血清硒水平和尿碘水平對甲狀腺癌患病的影響研究

馬 欣，張 麗，楊雯雯，張潤曉

·論著·

830000 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科

*通信作者：張麗，副教授，碩士生導師；E-mail：xingli0707@126.com

血清硒水平和尿碘水平對甲狀腺癌患病的影響研究

馬 欣，張 麗*，楊雯雯，張潤曉

目的探討血清硒水平和尿碘水平對甲狀腺癌患病的影響。方法選取2014年3—12月新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血管甲狀腺外科收治的甲狀腺癌患者153例、甲狀腺良性結節(jié)患者154例，并于同期在本院選取甲狀腺形態(tài)正常的健康體檢者327例。比較3組的性別、年齡、血清甲狀腺功能及自身抗體指標水平、血清硒水平及尿碘水平，并采用多元逐步Logistic回歸分析探討性別、年齡、血清硒水平及尿碘水平對甲狀腺癌患病的影響。結果3組性別、年齡及血清總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組血清硒水平和尿碘水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，甲狀腺形態(tài)正常組血清硒水平優(yōu)于甲狀腺良性結節(jié)組，甲狀腺良性結節(jié)組血清硒水平優(yōu)于甲狀腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；甲狀腺形態(tài)正常組、甲狀腺良性結節(jié)組尿碘水平優(yōu)于甲狀腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而甲狀腺形態(tài)正常組與甲狀腺良性結節(jié)組尿碘水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多元逐步Logistic回歸分析結果顯示，性別、血清硒水平、尿碘水平是甲狀腺癌患病的影響因素。結論女性、低血清硒水平、高尿碘水平是甲狀腺癌患病的危險因素。

甲狀腺腫瘤；硒；碘；影響因素分析

在過去的30年中甲狀腺癌的發(fā)病率增加了3倍[1]。國家提倡食鹽加碘政策，人群碘營養(yǎng)狀態(tài)得到了很大改善，但甲狀腺疾病譜也發(fā)生了較大變化[2]。既往研究結果表明，過量攝入加碘鹽后，甲狀腺癌檢出率增高[2-3]。人體中含硒量最高的器官是甲狀腺，硒在甲狀腺抗氧化、免疫系統(tǒng)及甲狀腺激素的合成、活化、代謝過程中均發(fā)揮重要作用[4-5]。本文通過收集烏魯木齊地區(qū)甲狀腺癌、良性甲狀腺結節(jié)患者及甲狀腺形態(tài)正常人群的相關資料，分析并比較不同健康狀況者的甲狀腺功能及自身抗體指標水平、血清硒水平、尿碘水平，進而探討硒、碘元素營養(yǎng)狀態(tài)對甲狀腺癌患病的影響，以期為甲狀腺癌的防治提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2014年3—12月在新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血管甲狀腺外科選取接受手術治療的甲狀腺癌患者153例(乳頭狀癌147例、濾泡狀癌2例、髓樣癌2例、未分化癌2例)、良性甲狀腺結節(jié)患者154例(結節(jié)性甲狀腺腫142例、結節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤6例、甲狀腺腺瘤5例、結節(jié)性甲狀腺腫合并橋本氏甲狀腺炎1例)；另于同期在新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院選取甲狀腺形態(tài)正常的健康體檢者327例。甲狀腺癌和良性甲狀腺結節(jié)的診斷以手術病理活檢結果為準，甲狀腺形態(tài)正常組以甲狀腺超聲檢查結果無異常為準。納入標準：(1)具有烏魯木齊市戶口，且在烏魯木齊居住至少10年；(2)甲狀腺良性結節(jié)組和甲狀腺癌組為首次入院診斷，其標本行病理組織檢查。排除標準：(1)既往有甲狀腺疾??；(2)半年內有服用含硒或碘藥物史、使用碘造影劑史；(3)肝腎功能異常；(4)妊娠期婦女。本研究經新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，納入者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 甲狀腺功能及自身抗體指標檢測 抽取空腹靜脈血3 ml，3 600 r/min，離心5 min，置于37 ℃恒溫箱水浴30 min，待血清析出后分離血清；由新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢驗科專業(yè)人員采用UniCel DxI800 Access化學發(fā)光儀檢測3組的甲狀腺功能及自身抗體指標水平。甲狀腺功能指標包括：總三碘甲狀腺原氨酸(TT3，參考范圍0.80～2.00 μg/L)、總甲狀腺素(TT4，參考范圍51～141 μg/L)、促甲狀腺素(TSH，參考范圍0.27～0.42 μU/ml)；甲狀腺自身抗體指標包括：甲狀腺球蛋白抗體(TGAb，參考范圍0～115 U/ml)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb，參考范圍0～34 U/ml)。

1.2.2 血清硒水平檢測 抽取空腹靜脈血4 ml，37 ℃下，3 600 r/min，離心5 min，取上層血清2 ml，低溫保存；分別加入濃硝酸(HNO3)溶液1 ml、濃高氯酸(HClO4)溶液1 ml，在電熱板上低溫消化，加熱蒸干，后用HNO3溶液淋洗器皿，定容至10 ml；由新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢驗科專業(yè)人員采用石墨爐原子吸收光譜法檢測血清硒水平，試劑盒由中國疾病預防控制中心提供。本研究根據(jù)納入者實際檢測值的四分位數(shù)，將血清硒水平分為<100、100～149、≥150 μg/L 3個水平。

1.2.3 尿碘水平檢測 采集10 ml中段尿送檢，置于清潔聚乙烯塑料中密封，于4 ℃冰箱中保存；由新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢驗科專業(yè)人員采用過砷鈰催化分光光度法檢測尿碘水平，試劑盒由國家疾病控制中心提供。參照2007年《碘缺乏病及其消除的評估指南》，以<100 μg/L為碘缺乏，100～199 μg/L為適宜量，200～299 μg/L為超過適宜量，≥300 μg/L為過量[6]。

2 結果

2.1 3組性別、年齡比較 3組性別、年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 3組性別、年齡比較

注：與甲狀腺形態(tài)正常組比較，aP<0.05；與甲狀腺良性結節(jié)組比較，bP<0.05；性別組間兩兩比較的檢驗水準以P<0.017為差異有統(tǒng)計學意義

2.2 3組甲狀腺功能及自身抗體檢測指標水平比較 3組血清TT3、TT4、TSH、TGAb、TPOAb水平比較，差異統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，甲狀腺癌組和甲狀腺良性結節(jié)組血清TT3、TT4、TSH、TPOAb水平與甲狀腺形態(tài)正常組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；甲狀腺癌組血清TT4、TSH、TGAb水平與甲狀腺良性結節(jié)組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 3組血清硒、尿碘水平比較 (1)3組血清硒水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，甲狀腺癌組與甲狀腺良性結節(jié)組、甲狀腺形態(tài)正常組血清硒水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；甲狀腺良性結節(jié)組與甲狀腺形態(tài)正常組血清硒水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(2)3組尿碘水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，甲狀腺癌組與甲狀腺良性結節(jié)組、甲狀腺形態(tài)正常組尿碘水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；甲狀腺良性結節(jié)組與甲狀腺形態(tài)正常組尿碘水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4 甲狀腺癌患病影響因素的多元逐步Logistic回歸分析 將甲狀腺良性結節(jié)組與甲狀腺形態(tài)正常組合并，以是否患甲狀腺癌為因變量，以性別、年齡、血清硒水平、尿碘水平為自變量(見表4)，進行多元逐步Logistic回歸分析。結果顯示，性別、血清硒水平、尿碘水平是甲狀腺癌患病的影響因素(P<0.05，見表5)。

表2 3組血清甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體檢測指標比較〔M(QR)〕

注：TT3=總三碘甲狀腺原氨酸,TT4=總甲狀腺素,TSH=促甲狀腺素,TGAb=甲狀腺球蛋白抗體,TPOAb=抗甲狀腺過氧化物酶抗體；與甲狀腺形態(tài)正常組比較，aP<0.05；與甲狀腺良性結節(jié)組比較，bP<0.05

表3 3組血清硒、尿碘水平比較〔n(%)〕

注：甲狀腺形態(tài)正常組與甲狀腺良性結節(jié)組比較，aP<0.05；甲狀腺形態(tài)正常組與甲狀腺癌組比較，bP<0.05；甲狀腺良性結節(jié)組與甲狀腺癌組比較，cP<0.05

表4 甲狀腺癌患病影響因素分析的變量賦值情況

Table4 Assignment for the possible associated factors for thyroid cancer analyzed with stepwise multiple Logistic regression models

變量賦值是否患甲狀腺癌是=1，否=2性別男=1，女=2年齡(歲)≤45=1，>45=2血清硒(μg/L)<100=1、100～149=2、≥150=3尿碘(μg/L)<100=1、100～199=2、200～299=3、≥300=4

表5 甲狀腺癌患病影響因素的多元逐步Logistic回歸分析

Table5 Stepwise multiple Logistic regression analysis of the possible associated factors for thyroid cancer

自變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別 0855022814023<00012351(1503，3676)血清硒水平-2094033738537<00010123(0064，0239)尿碘水平07220267733300072059(1221，3473)常量1703036222101<0001

3 討論

甲狀腺癌是較為常見的內分泌腫瘤，女性多見，兒童至老年均可發(fā)病，其發(fā)病機制尚未被完全闡明，微量元素碘和硒的攝入、性激素、年齡、遺傳等均可能與甲狀腺癌患病相關[1，7]。本研究多元逐步Logistic回歸分析結果顯示，女性、血清硒水平、尿碘水平是甲狀腺癌患病的危險因素。

3.1 女性 甲狀腺癌可發(fā)生于各年齡段，乳頭狀癌好發(fā)于年輕女性，其發(fā)病率約為男性的3倍[7]。本研究中甲狀腺癌組男女性別比為1∶2.56，甲狀腺乳頭狀癌患者占甲狀腺癌患者的96.1%，甲狀腺癌組患者年齡明顯低于甲狀腺良性結節(jié)組。多元逐步Logistic回歸分析結果顯示，女性是甲狀腺癌的獨立危險因素。雌激素及其代謝產物對甲狀腺癌細胞的增殖有促進作用[8]，雌激素可作用于甲狀腺，增加其過氧化物酶活性、碘的攝入及血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平[9]，并且能激活絲裂原活化蛋白激酶，促進甲狀腺腫瘤細胞的分裂。目前依然缺乏強有力的臨床和流行病學研究支持雌激素作為甲狀腺癌發(fā)病或其發(fā)病率增加的危險因素[1]。

3.2 血清硒水平 本研究結果顯示，甲狀腺癌組血清TT3、TT4、血清硒水平較甲狀腺形態(tài)正常組低，血清TSH水平較甲狀腺形態(tài)正常組高。多元逐步Logistic回歸分析結果顯示，低血清硒水平是甲狀腺癌的獨立危險因素。硒化合物作為調控癌基因表達的因子，具有抑制分裂、促進分化、誘導癌細胞程序性死亡的作用[10]。硒蛋白催化甲狀腺素(T4)轉化為T3，為體內T3主要來源途徑，是維持甲狀腺發(fā)揮正常功能的關鍵。此外含硒的谷胱甘肽過氧化物酶有氧化還原酶作用，可保護甲狀腺細胞免受氧化應激[11]；當硒缺乏時，機體硒蛋白減少，造成甲狀腺激素代謝異常，使T3水平下降[4，12]，反饋性刺激使TSH分泌增加，增加的TSH可以促進環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的合成，激活cAMP依賴蛋白激酶信號轉導系統(tǒng)，促進表皮生長因子介導的細胞增殖，刺激甲狀腺濾泡細胞生長，對腫瘤侵襲起中介和放大信號的作用[13-15]。

據(jù)流行病學研究，足夠的硒攝入量是保證甲狀腺功能正常的前提[15]。長期以來硒缺乏被認為對免疫細胞的激活、分化及增殖產生負面影響[6]，并且會造成甲狀腺相關硒蛋白抗氧化能力下降，導致甲狀腺濾泡上皮細胞結構被損傷和凋亡，引發(fā)免疫炎性損害。炎性細胞釋放的一氧化氮(NO)在乳頭狀甲狀腺癌中釋放也明顯增加，NO可以引起炎性調節(jié)因子高遷移率族蛋白B1(HMGBl)的產生，又激活在甲狀腺細胞中的核因子-κB(NF-κB)，維持癌周圍的炎性反應[16]，考慮低硒介導免疫炎性反應能增加患甲狀腺癌的風險。

3.3 尿碘水平 本研究中，甲狀腺癌組尿碘水平高于良性甲狀腺結節(jié)組和甲狀腺形態(tài)正常組，多元逐步Logistic回歸分析結果顯示高尿碘水平是甲狀腺癌患病的獨立危險因素。目前除了加碘食鹽政策普及外，胺碘酮、碘造影劑、碘伏類消毒劑等的使用成為人體內碘聚集的潛在風險因素，即使是一次性攝入也可能導致危險的急性碘過量[17]。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，碘攝入量與分化型甲狀腺癌的發(fā)病率呈正相關，高碘攝入地區(qū)甲狀腺乳頭狀癌的比例也有所提高[18]。烏魯木齊屬于碘缺乏地區(qū)，隨著全民實施食鹽補碘政策的頒布，碘缺乏狀態(tài)得到改善，目前已處于世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定的碘超足量水平[19]。當?shù)忾L期處于重度過量時，鈉碘同向轉運體(NIS)轉錄、表達下降，甲狀腺攝碘能力下降，當自身調節(jié)無法維持甲狀腺內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)甲狀腺功能減退，并啟動下丘腦-垂體-甲狀腺軸，引起TSH反饋性升高，刺激甲狀腺濾泡增生形成功能性結節(jié)，并造成BRAF等特異性基因突變[20]，進一步損害甲狀腺攝碘功能，導致甲狀腺癌的發(fā)生。

綜上所述，低血清硒水平、高尿碘水平是甲狀腺癌患病的危險因素，但仍需前瞻性的隊列研究明確甲狀腺癌與硒營養(yǎng)狀態(tài)之間的關系。另外，可將尿碘作為常規(guī)檢查項目，指導本地區(qū)食鹽加碘政策的調整。

作者貢獻：張麗進行文章的構思與設計，實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；楊雯雯、張潤曉進行數(shù)據(jù)收集；馬欣進行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋及論文撰寫。

本文無利益沖突。

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CorrelationofSerumSeleniumandUrinaryIodineLevelswithThyroidCancer

MAXin,ZHANGLi*,YANGWen-wen,ZHANGRun-xiao

DepartmentofEndocrinology,theSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000,China

*Correspondingauthor:ZHANGLi,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail：xingli0707@126.com

ObjectiveTo investigate the correlation of serum selenium and urinary iodine levels with thyroid cancer.MethodsThe enrolled participants were all from the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,including 153 cases of thyroid cancer and 154 cases of benign thyroid nodules who

treatment in Department of Vascular and Thyroid Surgery and 327 healthy controls with normal thyroid who underwent physical examination between March and December 2014.Comparisons were made between the groups in terms of sex distribution,age,levels of total thyroid function markers〔total triiodothyronine(TT3),total thyroxine(TT4),thyroid stimulating hormone(TSH)〕,thyroglobulin antibody(TGAb),thyroid peroxidase antibody(TPOAb),serum selenium(Se),and urinary iodine(UI).The correlation of sex,age,serum Se and UI levels with the prevalence of thyroid cancer was investigated by stepwise multiple regression models.ResultsSignificant differences were observed in sex distribution,age,levels of serum TT3,TT4,TSH,TGAb,TPOAb and Se as well as UI between the thyroid cancer,benign thyroid nodule and control groups(P<0.05).The average serum Se levels in healthy controls were higher than those of the benign thyroid nodule group(P<0.05).The benign thyroid nodule group had higher average serum Se levels than the thyroid cancer group(P<0.05).Significantly lower average UI levels were noted in the thyroid cancer group rather than the other two groups(P<0.05).However,there was no significant difference in the average UI levels between the control and benign thyroid nodule groups(P<0.05).Stepwise multiple Logistic regression analysis revealed that sex,Se and UI levels were associated factors for thyroid cancer.ConclusionFemale,decreased serum Se and increased UI levels might be the associated risk factors for thyroid cancer.

Thyroid neoplasms;Selenium;Iodine;Root cause analysis

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學基金資助項目(2013211A057)——烏魯木齊地區(qū)碘和硒營養(yǎng)狀態(tài)與甲狀腺癌的相關性研究

R 736.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.34.011

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2017-03-11；

2017-09-11)

高俊巧)