好幾十年的時間。”古春婧博士強(qiáng)調(diào)。

    隨著時間的推移,這些成果被后來的科學(xué)家們進(jìn)行進(jìn)一步的研發(fā)工作,在這些研究的基礎(chǔ)上,人們對生命科學(xué)有了更進(jìn)一步的認(rèn)知,對相關(guān)領(lǐng)域有著快速推進(jìn)的作用。

    冷凍電鏡:解析疾病產(chǎn)生的導(dǎo)火索——膜蛋白

    冷凍電鏡之所以能獲得諾貝爾獎是因?yàn)檫@項技術(shù)對生物化學(xué)有著不可估量的影響。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析對于了解蛋白功能和設(shè)計藥物靶點(diǎn)起了決定性的作用。

    古春婧博士向本刊記者解釋道:“目前80%臨床使用藥物的靶點(diǎn)都集中在膜蛋白上。大多數(shù)藥物通過與膜蛋白結(jié)合而起作用,有的藥物活化膜蛋白,有的藥物使膜蛋白失活?!?/p>

    絕大多數(shù)疾病都是由于某一特定的膜蛋白不足引起的?!氨M管膜蛋白的作用非常重要,但膜蛋白結(jié)構(gòu)卻非常難解析,原因是這些蛋白很難結(jié)晶,傳統(tǒng)的X射線晶體學(xué)方法無法對膜蛋白進(jìn)行解析?!惫糯烘翰┦空f。

    “電子顯微鏡技術(shù)問世于1931年,但只適用于無生命樣品,因?yàn)殡娮语@微鏡需要在真空環(huán)境下工作,樣本中的水分需要被蒸發(fā),加上其發(fā)射出破壞性的電子束都會破壞樣品中的生物分子?!惫糯烘翰┦垦a(bǔ)充道。

    冷凍電鏡發(fā)明前:顯微鏡“進(jìn)化”之路

    1975~1986年,約阿希姆·弗蘭克發(fā)明出一種圖像處理方法,利用電子顯微鏡可以將模糊的二維圖像分析出來并以三維結(jié)構(gòu)形式呈現(xiàn)出來,這種方法基于各個分散的全同顆粒(蛋白)的二維投影照片,經(jīng)過對位平均分類,然后直接三維重構(gòu)得到蛋白的三維結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)了無需結(jié)晶的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)解析技術(shù)。

    1982年,雅克·杜波內(nèi)特讓使用電子顯微鏡觀測含水樣本成為可能。他成功將水溶液環(huán)境迅速冷卻轉(zhuǎn)變?yōu)椴AB(tài),將周圍的生物分子凍結(jié),使生物分子能保持其天然結(jié)構(gòu)狀態(tài),以便于顯微鏡觀察。

    1990年,理查德·亨德森在約阿希姆·弗蘭克的算法上提出實(shí)現(xiàn)原子分辨率冷凍電鏡技術(shù)的可行性,并成功的使用電子顯微鏡成功取得了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)原子級分辨率成像。

    “到了2013年,電子顯微鏡的分辨率已經(jīng)達(dá)到原子級別,給結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域帶來了一場完美的風(fēng)暴,許多重要大型復(fù)合體及膜蛋白的原子分辨率結(jié)構(gòu),都一個個被迅速解析,其中也包括施一公博士、楊茂君博士的成果。如今,研究人員很輕松就能獲得生物分子的3D結(jié)構(gòu)。這對設(shè)計藥物靶點(diǎn)上有著前所未有的幫助。”古春婧博士說。

    放下“刻板偏見”:重新認(rèn)識科學(xué)家們的“科學(xué)”生活

    劍橋大學(xué)至今共有98位科技學(xué)獲得諾貝爾獎。當(dāng)然,這些科研工作者并不是每天只有“兩點(diǎn)一線”的生活狀態(tài),也有許多個人的興趣愛好,有的還特別專業(yè)。

    “我認(rèn)識的教授中就有很優(yōu)秀的小提琴手、作曲師等等。他們對自己的科研極度認(rèn)真,有極高的熱情。我在LMB做博士后的時候,從來都不是第一個來最后一個走的?!惫糯烘翰┦空f:“如今在劍橋大學(xué)科研工作主力軍很多都是80后,他們跟傳統(tǒng)意義上刻板的科學(xué)家已經(jīng)不再一樣,生活可以很豐富精彩。”

    收起實(shí)驗(yàn)器材,放下數(shù)據(jù)報告。科研之外的古春婧博士有著同樣多彩的生活,繁忙工作之余,彈得一曲肖邦是她,畫得一手好油畫是她,做得一手好飯菜也是她。今年四月,古春婧博士歷時一個月時間獨(dú)自穿越澳洲6000公里的無人區(qū),路況復(fù)雜多變,這其中甚至包含一段長達(dá)2000多公里的沙漠無人區(qū)。巾幗紅顏綻放在異國異鄉(xiāng),達(dá)成了無數(shù)須眉心向往之卻力所不及的人生經(jīng)歷。

    科學(xué)研究本來就是對未知領(lǐng)域的探索,或許正是基于這份勇敢與無畏,一代又一代的科學(xué)家們,一次又一次將人類文明推向嶄新的維度。

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